Руководство по лечению рака мочевого пузыря
(2022 издание)
I. Обзор
Рак мочевого пузыря — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей мочевыводящих путей. Во всем мире рак мочевого пузыря является девятой по распространенности злокачественной опухолью, седьмой по распространенности у мужчин (9,5 на 100 000) и десятой по распространенности у женщин (2,410 на 100 000).
(9,5 на 100 000) и 10 на 100 000 для женщин (2,410 на 100 000); уровень смертности занимает 13-е место среди злокачественных новообразований, (3,2 на 100 000) для мужчин и (0,9 на 100 000) для женщин.
Существуют географические, расовые и гендерные различия в заболеваемости раком мочевого пузыря. Он может встречаться во всех возрастных группах, с высокой частотой у мужчин в возрасте 50-70 лет, и в три-четыре раза чаще у женщин.
Согласно данным, опубликованным Национальным реестром опухолей в 2019 году, уровень заболеваемости раком мочевого пузыря в Китае в 2015 году составил 5,80 на 100 000, заняв 13-е место среди системных злокачественных опухолей, в то время как уровень заболеваемости у мужчин составил 8,83 на 100 000, заняв седьмое место. В 2015 году смертность от рака мочевого пузыря в Китае составила 2,37 на 100 000 человек, заняв 13-е место, в то время как смертность среди мужчин составила 3,56 на 100 000 человек, заняв 11-е место. Уровень смертности среди женщин составил 1,11 на 100 000, заняв 16-е место.
Показатели заболеваемости и смертности от рака мочевого пузыря в городских районах были выше, чем в сельской местности: в 2015 году заболеваемость составила 6,77 на 100 000 в городских районах (10,36 на 100 000 для мужчин и 3,04 на 100 000 для женщин) и 4,55 на 100 000 в сельской местности (6,89 на 100 000 для мужчин и 2,06 на 100 000 для женщин). Уровень смертности в городских районах в 2015 году составил
Уровень смертности от рака мочевого пузыря в 2015 году составил 2,69 на 100 000 в городской местности (4,01 на 100 000 мужчин; 1,31 на 100 000 женщин) и 1,95 на 100 000 в сельской местности.
Уровень смертности составил 1,95 на 100 000 в городской местности (3,00 на 100 000 мужчин; 0,85 на 100 000 женщин) и 1,95 на 100 000 в сельской местности. У мужчин прогноз лучше, чем у женщин с той же стадией рака мочевого пузыря.
Рак мочевого пузыря является одной из злокачественных опухолей, представляющих серьезную угрозу для здоровья людей, и для улучшения диагностики и лечения рака мочевого пузыря в Китае важна стандартизация диагностики и лечения.
Скрининг и диагностика
(i) Факторы риска развития рака мочевого пузыря.
Развитие рака мочевого пузыря является сложным, многофакторным и многоэтапным патологическим процессом. Конкретный патогенез рака мочевого пузыря еще не выяснен, но важную роль играют как внутренние генетические факторы, так и факторы внешней среды.
Внешние факторы
Курение и длительное воздействие промышленных химикатов являются двумя основными внешними факторами риска развития рака мочевого пузыря и на сегодняшний день являются наиболее установленными факторами риска развития рака мочевого пузыря. Существует связь с соединением ароматического амина 4-аминобифенила, который содержится в сигаретном дыме. Влияние курения на рецидив и прогрессирование рака мочевого пузыря остается неясным.
Длительное профессиональное воздействие промышленных химических продуктов — еще одна важная группа факторов риска. Приблизительно 20% случаев рака мочевого пузыря связаны с такими профессиями, как текстиль, производство красителей, химия резины, фармацевтика и производство пестицидов, краски, кожи, алюминия и стали, где существует хроническое воздействие ароматических аминов, полициклических и хлорированных углеводородов, β-нафтиламинов и 4-аминобифенила.
Другие причинные факторы включают хроническое воспалительное раздражение в мочевом пузыре (бактерии, кровь
Другие причинные факторы включают длительное хроническое воспалительное раздражение мочевого пузыря (бактериальная, гемофильная, ВПЧ-инфекция и т.д.), длительное раздражение инородными телами (катетеры, камни) и тесную связь с плоскоклеточной карциномой и аденокарциномой мочевого пузыря.
Предшествующая химиотерапия циклофосфамидом, злоупотребление финастеридом и радиотерапия тазовых органов в анамнезе, а также прием пиоглитазона при сахарном диабете могут повысить риск развития рака мочевого пузыря. Высокое потребление жиров, холестерина, жареной пищи и красного мяса, хроническое употребление богатой мышьяком и хлорированной воды, кофе, искусственных подсластителей и красителей для волос могут повысить риск развития рака мочевого пузыря.
Внутренние факторы (генетические аномалии)
Развитие рака мочевого пузыря связано с генетическими и наследственными отклонениями, а риск развития рака мочевого пузыря значительно увеличивается в два раза у людей с семейной историей этого заболевания.
Химические канцерогены являются основными внешними патогенными факторами рака мочевого пузыря, включая ароматические соединения, такие как 2-нафтиламин и 4-аминобифенил, которые содержатся в табаке и различных химических продуктах и метаболизируются в моче, приводя к образованию злокачественных эпителиальных клеток мочевого пузыря.
Онкогены, связанные с раком мочевого пузыря, включают HER-2, HRAS, BCL-2, FGFR3, C-myc, MDM2, MSH2 и другие. Другим молекулярным механизмом является инактивация генов, кодирующих белки, регулирующие рост клеток, репарацию ДНК или апоптоз, в результате чего поврежденные ДНК клетки не подвергаются апоптозу, что приводит к неконтролируемому росту клеток. Например, делеции или гетерозиготная потеря хромосом 17, 13 и 9 онкогенов, таких как P53, RB и P21, связаны с развитием рака мочевого пузыря.
Уроэпителиальные опухоли являются временными и пространственными полицентрическими, при этом уротелиальная карцинома верхних мочевых путей
История уротелиальной карциномы верхних мочевых путей является важным фактором риска развития уротелиальной карциномы мочевого пузыря, и риск развития рака мочевого пузыря у таких пациентов составляет приблизительно 15%-50%.
(ii) Клиническая картина.
Клинический диагноз основывается на истории болезни, симптомах и признаках пациента в сочетании с лабораторными исследованиями, визуализацией, цитологией мочи и мочевых опухолевых маркеров, а также цистоскопией. Цистоскопия является самым важным тестом, а цистоскопическая биопсия — золотым стандартом диагностики рака мочевого пузыря. Визуализация верхних мочевых путей исключает возможность сочетанных опухолей таза или/и мочеточников.
Симптомы, обусловленные местным ростом самой первичной опухоли
Гематурия является наиболее распространенным клиническим проявлением рака мочевого пузыря, причем периодическая, безболезненная, полноценная гематурия является первым симптомом примерно у 80-90% пациентов. Цвет мочи может варьироваться от светло-красного до темно-коричневого, в основном цвета вымытой плоти, в ней могут образовываться кровяные сгустки. У некоторых пациентов начальная гематурия свидетельствует о поражении шейки мочевого пузыря, а конечная гематурия — о поражении треугольника мочевого пузыря, шейки мочевого пузыря или задней уретры. У небольшого числа пациентов наблюдается только микроскопическая гематурия.
Тяжесть, продолжительность и объем гематурии не соответствуют злокачественности, стадии, размеру, количеству и морфологии опухоли. У некоторых пациентов рак мочевого пузыря обнаруживается случайно во время физического осмотра или обследования на другие заболевания.
Около 10% пациентов с раком мочевого пузыря имеют признаки раздражения мочевого пузыря, которое может характеризоваться частым, срочным и болезненным мочеиспусканием. Это говорит о том, что у пациента может быть карцинома in situ, инфильтрирующая мышцы уроэпителиальная карцинома, плоскоклеточная карцинома или аденокарцинома.
Симптомы, вызванные вторжением первичной опухоли в соседние органы и структуры
Другие симптомы: боль в спине из-за обструкции мочеточников, отек нижних конечностей, боль в костях, задержка мочи и потеря веса — все это симптомы продвинутой стадии.
(iii) Физический осмотр.
У пациентов с раком мочевого пузыря обычно отсутствуют клинические признаки, и диагностическая ценность ранних стадий (например, Ta, T1) ограничена. Пальпируемое образование в тазу свидетельствует о местнораспространенной опухоли.
(iv) Дополнительные исследования.
Лабораторные исследования
Общие лабораторные исследования: Перед началом лечения необходимо провести обычные лабораторные исследования, чтобы понять общее состояние пациента и определить, показано ли ему соответствующее лечение. (1) обычные анализы крови; (2) функции печени и почек и другие необходимые биохимические и иммунологические анализы; (3) анализы свертываемости крови.
Цитология мочи и опухолевые маркеры: анализы мочи включают цитологию мочи и опухолевые маркеры мочи.
Цитология мочи: Цитология мочи является одним из наиболее важных методов диагностики рака мочевого пузыря и послеоперационного наблюдения. Образцы мочи должны быть собраны как можно более свежими при спонтанном мочеиспускании или с помощью орошения мочевого пузыря для улучшения диагностики. Рекомендуется сохранять мочу в течение 3 дней подряд и центрифугировать для фиксации после сбора. Цитология мочи имеет чувствительность 13%-75% и специфичность 85%-100%. Чувствительность положительно коррелирует со степенью опухоли, при этом частота положительных результатов составляет 84% для опухолей высокой степени (включая карциному in situ) и 16% для опухолей G1 и низкой степени.
На оценку результатов цитологии мочи влияют такие факторы, как низкая степень выделения клеток, инфекция мочевыводящих путей, камни или терапия орошения мочевого пузыря, а специфичность составляет более 90%. Наличие подозрительных раковых клеток в моче необходимо проверять несколько раз, чтобы избежать ложноположительных результатов. Цитология мочи должна проводиться одновременно с цистоскопией и визуализацией, чтобы снизить частоту пропущенных диагнозов.
Проточная цитометрия — это простой и объективный метод цитологии мочи. Принцип заключается в окрашивании хроматина клеток мочи ДНК-специфическим флуоресцентным агентом и анализе плоидности ДНК с помощью аналитического программного обеспечения для получения объективной картины состояния пролиферации клеток. Опухолевые клетки отличаются высокой пролиферацией и полиплоидностью. Как правило, диплоидные опухоли представляют собой опухоли низкой степени злокачественности, а триплоидные и тетраплоидные — высокой степени злокачественности. Чувствительность и специфичность проточного цитометрического анализа для диагностики рака мочевого пузыря связана со степенью дифференцировки и стадией опухоли. Он не является заменой обычной цитологии мочи.
Маркеры опухолей мочевого пузыря: Существует ряд относительно хорошо зарекомендовавших себя маркеров опухолей мочевого пузыря, включая ядерно-матричный белок 22 (NMP22), антиген опухоли мочевого пузыря, ассоциированный с опухолью (BTAstat и BTAtrak), иммуноцитометрию, продукты деградации фибриногена и флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH). гибридизация (FISH) и т.д.
Другие включают теломеразу, сурвивин, микросателлитный анализ и цитокератин, все они более чувствительны, но менее специфичны, чем цитология мочи.
Метод FISH более чувствителен и специфичен, но менее специфичен, чем цитология мочи. FISH имеет высокую положительную прогностическую ценность для уроэпителиального рака в нашей популяции.
Метод FISH имеет высокую положительную прогностическую ценность для уроэпителиального рака в нашей популяции.
Из-за высокой чувствительности, но низкой специфичности опухолевых маркеров мочи они не нашли широкого применения в клинической практике.
Не существует маркеров опухолей в моче, которые могли бы заменить цистоскопию и цитологию мочи.
Изображение
К визуализирующим исследованиям относятся УЗИ, КТ и КТ-урография (КТУ), МРТ и магнитно-резонансная урография (МРУ).
（ магнитно-резонансная урография (МРУ), внутривенная урография (ВУУ)
(IVU), рентген грудной клетки или КТ грудной клетки и т.д. Основная цель — понять степень заболевания мочевого пузыря, степень поражения органов грудной клетки, брюшной полости и таза, забрюшинных и тазовых лимфатических узлов и
Основная цель — выяснить степень поражения мочевого пузыря, органов торакоабдоминального таза, забрюшинных и тазовых лимфатических узлов и верхних мочевых путей.
УЗИ: УЗИ — это наиболее распространенный и основной тест, используемый для диагностики рака мочевого пузыря. С его помощью можно одновременно исследовать почки, мочеточники, простату, тазовые и забрюшинные лимфатические узлы и другие органы.
УЗИ может проводиться тремя способами: трансабдоминальным, трансректальным и трансуретральным.
Трансабдоминальное УЗИ имеет чувствительность от 63% до 98% и специфичность 99% для диагностики рака мочевого пузыря. Одновременно могут быть обследованы почки, мочеточники и другие органы брюшной полости.
Трансректальное УЗИ позволяет четко визуализировать треугольник мочевого пузыря, шейку мочевого пузыря и простату, а также позволяет ближе визуализировать основание опухоли, что лучше, чем трансабдоминальное УЗИ, для определения глубины инфильтрации.
Трансуретральное УЗИ проводится под поверхностной анестезией и широко не используется, хотя оно дает более четкие изображения и точнее определяет стадию опухоли.
Цветное допплеровское ультразвуковое исследование может показать сигнал кровотока в основании опухоли, но признак опухолевого кровотока имеет ограниченную ценность при определении стадирования и градации опухоли.
Ультрасонография может повысить частоту выявления рака мочевого пузыря и оценить глубину инвазии опухоли мочевого пузыря. Ультразвук не может точно диагностировать карциному in situ мочевого пузыря.
Ультрасонографические находки могут включать аномальные, ограниченные выпячивания в стенке мочевого пузыря, которые не смещаются в ответ на движения тела, или неровности на поверхности стенки мочевого пузыря с нарушением иерархии стенки мочевого пузыря, или сильно эхогенные или смешанные эхогенные узелки или образования, папиллярные или в форме цветной капусты, с тканями или без них, одиночные или множественные. Цветная допплерография может показать кровоток внутри или вокруг опухоли.
КТ-исследование: КТ-исследование (обычное + расширенное сканирование) ценно для диагностики и оценки степени инфильтрации опухоли мочевого пузыря и может выявить опухоли меньшего размера (1-5 мм). КТ рекомендуется, когда цистоскопия показывает широко распространенную, неопухолевую опухоль с высокой степенью злокачественности и возможностью инфильтрации мышечной ткани, чтобы определить степень инфильтрации, инвазию в соседние органы или отдаленные метастазы.
Трудно точно отличить немышечно-инфильтрирующий рак мочевого пузыря (Ta, T1) от рака мочевого пузыря стадии T2 — T3a и определить характер увеличенных лимфатических узлов.
Трудно точно отличить немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (Ta, T1) от рака мочевого пузыря стадии T2-T3a и определить характер увеличенных лимфатических узлов.
Точность КТ у пациентов с МИБП составляет 54,9%, из них примерно 39% — с заниженной стадией и 6,1% — с завышенной. У пациентов с историей предыдущей операции по удалению опухоли может быть более высокая стадия из-за местной воспалительной реакции.
КТП: КТП рекомендуется для пациентов с множественными опухолями мочевого пузыря, опухолями высокого риска и опухолями в мочепузырном треугольнике, предоставляя информацию о состоянии верхних мочевых путей, окружающих лимфатических узлов и соседних органов, и в значительной степени заменила традиционную ИВУ.
На снимках КТ видно локальное утолщение стенки мочевого пузыря или выступающее в его полость образование. Форма образования может быть различной, часто оно выглядит папиллярным, цветным и неправильной формы. Внешние края гладкие, но в случаях экстрамуральной инвазии стенки мочевого пузыря могут выглядеть шероховатыми. При больших образованиях по внутреннему краю часто встречаются песчаные кальцификаты, а при больших поверхностных опухолях может наблюдаться деформация контура мочевого пузыря. КТ-величина образования при обычном сканировании составляет 30-40 HU, а при усилении оно выглядит неравномерно и заметно усиленным. Если опухоль растет за пределы стенки, мочевой пузырь может быть нечетким, а жировая прослойка вокруг мочевого пузыря может исчезнуть.
Мультипараметрическая МРТ: МРТ имеет хорошее разрешение мягких тканей и может быть использована для диагностики и стадирования опухолей, а также может показать, распространилась ли опухоль на околопупочную жировую клетчатку, метастазы в лимфатические узлы или метастазы в кости, и оценить инвазию в соседние органы.
T1-взвешенные изображения опухолей мочевого пузыря имеют низкую или умеренную интенсивность сигнала, аналогичную интенсивности сигнала стенки мочевого пузыря, более высокий или низкий сигнал в моче и более низкий или высокий сигнал в околопузырном жире.
Большинство опухолей мочевого пузыря имеют средний уровень сигнала. Наличие перерывов в низком сигнале, толкающем мышцу, свидетельствует о мышечной инфильтрации. Диффузионно-взвешенное изображение (DWI) ценно для оценки того, вторгается ли опухоль в окружающие ткани.
Динамическая усиленная МРТ точнее, чем КТ или не усиленная МРТ, демонстрирует наличие инфильтрации мышц; она точнее, чем КТ, при опухолях
НМИБК очень высокого риска, отвечающий любому из 1 пунктов: T1G3 (уроэпителиальная карцинома высокой степени) с тисом мочевого пузыря Множественная, большая, рецидивирующая T1G3 (уроэпителиальная карцинома высокой степени); T1G3 (уроэпителиальная карцинома высокой степени), осложненная или инвазивная уретральным тисом в простате; уроэпителиальная карцинома с плохим гистопатологическим подтипом; НМИБК, не прошедший перфузионную терапию БЦЖ в мочевом пузыре; лимфоваскулярная инвазия
(ii) Хирургическое лечение.
Пациенты с НМИБК были отобраны для операции, орошения мочевого пузыря и последующего наблюдения в соответствии с группами риска (Таблица 8).
TURBt
ТУРБТ является как стандартным методом лечения НМИБК, так и важным методом диагностики. Это лечение является методом выбора для пациентов с НМИБК, поскольку оно менее инвазивно, сопровождается меньшим кровотечением и связано с более быстрым послеоперационным восстановлением.
Целью ТУРБТ является полное удаление опухоли мочевого пузыря до нормальной мускулатуры стенки мочевого пузыря.
Целью ТУРБТ является полное удаление опухоли мочевого пузыря до нормальной мышцы стенки мочевого пузыря. После удаления опухоли рекомендуется отдельно исследовать базальные ткани для точной оценки градации опухолевой ткани и патологического стадирования, а также для определения следующего этапа лечения.
Полная резекция опухоли может быть достигнута либо по участкам (включая опухоль, основание стенки мочевого пузыря и края резецированной области), либо по целым участкам (полная резекция опухоли с использованием монополярных или биполярных электродов, тулиевого или гольмиевого лазера).
Если опухоль небольшая (<1 см), ее можно удалить вместе с базальной частью биссуса мочевого пузыря для патологоанатомического исследования; если опухоль большая, ее можно удалять блоками, начиная с выступающей части опухоли, затем базальной части опухоли, и далее удалять до обнажения нормальной мышцы стенки мочевого пузыря. Во время ТУРБТ избегают каутеризации, чтобы минимизировать повреждение образца.
Рецидивирующие небольшие опухоли Ta/G1, выявленные во время амбулаторной цистоскопии и леченные с помощью прямой электрокаутерии, являются одним из вариантов.
У пациентов с множественными поражениями или карциномой in situ использование ТУРБТ с NBI-наведением улучшает обнаружение опухоли и снижает риск пропущенных поражений, однако способность улучшить общие результаты лечения пациентов еще предстоит доказать.
Вторичная электрохирургия при НМИБК
Остатки опухоли являются важной причиной послеоперационного рецидива после электрохирургического лечения НМИБК. Исследования показали, что частота остаточных опухолей после первой ТУРБТ составляет от 4% до 78%, в зависимости от стадии, размера и количества опухолей и техники хирурга. Остаточная частота составила 22% при впервые выявленных одиночных опухолях и 45% при множественных опухолях. Остаточная частота составила 19% при диаметре <3 см и 45% при ≥3 см.
Остаточная частота составила 19% при диаметре <3 см и 42% при ≥3 см. У пациентов с раком мочевого пузыря промежуточной и высокой стадии T1 остаточная частота опухоли после первоначальной электрохирургии варьировала от 33% до 55% и 41,4% в TaG3.
Отмечается плохое патологическое стадирование, обусловленное техникой электродеструкции и качеством образцов опухоли, направляемых на исследование. Исследования показали, что примерно у 1,3-25% пациентов с первым электрохирургическим иссечением на стадии T1 после второго электрохирургического иссечения подтвердился МИБК; если в первом электрохирургическом образце не было миелоаблативного компонента, то у 45% после второго электрохирургического иссечения был обнаружен МИБК, а второе электрохирургическое иссечение скорректировало патологическое стадирование у 9%-49% пациентов.
Многоцентровое ретроспективное исследование, в котором оценивалась 2451 опухоль класса T1G3/HG, леченная с помощью инфузии БЦЖ (Бацилла Кальметта-Герена) (935 из которых были подвергнуты вторичной резекции), показало, что вторичная резекция улучшила безрецидивную выживаемость, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у пациентов без мышечного компонента в исходном резецированном образце. Это позволило снизить частоту послеоперационных рецидивов опухоли с 63,24% до 25,68% и частоту прогрессирования опухоли с 11,76% до 4,05% у пациентов со стадией T1. При 10-летнем наблюдении после вторичной резекции опухолей высокого класса стадии T1 выживаемость без болезни составила 69,7% по сравнению с 49,6% при одиночной резекции.
Вторичная электрохирургия может выявить остаточные опухолевые поражения мочевого пузыря, обеспечить более точное патологическое стадирование, улучшить безрецидивную выживаемость и прогноз пациентов, а также повысить результативность лечения.
Показания к вторичной резекции включают: (i) неадекватность первой ТУРБТ; (ii) отсутствие мышечной ткани в образце первой резекции (за исключением опухолей TaG1/низкого класса и карциномы in situ); (iii) опухоли стадии T1; и (iv) опухоли G3 (высокого класса), за исключением карциномы in situ.
Сроки проведения вторичной электрохирургии: слишком большой интервал после первой процедуры ТУРБТ может повлиять на последующую перфузионную химиотерапию; если интервал слишком короткий, трудно отличить воспалительный отек слизистой оболочки от остаточных опухолевых поражений.
Если интервал слишком короткий, будет трудно отличить воспаление слизистой оболочки от остаточных опухолевых поражений.
В настоящее время рекомендуется проводить повторное иссечение примерно через 2-6 недель после первой операции, при этом первоначальный участок опухоли должен быть повторно иссечен на глубину мышечного слоя.
Основные моменты процедуры: базальная часть исходной опухоли (включая окружающий слизистую воспалительный отек) и предполагаемый участок опухоли должны быть удалены по очереди. Необходима эксцизия до глубокого мышечного слоя мочевого пузыря. Рекомендуется биопсия основания с помощью биопсийных щипцов или электрохирургического кольца, а при необходимости - выборочная биопсия.
Перфузия после вторичного электродеза: Рекомендуется немедленная перфузия в течение 24 часов после вторичного электродеза. Ирригация не рекомендуется в случаях интраоперационной перфорации мочевого пузыря или тяжелой саркоидной гематурии. Пациентам с высоким риском НМИБК, у которых после вторичной электрохирургии нет остаточной опухоли, рекомендуется инстилляция мочевого пузыря БЦЖ или химиотерапия. При наличии остаточной опухоли после операции рекомендуется орошение мочевого пузыря БЦЖ или цистэктомия; если вторичная электрохирургическая патология - MIBC, рекомендуется радикальная цистэктомия.
Трансуретральная лазерная резекция опухоли мочевого пузыря
Трансуретральная резекция всей опухоли мочевого пузыря позволяет получить большее количество ткани из мускулатуры мочевого пузыря, что улучшает качество образца и облегчает стадирование. Лазерная методика больше подходит для цельноблоковой резекции НМИБК из-за хорошего эффекта вапоризации, точного иссечения тканей и низкого риска интраоперационного кровотечения и закрытых нервных рефлексов.
В настоящее время в клинической практике используются такие лазеры, как гольмиевый, зеленый, тулиевый и полупроводниковый лазер 1470.
1470 полупроводниковый лазер.
Ближайшие результаты лазерной хирургии трансуретральных опухолей мочевого пузыря схожи с результатами ТУРБТ, но нет данных о долгосрочных результатах.
Частичная цистэктомия
Подавляющее большинство пациентов с НМИБК могут быть резецированы с помощью ТУРБТ. У небольшого числа пациентов с изолированными, солитарными опухолями с адекватными краями, опухолями в пределах дивертикула мочевого пузыря и отсутствием рака in situ при случайной биопсии, частичная цистэктомия может быть вариантом для снижения риска перфорации мочевого пузыря в результате электродеза. Частичная цистэктомия рекомендуется в сочетании с иссечением тазовых лимфатических узлов, включая как минимум общие подвздошные, внутренние подвздошные, наружные подвздошные и лимфатические узлы foramen ovale. Послеоперационная иммуноперфузия мочевого пузыря или адъювантная химиотерапия всего организма.
Радикальная цистэктомия
Радикальная цистэктомия рекомендуется для отдельных подгрупп НМИБК высокого риска или для пациентов с очень высоким риском при следующих состояниях высокого риска: множественные и рецидивирующие опухоли высокого класса, опухоли высокого класса стадии T1, опухоли высокого класса с карциномой in situ, лимфоваскулярная инфильтрация, микропапиллярные опухоли или неудача перфузии БЦЖ. Пациенты, которым не проводится цистэктомия, могут выбрать одновременную радиотерапию или TURBt+BCG орошение мочевого пузыря, при этом преимущества и недостатки различных вариантов лечения обсуждаются с пациентом.
Таблица 8 Рекомендации по хирургическому лечению пациентов с НМИБК
Рекомендации по хирургическому лечению пациентов с НМИБК: Уровень рекомендаций ТУРБТ является основным методом лечения пациентов с НМИБК Флюороскопическая или NBI цистоскопия настоятельно рекомендуется для повышения частоты резекции Тис или микроскопических поражений Рекомендация
Рекомендуется при неадекватности первой ТУРБТ; электрохирургические образцы без миксоматозной ткани
(за исключением опухолей TaG1/низкой степени и карциномы in situ).
Опухоли стадии T1; опухоли G3 (высокозлокачественные)
Рекомендуется повторная электрохирургия примерно через 2-6 недель после первой процедуры
Трансуретральная резекция всей опухоли мочевого пузыря как метод лечения НМИБК Факультативная радикальная цистэктомия рекомендуется для отдельных подгрупп высокого риска НМИБК или пациентов с очень высоким риском Рекомендуется флюороскопическая или NBI-цистоскопия для улучшения диагностики рака in situ или микроскопических поражений Факультативная трансуретральная лазерная хирургия как вариант лечения пациентов с НМИБК Факультативно
Небольшие низкососочковые папиллярные опухоли можно прижечь электрохирургическим способом в амбулаторных условиях.
(iii) Перфузия мочевого пузыря после ТУРБТ.
Пациенты с НМИБК имеют высокую частоту рецидивов после ТУРБТ, с частотой рецидивов 24%-84% в течение 5 лет. Поэтому адъювантная перфузионная терапия мочевого пузыря, включая перфузионную химиотерапию мочевого пузыря и перфузионную иммунотерапию мочевого пузыря, рекомендуется всем пациентам с НМИБК (таблицы 9 и 10).
Перфузионная химиотерапия мочевого пузыря (Таблица 9)
Сроки проведения перфузионной терапии.
(1) Немедленная перфузионная химиотерапия мочевого пузыря после ТУРБТ: немедленная послеоперационная перфузионная химиотерапия уничтожает опухолевые клетки, которые распространились интраоперационно или/и остались в ране, и значительно снижает частоту рецидивов у пациентов с НМИБК.
Исследование показало, что немедленная послеоперационная инфузия митомицина С у 2844 пациентов с НМИБК после ТУРБТ привела к снижению частоты рецидивов на 27% по сравнению с 36% в контрольной группе, а другое клиническое исследование III фазы показало, что немедленная послеоперационная инфузия гемцитабина снизила частоту рецидивов на
Другое клиническое исследование III фазы показало, что немедленная послеоперационная инфузия гемцитабина снизила частоту рецидивов на 34% по сравнению с контролем.
Недавний мета-анализ показал, что у 2278 пациентов с НМИБК немедленная послеоперационная инстилляционная химиотерапия мочевого пузыря снижала частоту рецидивов на 35% через 5 лет после ТУРБТ [отношение рисков (HR) 0,65, p<0,001), но не снижала риск прогрессирования или смерти.
Поэтому немедленная послеоперационная перфузионная химиотерапия мочевого пузыря рекомендуется всем пациентам с НМИБК для предотвращения имплантации опухолевых клеток и должна быть завершена как можно скорее в течение 24 часов после операции
(в идеале в течение 6 часов после операции). Немедленная инстилляция мочевого пузыря не рекомендуется в случаях интраоперационной перфорации мочевого пузыря или тяжелой послеоперационной гематурии.
(ii) Ранняя и поддерживающая перфузионная химиотерапия мочевого пузыря: пациенткам с НМИБК умеренного и высокого риска требуется поддерживающая перфузионная химиотерапия или перфузия БЦЖ после немедленной послеоперационной перфузионной химиотерапии для снижения частоты рецидивов опухоли. Инфузионная химиотерапия мочевого пузыря продолжительностью более 1 года в настоящее время не рекомендуется.
Режим перфузии мочевого пузыря включает: ранняя вводная перфузия: 1 перфузия мочевого пузыря в неделю в течение 4-8 недель после операции; затем поддерживающая перфузия: 1 перфузия мочевого пузыря в месяц в течение 6-12 месяцев.
Частота рецидивов опухоли после немедленной послеоперационной перфузии у пациентов с НМИБК низкого риска очень низкая, поэтому поддерживать перфузию мочевого пузыря после немедленной перфузии не рекомендуется.
(ii) Для пациентов с НМИБК промежуточного риска обычно рекомендуется продолжать химиотерапию после перфузии мочевого пузыря сразу после операции один раз в неделю в течение 8 недель, а затем один раз в месяц в течение 10 месяцев для профилактики рецидивов. Также возможен вариант инстилляции БЦЖ.
(iii) Для пациентов с НМИБК высокого риска рекомендуется послеоперационная перфузия мочевого пузыря БЦЖ для профилактики рецидивов и прогрессирования. Если рецидив резистентен к БЦЖ, послеоперационная поддерживающая перфузионная химиотерапия мочевого пузыря может быть вариантом.
Нет доказательств значительных различий в эффективности поддерживающих перфузионных режимов с использованием различных химиотерапевтических препаратов, однако не рекомендуется проводить перфузионную химиотерапию мочевого пузыря более 1 года.
Выбор химиотерапевтических препаратов для инфузии: Обычно используемые химиотерапевтические препараты для инфузии включают митомицин (20-60 мг на дозу), гемцитабин (1000 мг на дозу), пироплатин (30-50 мг на дозу), эпирубицин (50-80 мг на дозу), доксорубицин (30-50 мг на дозу) и гидроксикамптотецин (10-20 мг на дозу). 20 мг на дозу) и т.д.
Химиотерапевтические препараты следует вводить в мочевой пузырь через катетер и удерживать в течение 0,5-2 часов. Эффект от инстилляционной химиотерапии мочевого пузыря зависит от рН мочи, концентрации и дозы химиотерапевтического препарата и продолжительности действия препарата. Воздержание от воды в течение 6 часов до инстилляции уменьшает разбавление препарата мочой.
Основным побочным эффектом инфузионной химиотерапии мочевого пузыря является химический цистит, который связан с дозой и частотой инфузии и проявляется в виде раздражения мочевого пузыря и гематурии, в зависимости от дозы и частоты инфузии. В легких случаях она может пройти сама по себе в промежутках между инстилляциями и может быть облегчена, если пить больше воды. При возникновении сильного раздражения мочевого пузыря отложите или прекратите ирригационную терапию.
Таблица 9 Общие схемы перфузионной химиотерапии при раке мочевого пузыря
Доза препарата Лизат и объем Время удержания (часы)
Митомицин С
40 мг
НС 40 мл
2 Эпирубицин 50 мг НС 40 мл1 Пиридоксин 40 мг GS 40 мл 0,5 Гидроксикамптотецин 40 мг НС 40 мл2
Гемцитабин 1000 мг НС 50 мл 1
Примечание: НС - физраствор; ГС - введение глюкозы.
Иммунотерапия перфузией мочевого пузыря
Основной иммунотерапией перфузии мочевого пузыря является перфузионная терапия мочевого пузыря БЦЖ; другие методы включают биологические агенты, такие как Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes и красные препараты Nocardia.
БЦЖ является адъювантом выбора после ТУРБТ у пациентов с НМИБК высокого риска.
Точный механизм действия БЦЖ неизвестен.
Точный механизм действия БЦЖ неизвестен, но она вызывается внутрипузырной инфузией иммунного агента.
Было показано, что БЦЖ предотвращает рецидив опухоли мочевого пузыря и контролирует прогрессирование опухоли, но не имеет четкой эффективности в отношении общей или опухолеспецифической выживаемости.
Показаниями к перфузии мочевого пузыря БЦЖ являются: НМИБК промежуточного и высокого риска и карцинома мочевого пузыря in situ, в то время как перфузия БЦЖ не рекомендуется для немышечно-инвазивного мочевого пузыря низкого риска. В отличие от только ТУРБТ, пост-ТУРБТ в сочетании с перфузией мочевого пузыря БЦЖ может предотвратить
Риск рецидива НМИБК после операции значительно снижается, как и риск прогрессирования опухолей промежуточного и высокого риска. Поэтому иммунотерапия с перфузией мочевого пузыря БЦЖ рекомендуется для пациентов с НМИБК высокого риска.
Частота рецидивов через 5 лет после операции у пациентов с НМИБК промежуточного риска составляет 42%-65%, а риск прогрессирования опухоли - 5%-8%. Перфузионная химиотерапия мочевого пузыря рекомендуется для пациентов с НМИБК промежуточного риска.
Многоцентровое РКИ показало, что у пациентов с НМИБК промежуточного риска инфузионная терапия БЦЖ лучше, чем химиотерапия, предотвращает рецидив опухоли и имеет относительно длительный эффект в замедлении прогрессирования опухоли.
По этой причине некоторые пациенты могут выбрать лечение инфузией БЦЖ в течение 1 года.
В 2015 году EORTC проанализировал 2 клинических исследования III фазы, в которых инфузия БЦЖ использовалась для лечения
Вероятность развития МИБК через 5 лет у пациентов со стадией T1G3 составила 19,3%.
19.3%. У пациентов с высоким риском этот показатель составил 45%. Риск рецидива был на 32% ниже, а скорость прогрессирования опухоли - на 27% ниже у пациентов высокого риска, получавших инфузию БЦЖ, по сравнению с инфузией митомицина.
У пациентов с карциномой мочевого пузыря in situ показатели полной ремиссии при инфузии БЦЖ варьировали от 72% до 93%, что значительно выше, чем при инфузионной химиотерапии мочевого пузыря (48%), и значительно снижало частоту рецидивов и прогрессирования опухоли. Послеоперационная инфузия БЦЖ рекомендуется пациентам с карциномой in situ мочевого пузыря.
Противопоказания к орошению мочевого пузыря БЦЖ: в течение двух недель после операции ТУРБТ; пациенты с активным туберкулезом, тяжелой гематурией; посттравматическая катетеризация; пациенты с симптоматическими инфекциями мочевыводящих путей. Иммунодефицитные или скомпрометированные пациенты (например, больные СПИДом, пациенты, принимающие иммуносупрессивные препараты или радиотерапию), аллергия на БЦЖ и т.д.
Протокол и доза орошения мочевого пузыря БЦЖ: Оптимальный протокол и курс лечения орошением мочевого пузыря БЦЖ пока не известен.
①Сроки начала инстилляции: Немедленная инстилляция БЦЖ может вызвать серьезные побочные эффекты и риск распространения туберкулеза, если мочевой пузырь травмирован после операции или если имеется гематурия. Немедленная послеоперационная инстилляция противопоказана. Внутрипузырная инстилляция БЦЖ обычно начинается не ранее чем через 2-4 недели после операции.
②Режим вливания и доза: терапия БЦЖ обычно начинается с 6 вливаний один раз в неделю.
6 инстилляций, называемых индукционными инстилляциями. Существует множество схем поддержания, но нет доказательств того, что какая-либо из них значительно лучше других.
Существует множество схем поддержания, но нет доказательств того, что какая-либо из них значительно лучше других.
Рекомендуемая схема применения БЦЖ в домашних условиях: 6 индукционных инфузий, затем 2 недели по 1 интенсивной инфузии.
После 6 вводных инфузий, 3 интенсивных инфузии для поддержания хорошего иммунного ответа, затем 1 поддерживающая инфузия в месяц в общей сложности 10 инфузий.
После 6 вводных инфузий раз в 2 недели проводятся 3 интенсивные инфузии для поддержания хорошего иммунного ответа, затем 1 поддерживающая инфузия в месяц, в общей сложности 10 инфузий, всего 19 инфузий в год.
РКИ исследование показало, что 1-летняя безрецидивная выживаемость была лучше в группе с 19 инфузиями БЦЖ в первый год, чем в группе с 15 инфузиями в первый год.
Рекомендуемая полная доза БЦЖ в Китае составляет 120 мг. 1 раз/неделю, затем 6 недель индукционной перфузии и поддержание перфузии БЦЖ в течение 1-3 лет (не менее 1 года). Поддерживающая инфузия в течение 3, 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев, один раз в неделю в общей сложности 3 дозы (15 доз в первый год), используется для поддержания и повышения эффективности БЦЖ. Инфузия полной дозы БЦЖ более эффективна, чем поддерживающая инфузия 1/3 дозы БЦЖ.
Поддерживающее орошение мочевого пузыря БЦЖ в течение 3 лет рекомендуется для пациентов с высоким риском рака мочевого пузыря для эффективной профилактики рецидивов, и в течение 1 года для пациентов со средним риском.
Неблагоприятные последствия внутрипузырной инстилляции БЦЖ: Общая частота неблагоприятных последствий составила 71,8%. Основные побочные реакции включают раздражение мочевого пузыря, гематурию и гриппоподобный синдром, лихорадку, редкие серьезные побочные реакции, включая туберкулезную септицемию, гранулематозный простатит, эпидидимит, контрактуру мочевого пузыря, туберкулезную пневмонию, артралгию и/или артрит, а также аллергические реакции. Может пройти после прекращения приема лекарств и симптоматического лечения.
Виды недостаточности перфузии пузыря БЦЖ
(i) Рефрактерная к БЦЖ: опухоль высокой степени тяжести, обнаруженная в течение 6 месяцев после адекватного лечения БЦЖ, или опухоль, прогрессирующая по степени тяжести через 3 месяца после 1 цикла лечения БЦЖ.
② Рецидив БЦЖ: рецидив опухоли высокой степени тяжести после 6 месяцев адекватного лечения БЦЖ и сохранения статуса без опухоли (в течение 6-9 месяцев после последнего лечения БЦЖ).
(iii) отсутствие реакции на БЦЖ: включая рефрактерность к БЦЖ и рецидивы, когда пациенты должны выбрать радикальную цистэктомию. Пациенты, которые не подходят для операции, могут выбрать комбинированный метод сохранения мочевого пузыря.
Пациентам с промежуточным риском рецидива без высокой степени тяжести после лечения БЦЖ можно повторить лечение
БЦЖ или радикальная тотальная цистэктомия - один из вариантов.
Пабролизумаб (ингибитор иммунных контрольных точек)
В одноручном клиническом исследовании II фазы (KEYNOTE-057) паблизумабом лечили 103 пациента с НМИБК, которые не прошли предыдущую БЦЖ, находились в группе высокого риска, имели карциному in situ и не могли или не согласились пройти радикальную цистэктомию. Результаты показали полную ремиссию в 38,8% [95% доверительный интервал (ДИ), от 29,4% до 48,9%] через 3 месяца, при этом полная ремиссия сохранилась в 72,5% случаев при последнем наблюдении (медиана 14,0 месяцев).
Полная ремиссия сохранялась при последнем наблюдении (медиана 14,0 месяцев) у 72,5% пациентов. Частота полной ремиссии в этом исследовании составила 41% у 96 пациентов
（ Связанные с лечением нежелательные явления класса ≥3 возникли у 12,6% пациентов, а связанные с иммунитетом нежелательные явления - у 18,4%.
Другие виды внутрипузырного лечения
(1) Фотодинамическая терапия: Фотодинамическая терапия - это лечение, при котором используются фотосенсибилизаторы (включая ALA и HAL), вводимые в мочевой пузырь, и лазер для облучения всего мочевого пузыря через цистоскоп. Опухолевые клетки поглощают фотосенсибилизатор, а затем под действием лазера вырабатывают мономорфный кислород, вызывая дегенерацию и некроз опухолевых клеток. Он может снизить частоту рецидивов и прогрессирования опухоли, но его эффективность еще предстоит подтвердить в многоцентровом клиническом исследовании с большой выборкой.
Показания: Пациенты с карциномой in situ мочевого пузыря, рецидивирующим рецидивом, непереносимостью операции и неудачей перфузионной терапии БЦЖ могут быть кандидатами на фотодинамическую терапию.
(2) Тепловая перфузионная терапия: вводимые химиотерапевтические препараты нагреваются с помощью нагревательного оборудования, используя комбинацию тепловой энергии и химиотерапевтических препаратов для улучшения противоопухолевого эффекта. Например, инфузионный раствор митомицина
(митомицин С 20 мг + 50 мл воды для инъекций) нагревают до 42°C и выдерживают в течение 1 часа, что имеет определенные преимущества перед обычной перфузионной химиотерапией.
Таблица 10 Рекомендации по орошению мочевого пузыря у пациентов с НМИБК
Рекомендации по орошению мочевого пузыря у пациентов с НМИБК Рекомендуемая степень Пациенты с низким риском могут пройти только одну химиотерапию с немедленным послеоперационным орошением мочевого пузыря Рекомендуется
Немедленная послеоперационная химиотерапия с инфузией мочевого пузыря должна сопровождаться поддерживающей химиотерапией или инфузией БЦЖ у пациентов среднего и высокого риска Настоятельно рекомендуется Инфузия мочевого пузыря БЦЖ предпочтительна у пациентов высокого риска и должна поддерживаться в течение как минимум 1 года, предпочтительно 3 лет Настоятельно рекомендуется
(iv) Лечение карциномы in situ мочевого пузыря.
Хотя NMIBC, карцинома in situ мочевого пузыря обычно является плохо дифференцированной и высоко злокачественной, с более высоким риском миксоидной инфильтрации, чем рак мочевого пузыря Ta и T1. Карцинома in situ часто
Сосуществование рака мочевого пузыря Ta и T1 или MIBC является фактором риска плохого прогноза.
Стандартным методом лечения карциномы in situ является ТУРБТ с послеоперационной адъювантной перфузией мочевого пузыря БЦЖ. Если пациент не может переносить инсуффляцию БЦЖ, перфузионная химиотерапия также может быть вариантом.
ТУРБТ сама по себе не может вылечить карциному in situ, а частота полной ремиссии карциномы in situ значительно выше при инфузии БЦЖ (72%-93%), чем при инфузионной химиотерапии мочевого пузыря (48%), что значительно снижает риск рецидива и прогрессирования опухоли. Приблизительно 10%-20% пациентов, находящихся в полной ремиссии, в конечном итоге прогрессируют до МИБП, по сравнению с 66% пациентов, которые не прогрессируют.
66%.
Радикальная цистэктомия рекомендуется, если полная ремиссия или рецидив или прогрессирование опухоли не наступает через 9 месяцев лечения. Радикальная цистэктомия рекомендуется при сочетании рака in situ с РМЖ.
(v) Лечение рецидивирующих опухолей после ТУРБТ.
Пациентам с НМИБК, у которых наблюдается рецидив после ТУРБт послеоперационной химиотерапии орошения мочевого пузыря, рекомендуется повторное лечение ТУРБт. Послеоперационная перфузионная химиотерапия мочевого пузыря может быть заменена перфузионной химиотерапией мочевого пузыря или перфузией БЦЖ.
При рецидивах и множественных рецидивах рекомендуется инстилляционная терапия БЦЖ или радикальная цистэктомия. Для пациентов с MIBC в период наблюдения; НМИБК высокой степени тяжести через 3 месяца после инстилляции БЦЖ; карцинома in situ через 3-6 месяцев; НМИБК высокой степени тяжести во время или после лечения БЦЖ
Пациенты с НМИБК высокой степени тяжести во время или после лечения БЦЖ считаются имеющими BCG-рефрактерный рак мочевого пузыря, и таким пациентам рекомендуется радикальная цистэктомия.
(vi) Лечение пациентов с положительной цитологией мочи и отрицательной цистоскопией и визуализацией.
Лечение.
Пациентам с положительной цитологией мочи, но отрицательными результатами цистоскопии и визуализации при послеоперационном обзоре после ТУРБТ рекомендуется лечение.
Для пациентов с положительной цитологией мочи, но отрицательной цистоскопией и визуализацией при обзоре после ТУРБТ рекомендуется выборочная цистоскопическая биопсия, цитология мочи и визуализация для определения наличия опухоли в верхних мочевых путях и, при необходимости, уретероскопия.
Если патология при случайной биопсии опухолевая, рекомендуется перфузионная терапия мочевого пузыря БЦЖ, с поддерживающей перфузией, если есть полный ответ; при неэффективности или частичной ремиссии может быть показана тотальная цистэктомия, смена перфузионных препаратов или препаратов для клинических испытаний. Если клетки опухоли верхних мочевых путей положительные, а уретероскопия и визуализация положительные, лечите как опухоль верхних мочевых путей. Если случайная биопсия и обследование верхних мочевых путей отрицательны, рекомендуется регулярное обследование.
(vii) Наблюдение за пациентами с НМИБК.
Ультразвуковое исследование является наиболее рутинным методом обследования. Цистоскопия является предпочтительным методом обследования пациентов с НМИБК. Если во время обследования обнаружено подозрительное поражение слизистой оболочки мочевого пузыря, необходимо провести биопсию для уточнения патологии. При необходимости следует провести цитологию мочи, КТ/КТУ или МРТ/МРУ, но они не являются полноценной заменой цистоскопии.
Первая цистоскопия рекомендуется всем пациентам с НМИБК через 3 месяца после операции или раньше, если резекция неполная и опухоль быстро прогрессирует.
Для пациентов с низким риском цистоскопия должна быть проведена в течение 3 месяцев после операции, а если первая цистоскопия отрицательная, то цистоскопия должна быть проведена через 1 месяц после операции.
Если первая цистоскопия отрицательная, рекомендуется провести вторую цистоскопию через 1 год после операции и далее ежегодно до 5-го года.
Если первая цистоскопия отрицательная, рекомендуется провести вторую цистоскопию через 1 год после операции, а затем ежегодно до 5-го года.
Цитология мочи и цистоскопия рекомендуются каждые 3 месяца в течение первых 2 лет для пациентов с высоким риском и каждые 6 лет в течение третьего года.
Для пациентов высокого риска рекомендуется цитологическое исследование мочи и цистоскопия каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, каждые 6 месяцев с 3-го года и ежегодно пожизненно с 5-го года; для пациентов высокого риска - одно исследование верхних мочевых путей (ВМП) в год.
Программа наблюдения за пациентами с промежуточным риском находится где-то посередине и основывается на индивидуальных прогностических факторах и общем состоянии пациента. В случае рецидива во время наблюдения программа наблюдения после лечения возобновляется, как описано выше.
Случайная биопсия или биопсия под контролем рентгеноскопии или NBI цистоскопии, а также КТ/КТУ (для верхних мочевых путей), уретральная биопсия простаты рекомендуются, если у пациента положительная цитология и нет опухоли в мочевом пузыре во время наблюдения.
Лечение и последующее наблюдение пациентов с МИБП
В последние годы, с развитием новых препаратов и клинических исследований, лечение пациентов с MIBC постепенно становится более комплексным, при этом различные варианты лечения выбираются в зависимости от конкретной стадии.
Общий принцип лечения пациентов с MIBC: неоадъювантная химиотерапия в сочетании с радикальной тотальной цистэктомией является стандартом лечения пациентов с MIBC. Пациентам с местно-прогрессирующим РМЖ для улучшения исходов проводится системная терапия в сочетании с местной терапией. Пациенты с метастатическим МИБП лечатся с помощью системной системной терапии в сочетании с поддерживающей терапией.
Предоперационное системное обследование проводится для определения клинической стадии и наличия метастазов. КТ/КТУ или/и МРТ/МРУ грудной клетки, брюшной полости и таза являются наиболее важными исследованиями для MIBC, а также ПЭТ-КТ при необходимости.
Варианты лечения больных РМЖ включают неоадъювантную химиотерапию, радикальную цистэктомию, частичную цистэктомию, послеоперационную адъювантную химиотерапию и комбинированную терапию, щадящую мочевой пузырь (Таблица 11).
(Таблица 11).
(i) Неоадъювантное лечение.
Радикальная цистэктомия является стандартом лечения больных РМЖ с клинической стадией от cT2 до T4aN0M0, но их 5-летняя общая выживаемость составляет около 50%. Для улучшения результатов широко используется комбинированная неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина, а также обычно исследуется неоадъювантная иммунотерапия с ингибиторами иммунных чекпойнтов. Неоадъювантная терапия оказывает значительное влияние на общую выживаемость у пациентов, достигших ypT0 или, по крайней мере, ypT2
неоадъювантная химиотерапия
Неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина в сочетании с радикальной цистэктомией рекомендуется для пациентов со стадией cT2 - 4aN0M0 MIBC; послеоперационная адъювантная химиотерапия рекомендуется для пациентов с pT3 - pT4 или метастазами в лимфатических узлах.
Для пациентов, которые не переносят неоадъювантную химиотерапию на основе цисплатина, карбоплатин не рекомендуется вместо цисплатина из-за отсутствия клинических данных, и рекомендуется прямая радикальная цистэктомия без неоадъювантной химиотерапии.
Несколько рандомизированных исследований и мета-анализов показали, что неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина у пациентов с РМЖ значительно увеличивает частоту полной ремиссии опухоли и продлевает общую выживаемость, снижая риск смерти на 10%-13% и увеличивая общую выживаемость на 5%-8% в течение 5 лет, с увеличением до 11% в течение 5 лет у пациентов с Т3.
Исследование SWOG с участием 307 пациентов с МИБП, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме MVAC
Медиана общей выживаемости составила 77 месяцев для пациентов, перенесших тотальную цистэктомию после неоадъювантной химиотерапии по схеме MVAC, по сравнению с 46 месяцами в группе, где проводилась только операция.
У пациентов не наблюдалось увеличения смертности, связанной с лечением.
В другом мета-анализе, включавшем 3005 пациентов, было установлено, что неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина у пациентов с РМЖ значительно улучшает 5-летнюю выживаемость (8%) и опухолеспецифическую смертность.
(8%) и опухолеспецифической выживаемости (9%).
В исследовании GETUG/AFU V05 изучалось применение ddMVAC (дозированного метотрексата) у пациентов с МИБП.
(плотная доза метотрексата, винкристина, доксорубицина и цисплатина) против режимов неоадъювантной химиотерапии CG, обе схемы имели сходные показатели патологического ответа (ypT0N0) - 42% и 36% соответственно (p=0,2).
(1) Общие режимы неоадъювантной химиотерапии включают.
(i) Гемцитабин в комбинации с цисплатином (режим GC).
Режим дозирования 1: гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно в дни 1 и 8 и цисплатин 70 мг/м2 внутривенно в день 2 в циклах по 21 дню.
Режим 2: гемцитабин 1000 мг/м2 IV в дни 1 и 8, цисплатин
70 мг/м2 внутривенно в день 1 или 2, 1 цикл каждые 28 дней.
Обычно проводится 4 цикла неоадъювантной химиотерапии, приемлемы 21- или 28-дневные циклы.
21-дневная схема короче, а доза выше. 21-дневная схема лечения короче, и соблюдение дозировки, вероятно, будет лучше.
② ddMVAC (плотная доза метотрексата, винкристина, доксорубицина и цисплатина) в сочетании с факторами роста в течение 3-4 циклов.
Рекомендуемое применение: метотрексат 30 мг/м2, винкристин 3 мг/м2, доксорубицин 30 мг/м2, цисплатин 70 мг/м2 внутривенно в 1-й день, повторять каждые 2 недели.
Лечение должно быть гидратированным, а гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) должен вводиться рутинно и профилактически во время химиотерапии.
（G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).
(iii) Режим CMV (цисплатин, метотрексат и винкристин): CMV может быть использован в качестве неоадъювантной химиотерапии в первой линии.
Метотрексат 30 мг/м2 и винкристин 4 мг/м2 внутривенно в дни 1 и 8 и цисплатин 100 мг/м2 внутривенно в день 2 в 3-недельных циклах.
Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование III фазы (BA06 30894), включившее 976 пациентов со средним сроком наблюдения 8 лет, показало, что неоадъювантная химиотерапия при РШМ увеличила 10-летнюю выживаемость с 30% до 36%. Риск смерти снизился на 16% (HR 0,84, p=0,037).
Побочные эффекты и возможность хирургического вмешательства являются важными факторами при принятии решения о применении неоадъювантной терапии. Исходя из современных клинических данных, неоадъювантная химиотерапия в основном вызывает побочные эффекты, включая желудочно-кишечные реакции, анемию и снижение лейкоцитов.
Неоадъювантная иммунотерапия
Ингибиторы иммунных контрольных точек [программируемая смерть-1 (PD-1)/лиганд программируемой смерти-1 (PD-L1; B7 гомолог 1)] используются в качестве терапии второй линии для пациентов с неоперабельным и метастатическим РМЖ и в качестве терапии первой линии для PD-L1-положительных пациентов с непереносимостью платины. PD-L1-положительные пациенты с клинической пользой.
Ингибиторы контрольных точек отдельно или в комбинации с химиотерапией или контрольными точками CTLA-4 для неоадъювантной иммунотерапии.
Клинические исследования II или III фазы ингибиторов контрольных точек отдельно или в комбинации с химиотерапией или контрольными точками CTLA-4 для неоадъювантной иммунотерапии увеличиваются, и уже получены предварительные результаты. Данные двух из этих испытаний фазы II обнадеживают. Результаты исследования II фазы с применением паблизумаба показали полную патологическую ремиссию (pT0) у 42% пациентов и патологический ответ (<pT2) у 54% пациентов. Показатель патологической полной ремиссии при лечении ателлизумабом составил 31%. Иммунотерапия не была одобрена для неоадъювантной терапии.
Рекомендуемые принципы неоадъювантной терапии при МИБП
Неоадъювантная химиотерапия в сочетании с радикальной цистэктомией рекомендуется пациентам со стадией cT2-4aN0M0 РМЖ; неоадъювантная химиотерапия не рекомендуется пациентам, которые не переносят цисплатин. Неоадъювантная иммунотерапия доступна только в виде клинических испытаний.
(ii) Радикальная цистэктомия.
Радикальная цистэктомия с иссечением тазовых лимфатических узлов после неоадъювантной химиотерапии является стандартом лечения РМЖ и эффективным способом улучшения выживаемости и предотвращения местного рецидива и отдаленных метастазов.
Показания к радикальной цистэктомии
T2-4aN0-x, стадия M0 MIBC без отдаленных метастазов.
Пациенты с НМИБК высокого риска: опухоли, не прошедшие терапию БЦЖ; рецидивирующие или множественные опухоли T1G3 (высокой степени); опухоли T1G3 (высокой степени) с карциномой in situ (Tis); обширные папиллярные опухоли, не поддающиеся контролю с помощью ТУРБТ и перфузионной терапии мочевого пузыря.
НМИБК с рецидивирующим послеоперационным рецидивом.
Патологические типы нейроэпителиальной карциномы мочевого пузыря, такие как аденокарцинома и сквамозная карцинома.
Уроэпителиальная карцинома с плохим гистологическим подтипом.
Показания к спасительной (паллиативной) цистэктомии
включают: неудачу нехирургического лечения, разрушение опухоли после терапии, сохраняющей мочевой пузырь, или полный рецидив, неуроэпителиальный рак (опухоль, нечувствительная к химио- и радиотерапии). Также используется в качестве паллиативного вмешательства у пациентов с образованием свищей, болью и рецидивирующей гематурией.
Противопоказания к радикальной цистэктомии
Рак мочевого пузыря с отдаленными метастазами.
Лица с выраженной склонностью к кровотечениям.
Люди с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (болезни сердца, легких, печени, мозга и почек) и те, кто физически не в состоянии перенести процедуру.
Время начала радикальной цистэктомии
Радикальная цистэктомия рекомендуется в течение 3 месяцев после постановки диагноза пациентам с MIBC без неоадъювантной химиотерапии.
Степень хирургической резекции
Классическая радикальная цистэктомия включает мочевой пузырь и окружающую жировую ткань, дистальный отдел мочеточника и иссечение тазовых лимфатических узлов; у мужчин она должна включать простату и семенные пузырьки, а у женщин - матку, часть передней стенки влагалища и аднекса. Если опухоль инвазирует уретру, шейку мочевого пузыря у женщин или простату у мужчин, или если интраоперационное замораживание показывает положительные края, необходима тотальная уретрэктомия.
Сексуально-сохраняющие методики SPC: Для некоторых мужчин с МИБП с высокими сексуальными потребностями сексуально-сохраняющая цистэктомия является вариантом, если опухоль ограничена и простата, простатическая уретра и шейка мочевого пузыря свободны от опухоли.
Цистэктомия. У мужчин выбор между сохранением простаты, сохранением простатической оболочки или семенных пузырьков (сохранение семенных пузырьков, vas deferens и сосудисто-нервного пучка) или просто сохранением сосудисто-нервного пучка может помочь улучшить контроль мочеиспускания и сексуальную функцию. У пациентов, выбравших неопузырь in situ, сохранение вегетативных нервов, иннервирующих уретру, может помочь улучшить послеоперационный контроль мочеиспускания.
У женщин, если опухоль не инвазирует переднюю стенку влагалища, шейку матки или яичники, возможно сохранение нервно-сосудистого тракта и матки, влагалища и яичников.
В исследовании, в котором сравнивались пациенты, подвергшиеся классической радикальной цистэктомии и радикальной цистэктомии по методике SPC, не было выявлено существенных различий в показателях местного рецидива, метастазов, выживаемости, специфической для заболевания (DSS) или общей выживаемости между двумя группами при среднем сроке наблюдения от 3 до 5 лет.
Операция по сохранению сексуальной функции должна проводиться таким образом, чтобы обеспечить лечебный эффект опухоли и требует регулярного послеоперационного наблюдения.
Радикальная цистэктомия с сохранением сексуальной функции не является стандартной процедурой при РМЖ, но СРЦ может быть рассмотрена для некоторых пациентов с высокими требованиями к сексуальной функции.
Иссечение тазовых лимфатических узлов
Диссекция тазовых лимфатических узлов является важным фактором плохого прогноза и должна выполняться одновременно с радикальной цистэктомией, как в качестве лечения, так и для получения информации для оценки прогноза.
Риск метастазирования в лимфатические узлы у пациентов с НМИБК составляет от 1% до 10%. Риск метастазирования в лимфатические узлы у пациентов с НМИБК составляет более 24% и коррелирует с глубиной инфильтрации опухоли (pT2a 9%-18%, pT2b 22%-41%, pT3 41%-50%, pT4 41%-63%).
Диссекция тазовых лимфатических узлов является важным компонентом радикальной цистэктомии.
Процедура иссечения лимфатических узлов: включает как стандартное иссечение лимфатических узлов, так и расширенное иссечение лимфатических узлов.
Стандартное иссечение лимфатических узлов: 92% лимфы мочевого пузыря расположено ниже уровня мочеточника, пересекая подвздошные сосуды. бифуркация общего подвздошного сосуда (проксимальная), генитофеморальный нерв
(латеральные), спинокопчиковая вена и лимфатический узел Клоке (дистальные), внутренние подвздошные сосуды (задние), включая foramen occulta, внутренние и наружные подвздошные лимфатические узлы и пресакральные лимфатические узлы.
Расширенное иссечение лимфатических узлов: стандартное иссечение лимфатических узлов расширяется вверх до бифуркации брюшной аорты, включая медиальные подвздошные сосуды, общие подвздошные сосуды, лимфатическую жировую ткань вокруг дистального отдела брюшной аорты и нижней полой вены, а также пресакральные лимфатические узлы. Вся лимфоидная жировая ткань в пределах двустороннего выметания должна быть удалена.
Расширенная диссекция лимфатических узлов не улучшает общую выживаемость и выживаемость без рецидивов по сравнению со стандартной, а послеоперационные лимфатические кисты увеличиваются. Стандартное иссечение тазовых лимфатических узлов рекомендуется для большинства пациентов, но расширенное иссечение лимфатических узлов может быть вариантом для тех, у кого есть предоперационное или интраоперационное подозрение на метастазы в лимфатических узлах.
Хирургический подход к радикальной цистэктомии
Существует два вида радикальной цистэктомии: открытая операция и лапароскопическая операция, которая включает в себя как обычную, так и роботизированную лапароскопическую операцию.
Открытая операция - это классический хирургический подход.
Традиционная лапароскопическая хирургия требует высокой квалификации оператора, большого операционного времени, общих осложнений, положительных послеоперационных краев и иссечения лимфатических узлов, аналогичных открытой хирургии.
Его преимущества заключаются в меньшей кровопотере, меньшем количестве побочных эффектов, меньшей послеоперационной боли и более быстром восстановлении. Лапароскопическая радикальная цистэктомия с использованием робота - это более деликатная процедура с меньшим кровотечением.
Полностью лапароскопическая радикальная тотальная цистэктомия и методы отведения мочи изучаются и становятся все более совершенными. Оборудование и методики, связанные с однопортовой лапароскопией, нуждаются в совершенствовании.
Осложнения и выживаемость после радикальной цистэктомии
Риск радикальной цистэктомии относительно высок: частота периоперационных осложнений составляет от 28% до 64%, а периоперационная смертность - от 2,5% до 2,7%. Основные причины смерти включают сердечно-сосудистые осложнения, сепсис, легочную эмболию, печеночную недостаточность и кровотечение.
Безрецидивная и общая выживаемость через 5 лет составила 68% и 66% соответственно; через 10 лет - 60% и 43% соответственно. Общая выживаемость пациентов без метастазов в тазовые лимфатические узлы составила 57%-69% и 41%-49% через 5 и 10 лет соответственно, а опухолеспецифическая выживаемость - 67% и 62% соответственно. Показатели 5-летней и 10-летней общей выживаемости для пациентов с метастазами в тазовые лимфатические узлы составили 25%-35% и 21%-34%, соответственно, а показатели опухолеспецифической выживаемости - 31% и 28%, соответственно.
Показатели опухолеспецифической выживаемости составили 31% и 28% соответственно.
(iii) Частичная цистэктомия.
Частичная цистэктомия не является предпочтительной хирургической процедурой для пациентов с MIBC.
Показания: солитарный МПБК (cT2) в верхней части мочевого пузыря; опухоли, удаленные от шейки мочевого пузыря и треугольника с адекватным хирургическим краем; отсутствие карциномы in situ; опухоли в пределах дивертикула мочевого пузыря и пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, не подходящие для тотальной цистэктомии.
Рекомендуется предоперационная неоадъювантная химиотерапия на основе платины и частичная цистэктомия
одновременное иссечение тазовых лимфатических узлов. Для пациентов без предоперационной неоадъювантной химиотерапии решение об адъювантной химиотерапии или адъювантной лучевой терапии основывается на послеоперационной патологии (инвазия периферических тканей, метастазы в лимфатических узлах, положительные края, pT3-4a).
(iv) Диверсия мочевого потока.
Радикальная цистэктомия должна сопровождаться процедурой отведения мочи. Стандартного протокола для отведения уретры не существует, есть несколько вариантов, включая неконтролируемое отведение уретры, контролируемое отведение уретры и операцию по замене мочевого пузыря кишечником. Конечной целью диверсии уретры является сохранение функции почек и улучшение качества жизни пациента.
Выбор процедуры отведения уретры должен основываться на конкретных обстоятельствах пациента, таких как возраст, сопутствующие заболевания, продолжительность жизни, история предыдущих операций на органах малого таза и брюшной полости или радиотерапии, пожелания пациента и мастерство хирурга. Предоперационное общение с пациентом необходимо для того, чтобы пациент мог полностью понять преимущества и недостатки различных диверсий и чтобы пациент мог выбрать конкретный вариант диверсии.
С распространением лапароскопической техники обычная лапароскопическая хирургия и роботизированная лапароскопическая хирургия в настоящее время широко используются для различных операций по отведению мочи.
В прошлом отведение мочи выполнялось вне брюшной полости через небольшой разрез после лапароскопической цистэктомии. В настоящее время развивается лапароскопическая или робот-ассистированная лапароскопическая радикальная цистэктомия + интракорпоральный отвод мочи. По сравнению с экстракорпоральным отведением уретры, нет существенной разницы в оперативном времени, частоте положительного края и выживаемости, но пациент быстрее восстанавливает функцию кишечника после процедуры.
К основным типам диверсий уретры относятся следующие.
Неоцистэктомия in-situ
Неоцистэктомия in situ является одним из основных вариантов отведения мочи после радикальной цистэктомии, поскольку не требует наложения стомы на брюшную стенку и сохраняет качество жизни и имидж пациента.
Предпочтение отдается подвздошным неоцистам, таким как пузырь Штудера, М-образный подвздошный пузырь и неоцист Синга, в то время как другие процедуры включают модифицированные U-образные неоцисты, IUPU-неоцисты и подвздошные неоцисты, а также неоцисты сигмовидной кишки без перевязки, хотя долгосрочные результаты еще предстоит изучить. Восходящая ободочная кишка, прямая кишка и желудок использовались относительно редко. Через 1 год после операции достигается контроль дневного мочеиспускания на уровне 87%-96% и ночного - 72%-95%.
Для неопузыря in situ должны быть выполнены следующие условия: (i) интактная уретра и хорошая функция наружного сфинктера; (ii) отрицательные интраоперационные края уретры; (iii) хорошая функция почек; и (iv) отсутствие значительной патологии кишечника.
Противопоказания включают: высокодозную предоперационную радиотерапию, сложные стриктуры уретры, неспособность к самообслуживанию, инвазию опухоли в шейку мочевого пузыря и уретру.
Осложнения: Примерно у 22% пациентов возникают осложнения, такие как недержание мочи различной степени и диспареуния, некоторым пациентам требуется длительная катетеризация или периодическая самокатетеризация. Дневное или ночное недержание мочи (около 8%-10% и 20%-30% соответственно); стриктуры уретеро-энтерального анастомоза (3%-18%); задержка мочи (4%-12%); нарушения обмена веществ и др. Существует риск рецидива опухолей уретры (1,5-7%), причем при множественных карциномах in situ или инвазии уретры в предстательную железу частота рецидивов составляет около 35%.
Илеальный доступ
Илеальный доступ - это классическая, простая, безопасная и эффективная процедура для неконтролируемого отведения уретры.
Основными недостатками являются необходимость наложения стомы на брюшную стенку и пожизненное ношение мешка для сбора мочи.
Ранние послеоперационные осложнения составляют около 48% и включают инфекцию мочевыводящих путей, гидронефроз, утечку или стриктуру уретеро-илеального анастомоза. Основными долгосрочными осложнениями являются осложнения, связанные со стомой
(24%), а также функциональные и морфологические изменения верхних мочевых путей (30%). Из различных форм кишечного отведения мочи илеальный доступ имеет меньше долгосрочных осложнений, чем контролируемый мочевой пузырь или необластома in situ.
Пациенты с синдромом короткой кишки, воспалительными заболеваниями тонкой кишки или обширным радиационным облучением подвздошной кишки не являются кандидатами для этой процедуры. У пациентов, у которых илеус невозможен, может быть использован толстокишечный доступ.
Кожная стома мочеточника
Уретеропластика - это простая и безопасная процедура.
Она подходит для пациентов с небольшой продолжительностью жизни, отдаленными метастазами, паллиативной цистэктомией, заболеваниями кишечника, препятствующими отведению мочевого потока с помощью кишечника, или общим состоянием, не позволяющим переносить процедуру.
Риск стриктуры стомы и ретроградной инфекции мочевыводящих путей после наложения кожной стомы мочеточника выше, чем при илеальном доступе.
Другие методы отведения мочи в настоящее время не рекомендуются.
Чрескожное контролируемое отведение мочи: резервуар низкого давления, реконструированный с помощью кишечной детубации
Она состоит из мочевого пузыря низкого давления, реконструированного путем детубации кишечника, антирефлюксного мочеточникового анастомоза и контролируемой стомы, после чего пациент должен самостоятельно периодически катетеризироваться. Эта процедура имеет высокий процент осложнений и в настоящее время практически исключена.
Анальный сфинктер используется для контроля мочи в следующих случаях: (1) моче-фекальная колэктомия, например, уретеросигмоидный анастомоз; (2) моче-фекальная диверсия, например, цистэктомия прямой кишки. В настоящее время это редко используется.
Независимо от типа используемого отвода мочи, необходимо регулярно проводить послеоперационные осмотры для проверки наличия обструкции верхних мочевых путей, инфекции и камней и их своевременного лечения для защиты функции почек.
(v) Комплексное лечение с сохранением мочевого пузыря.
Для пациентов с МИБП, которые физически не могут перенести радикальную цистэктомию или не хотят подвергаться радикальной цистэктомии, комплексное лечение с сохранением мочевого пузыря может быть вариантом. Качество жизни, физический статус, сексуальная функция и работа кишечника у пациентов лучше, чем у тех, кто перенес радикальную цистэктомию.
Для пациентов с единственной опухолью, без метастазов в лимфатических узлах, без обширной или мультифокальной карциномы in situ, без опухоль-ассоциированного гидронефроза и с хорошей функцией мочевого пузыря до начала лечения.
Основной протокол комплексного лечения пациентов с РМЖ с сохранением мочевого пузыря заключается в максимальном удалении видимой опухоли с помощью ТУРБТ и сочетании ее с послеоперационной адъювантной радиотерапией и адъювантной химиотерапией. Тщательное послеоперационное наблюдение и, при необходимости, спасительная цистэктомия.
Существует 2 типа операций по сохранению мочевого пузыря
максимальная ТУРБТ (полная ТУРБТ, cTURBt) и частичная ТУРБТ мочевого пузыря
Два типа сохранения мочевого пузыря следующие
Общая 5-летняя выживаемость для пациентов с MIBC, получающих комбинированное лечение с сохранением мочевого пузыря, составляет от 45% до 73% и 10 лет.
Общая 5-летняя выживаемость пациентов с ММКБ, получивших лечение с сохранением мочевого пузыря, составляет 45%-73%, а общая 10-летняя выживаемость - 29%-49%.
В настоящее время для сохранения мочевого пузыря доступны следующие методы лечения
(1) ТУРБТ в сочетании с радиотерапией и химиотерапией: Проспективные данные показывают, что оптимального сохранения мочевого пузыря трудно достичь только с помощью ТУРБТ, радиотерапии или химиотерапии.
В настоящее время сохранение мочевого пузыря обычно лечится тройной комбинацией хирургического вмешательства с радиотерапией и химиотерапией.
（ Наиболее распространенным методом лечения для сохранения мочевого пузыря является тримодальная терапия (ТМТ) или мулитимодальная терапия (ММТ). Химиотерапия обычно проводится в виде цисплатина и митомицина С плюс 5-фторурацил.
Не хватает исследований хорошего качества, сравнивающих эффективность радикальной цистэктомии с ММТ, а также данных проспективных рандомизированных контролируемых исследований.
В данном исследовании сделан вывод, что между двумя схемами ТМТ и радикальной цистэктомии для пациентов с РМЖ нет существенной разницы в показателях DSS и общей выживаемости. Систематический обзор 57 исследований и 30 000 пациентов, сравнивающих эффективность радикальной цистэктомии и ТМТ, показал улучшение общей выживаемости и DSS в течение 10 лет у пациентов, получивших ТМТ, но статистической разницы между радикальной цистэктомией и ТМТ не было. Однако ретроспективное исследование показало, что выживаемость пациентов, перенесших радикальную цистэктомию, была значительно лучше, чем у пациентов, перенесших внешнюю лучевую терапию или ТМТ по сравнению с этими двумя вариантами.
Исследование Массачусетского госпиталя общего профиля по применению кТУРБТ в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией на основе платины с ММТ у пациентов со стадией T2-4a МИБП: медиана
В 7,7 лет наблюдения частота полной ремиссии при стадии T2 составила 79%, при этом около 22% пациентов потребовалась спасительная цистэктомия. 5-летняя и 10-летняя специфическая выживаемость составили 64% и 59%, соответственно. Общая выживаемость составила 52% и 35% соответственно. Результаты были схожи с результатами радикальной цистэктомии за тот же период.
Другое подобное исследование показало, что 10-летняя частота сохранения мочевого пузыря составила 79%, а общая, опухолеспецифическая и безметастазная выживаемость - 43,2%, 76,3% и 79,2% соответственно.
В проспективном исследовании ММТ 468 пациентов с РМЖ, проведенном Консорциумом радиотерапии США: при наблюдении в течение 4,3 лет у 69% наблюдалась частичная ремиссия, при этом показатели опухолеспецифической выживаемости составили 71% и 65% через 5 и 10 лет соответственно, а показатели общей выживаемости - 57% и 36% соответственно.
Если комбинация не чувствительна, рекомендуется ранняя радикальная цистэктомия.
(2) ТУРБТ в сочетании с химиотерапией: неоадъювантная химиотерапия в сочетании с ТУРБТ является вариантом лечения для некоторых пациентов, при этом 44% пациентов сохраняют мочевой пузырь на 56 месяце наблюдения, а 5-летняя выживаемость составляет 69%. Патологическая полная ремиссия варьировала от 8% до 26%. Химиотерапия на основе цисплатина у пациентов со стадией T3/4 привела к полной и частичной ремиссии в 11% и 34%, соответственно. После 3 циклов химиотерапии цистоскопия и биопсия использовались для повторной оценки остаточной болезни; если поражения все еще присутствовали, рекомендовалась спасительная тотальная цистэктомия.
В недавнем ретроспективном анализе 1538 пациентов с MIBC, получивших ТУРБТ в сочетании с многолекарственной химиотерапией, общая выживаемость составила 49% и 32,9% через 2 и 5 лет, соответственно, и 52,6% и 36,2% в группе cT2. Хотя
Хотя данные свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов можно добиться долгосрочного выживания с сохранением мочевого пузыря, это не рекомендуется для рутинного использования.
ТУРБТ в сочетании с наружной радиотерапией: адъювантная радиотерапия после ТУРБТ показана в первую очередь как альтернатива для пациентов, которые не являются кандидатами на радикальную цистэктомию или не переносят химиотерапию. Исследования показали, что медиана выживаемости при ТУРБТ в сочетании с радиотерапией составляет 70 месяцев по сравнению с 28,5 месяцами при проведении только адъювантной радиотерапии, что делает сочетание послеоперационной радиотерапии более эффективным.
Только ТУРБТ: может применяться у отдельных пациентов с опухолями, ограниченными поверхностным мышечным слоем, при отрицательном вторичном электродезе основания опухоли с последующей перфузией мочевого пузыря БЦЖ. Только ТУРБТ не рекомендуется в качестве средства сохранения мочевого пузыря при РМЖ, поскольку у 20% пациентов с базальными биопсиями pT0 или pT1 прогрессирует РМЖ и они вынуждены будут подвергнуться тотальной цистэктомии, при этом опухолеспецифическая смертность составляет 47%.
Частичная цистэктомия в сочетании с химиотерапией: Хотя частичная цистэктомия несет риск локализации опухоли, она может быть вариантом для пациентов с МИБП, которые соответствуют требованиям и не подходят или не согласны на цистэктомию.
5-летняя общая выживаемость пациентов с MIBC после частичной цистэктомии в сочетании с химио- или радиотерапией составляет 53,7%, выживаемость без прогрессирования - 62,1%, и около 81,5% успешно сохранили мочевой пузырь с хорошим качеством жизни.
(vi) Послеоперационная адъювантная химиотерапия при РМЖ.
Роль послеоперационной адъювантной химиотерапии для пациентов с РМЖ до конца не изучена.
Мета-анализ 2014 года, включавший 945 пациентов с РМЖ, показал, что адъювантная химиотерапия после РМЖ снижает риск смерти на 23% (HR 0,77, p=0,049), улучшает время опухолеспецифической выживаемости и продлевает время общей выживаемости.
Ретроспективное исследование 2016 года 5653 пациентов с тотальной цистэктомией с pT3 - pT4 и/или сопутствующими метастазами в лимфатических узлах, 23% из которых после операции прошли адъювантную химиотерапию, показало 5-летнюю выживаемость 37% в группе адъювантной химиотерапии и 29,1% в группе химиотерапии, что продлило общую выживаемость
(HR 0,70, 95% ДИ 0,06 - 0,76).
При анализе результатов этих ретроспективных исследований может иметь место избирательная предвзятость, и для подтверждения преимущества адъювантной химиотерапии для выживания необходимо провести крупное рандомизированное контролируемое исследование.
Поэтому, основываясь на результатах данного исследования, нет достаточных доказательств в пользу рутинной адъювантной химиотерапии после операции для пациентов с РМЖ. Пациенты с послеоперационной патологией ≤ pT2 и отсутствием метастазов в лимфатических узлах или лимфоваскулярной инвазии относятся к группе низкого риска, и послеоперационная адъювантная химиотерапия не рекомендуется. Адъювантная химиотерапия на основе цисплатина рекомендуется для пациентов с послеоперационной патологией pT3/4 и/или pN+M0), особенно для пациентов с MIBC, которые не получили предоперационную неоадъювантную химиотерапию и имеют высокий риск рецидива, для улучшения общей выживаемости. Карбоплатин не показал преимущества в выживании при адъювантной или неоадъювантной химиотерапии и не должен использоваться в качестве замены цисплатина при адъювантной или неоадъювантной химиотерапии.
(vii) Послеоперационная адъювантная лучевая терапия при РМЖ.
(vii) Адъювантная радиотерапия после РМЖ: вероятность рецидива метастазов после радикальной цистэктомии и диссекции тазовых лимфатических узлов у пациентов с РМЖ pT3-4.
Вероятность рецидива метастазов после радикальной цистэктомии и диссекции тазовых лимфатических узлов высока, прогноз неблагоприятный, 5-летняя выживаемость составляет около 10%-50%.
Адъювантная послеоперационная лучевая терапия может улучшить показатели местного контроля.
Рандомизированное исследование 236 пациентов с раком мочевого пузыря pT3a - pT4a показало улучшение 5-летней частоты безрецидивного рака и локального контроля при использовании адъювантной послеоперационной лучевой терапии по сравнению с только хирургическим вмешательством.
Хотя нет авторитетных данных, подтверждающих, что адъювантная послеоперационная радиотерапия улучшает OS, в настоящее время считается, что адъювантная послеоперационная радиотерапия таза после радикальной цистэктомии или частичной цистэктомии при патологии pT3/pT4N0-2, остаточной опухоли или положительных краях, плоскоклеточной карциноме, аденокарциноме или карциносаркоме, мелкоклеточной карциноме и паллиативной резекции может улучшить местный контроль и выживаемость и является разумным вариантом лечения. Это разумный вариант лечения.
Диапазон послеоперационной радиотерапии включает ложе цистэктомии, тазовые лимфатические узлы и возможные зоны остаточной опухоли, с дозой 45-50,4 Гр. В зависимости от переносимости нормальными тканями, доза может быть увеличена до 54-60 Гр для расширенной области вокруг хирургических краев и 66-70 Гр для зон остаточной опухоли, если это необходимо. для местнорецидивирующих опухолей доза составляет 66-74 Гр.
(viii) Послеоперационная адъювантная иммунотерапия.
Проводится ряд рандомизированных исследований III фазы, оценивающих эффективность послеоперационной адъювантной терапии ингибиторами иммунных чекпойнтов (PD-1/PD-L1), включая ателизумаб, наболутумаб или паблизумаб, и получены предварительные результаты, однако эффективность специфической адъювантной терапии этими препаратами требует дальнейшего наблюдения и в настоящее время используется только для пациентов, включенных в клинические испытания.
Таблица 11
Таблица 11 Рекомендации по лечению пациентов с раком мочевого пузыря MIBC
Рекомендации по химиотерапии рака мочевого пузыря: уровень рекомендаций
Неоадъювантная химиотерапия
T2-4aN0M0 Предоперационная неоадъювантная комбинированная химиотерапия на основе цисплатина Настоятельно рекомендуется неоадъювантная химиотерапия с режимом GC или ddMVAC или режимом CMV Настоятельно рекомендуется неоадъювантная химиотерапия для пациентов, не подходящих для комбинированной химиотерапии на основе цисплатина Не рекомендуется Факультативно
Хирургическое лечение
T2-4aN0M0 Предпочтительна радикальная цистэктомия + иссечение тазовых лимфатических узлов Настоятельно рекомендуется инвазия опухоли в простату и/или дистальную уретру у мужчин и шейку мочевого пузыря и/или дистальную уретру у женщин.
Полная уретрэктомия рекомендуется мужчинам с инвазией простаты и/или дистальной уретры, женщинам с инвазией шейки мочевого пузыря и/или дистальной уретры, или женщинам с положительным хирургическим краем уретры Рекомендуется комбинированная терапия, сохраняющая мочевой пузырь, при адекватной информации о рисках, хорошем соблюдении и тщательном наблюдении.
ТУРБТ, химиотерапия или одновременная лучевая терапия являются основными направлениями комбинированной терапии, щадящей мочевой пузырь Настоятельно рекомендуется отведение мочи с подробным информированием пациента о преимуществах и недостатках различных процедур Рекомендуется
Неоцистэктомия in situ и илеальная цистэктомия - наиболее часто используемые процедуры отведения мочи Настоятельно рекомендуем адъювантную химиотерапию
Химиотерапия на основе цисплатина рекомендуется при pT3-4 и/или pN+ без неоадъювантной химиотерапии Рекомендуется
Адъювантная лучевая терапия Факультативно
Адъювантная иммунотерапия при pT3-4N0-2, остаточной опухоли, положительных краях, сквамозной карциноме, аденокарциноме или карциносаркоме, мелкоклеточной карциноме Факультативно
Ингибитор иммунных контрольных точек (PD-1/PD-L1), только для пациентов, проходящих клинические испытания
VII. Лечение метастатической уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря
Примерно у 10%-15% пациентов с раком мочевого пузыря диагностируются метастазы, и примерно у 50% пациентов, подвергшихся радикальной цистэктомии, после операции возникают рецидивы или метастазы, причем 10%-30% этих рецидивов являются местными, а большинство остальных - отдаленными.
Клетки уроэпителиальной карциномы чувствительны к платине, гемцитабину, адриамицину и паклитакселу, и комбинированная химиотерапия на основе платины является наиболее важным и основным методом лечения пациентов с метастатической уроэпителиальной карциномой мочевого пузыря, с общей частотой ответов около 50% и общей продолжительностью выживания 9-15 месяцев.
(i) Резекция олигометастазов у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой мочевого пузыря.
Несколько исследований показали, что некоторые пациенты с метастатической уротелиальной карциномой мочевого пузыря с олигометастазами могут получить клиническую пользу от метастазэктомии, особенно у пациентов, хорошо ответивших на химиотерапию и имеющих изолированные метастазы, метастазы в легких или лимфатических узлах.
Олигометастазэктомия показана пациентам с раком мочевого пузыря, ограниченным одним органом; менее 3 метастазов; максимальный диаметр <5 см; отсутствие метастазов в печени.
Общая выживаемость пациентов, перенесших легочную олигометастазэктомию по поводу уротелиальной карциномы мочевого пузыря, составила 59,8% и 46,5% в 3 и 5 лет, соответственно, и 85,7% в 5 лет при единичных метастазах и 20% при множественных метастазах.
Мета-анализ показал, что в общей сложности у 412 пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря резекция олигометастазов улучшила общую выживаемость по сравнению с неоперированной группой, при этом 5-летняя общая выживаемость варьировала от 28% до 72% по сравнению с теми, кому была проведена операция.
В настоящее время уровень доказательств невысок, а сама процедура сложна, поэтому важно правильно выбрать пациентов для этой процедуры.
(ii) Варианты лечения первой линии метастатической уротелиальной карциномы мочевого пузыря.
Стандартом лечения метастатической уроэпителиальной карциномы является комбинированная химиотерапия на основе платины.
Существует 2 категории, в зависимости от степени толерантности к цисплатину (Таблица 12).
Пациенты, которые могут переносить цисплатин (пациенты с оценкой ZPS от 0 до 1 или скоростью гломерулярной фильтрации
> 50-60 мл/мин)
Первая рекомендация: гемцитабин в сочетании с цисплатином; ddMVAC в сочетании с Г-КСФ. Вторая: гемцитабин + паклитаксел + цисплатин.
После химиотерапии пациенты могут выбрать поддерживающее лечение авелумабом.
Режим GC (гемцитабин в сочетании с цисплатином).
Схема GC в настоящее время является наиболее часто используемой в клинической практике стандартной схемой лечения первой линии, имеющей меньше побочных эффектов, чем схема MVAC, и схожую эффективность. Обычно его вводят в течение 4-6 циклов.
Рекомендуемое применение.
Режим дозирования I: гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно в дни 1 и 8 и цисплатин 70 мг/м2 внутривенно в день 2 в 21-дневных циклах.
Режим II: гемцитабин 1000 мг/м2 IV в дни 1, 8 и 15 и цисплатин 70 мг/м2 IV в дни 1 или 2, 1 цикл каждые 28 дней.
Рандомизированное контролируемое исследование с использованием режима GC и режима MVAC при распространенной уроэпителиальной карциноме III стадии
В рандомизированное контролируемое исследование было включено 405 пациентов. Эффективность двух схем была схожей: частота объективной ремиссии составила 49,4% и 45,7%, а медиана общей выживаемости - 14,0 месяцев и 15,0 месяцев, соответственно.
Медиана общей выживаемости составила 14,0 месяцев и 15,2 месяца соответственно. При использовании схемы GC частота полной ремиссии составила 15%, частичной ремиссии - 33%, а продолжительность выживания увеличилась на 13,8 месяцев. 5-летняя общая выживаемость в обеих группах составила 13,0% и 15,3% соответственно; выживаемость без прогрессирования - 9,8% и 11,3% соответственно. Нежелательные явления были относительно незначительными в группе лечения ГК.
Схема ddMVAC: частота ответов на лечение по схеме ddMVAC составила 46%, а продолжительность выживания увеличилась на 14,8 месяцев.
Рандомизированное контролируемое исследование III фазы с использованием схемы ddMVAC и обычной схемы MVAC для первой линии лечения распространенной уроэпителиальной карциномы показало объективные показатели ремиссии 62% и 50%, соответственно, с медианой выживаемости без прогрессирования 9,1 месяца и 8,2 месяца; медиана общей выживаемости составила 15,1 месяца и 14,9 месяца; существенных различий нет, но схема ddMVAC была связана с более высокими дозами химиотерапевтических препаратов и меньшим количеством побочных эффектов за тот же период времени. Значительной разницы не было, но режим ddMVAC лучше переносился благодаря более высоким дозам химиотерапевтических препаратов и меньшему количеству побочных эффектов при той же продолжительности, а также имел лучшие показатели выживаемости без прогрессирования и объективной ремиссии, чем обычный режим MVAC.
Было проведено еще одно аналогичное рандомизированное исследование III фазы, в котором эффективность ddMVAC сравнивалась со стандартной (28-дневной) схемой MVAC с медианой последующего наблюдения 7,3 года. Результаты показали, что в группе лечения ddMVAC выжили 24,6% пациентов, что было значительно лучше, чем в группе стандартного лечения MVAC (13,2%). Исходя из этих результатов, схема ddMVAC в настоящее время заменила обычную схему MVAC.
Рекомендуемое применение: метотрексат 30 мг/м2, винкристин 3 мг/м2, доксорубицин 30 мг/м2, цисплатин 70 мг/м2, внутривенно в день 1, повторять каждые 2 недели.
Требуется гидратация и регулярное профилактическое применение Г-КСФ во время химиотерапии.
Паклитаксел + цисплатин + режим гемцитабина (режим PCG)
Рандомизированное контролируемое исследование III фазы режима PCG в сравнении с режимом GC для первой линии лечения распространенной уроэпителиальной карциномы показало объективные показатели ремиссии 55,5% и 43,6%, соответственно, с медианой выживаемости без прогрессирования 8,3 месяца и 7,6 месяца; медиана общей выживаемости составила
Схема PCG является одним из вариантов первой линии лечения метастатического уроэпителиального заболевания.
Рекомендуемое применение: паклитаксел 80 мг/м2 внутривенно в дни 1 и 8, цисплатин
70 мг/м2 IV в день 1 или 2 и гемцитабин 1000 мг/м2 IV в дни 1 и 8 каждые 21 день.
Каждые 21 день в цикле.
Пациенты, которые не переносят цисплатин (оценка ZPS 2 или скорость гломерулярной фильтрации
30-60 мл/мин)
Предпочтительно: карбоплатин в комбинации с гемцитабином; пациенты после химиотерапии могут выбрать поддерживающее лечение авелумабом. Ателлизумаб или паблизумаб, два иммунотерапевтических препарата для пациентов с положительной экспрессией PD-L1 или непереносимостью химиотерапии на основе платины. Следующая рекомендация: гемцитабин + паклитаксел; только химиотерапия гемцитабином. Изоциклофосфамид, адриамицин и гемцитабин могут быть рассмотрены в особых обстоятельствах.
(1) Карбоплатин в комбинации с гемцитабином, рекомендуемое применение: Карбоплатин рассчитывается как площадь под кривой "концентрация-время" (ACU)
= (1) Карбоплатин в комбинации с гемцитабином, рекомендуемое применение: Карбоплатин в виде площади под кривой "концентрация-время" (ACU)
(1) Внутривенная капельница в день 1, гемцитабин 1000 мг/м2 в дни 1 и 8, 1 цикл каждые 21 день.
(2) Гемцитабин в комбинации с паклитакселом, рекомендуемое применение: гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно в дни 1 и 8, паклитаксел 80 мг/м2 внутривенно в дни 1 и 8, 1 цикл каждые 21 день.
(3) Монотерапия гемцитабином, рекомендуемое применение: ① Гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно в дни 1 и 8, 1 цикл каждые 21 день. (2) Гемцитабин 1250 мг/м2 IV в дни 1, 8 и 15, 1 цикл каждые 28 дней.
(4) Иммунотерапия: Иммунотерапия - это использование антител против PD-1 или его лиганда PD-L1 для уничтожения раковых клеток путем блокирования сигнального пути PD-1/PD-L1 и использования собственной иммунной системы организма для улучшения общей выживаемости пациентов.
Ингибиторы иммунных контрольных точек, представленные моноклональными антителами PD-1/PD-L1, могут значительно улучшить результаты второй линии терапии при распространенном уроэпителиальном раке.
В настоящее время FDA одобрило следующие иммунные препараты: ингибиторы PD-L1: атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб и др. Ингибиторы PD-1: пембролизумаб
(пембролизумаб), ниволумаб и др.
Они в основном используются в качестве лечения второй линии для пациентов с местно-прогрессирующим или метастатическим уроэпителиальным раком, получающих комбинированную химиотерапию на основе платины или прогрессирующих в течение 12 месяцев после лечения. Ателизумаб и паблизумаб также могут использоваться в качестве первой линии лечения PD-L1-позитивных пациентов с распространенной уроэпителиальной карциномой, не переносящих химиотерапию на основе платины.
(1) Иммунотерапия первой линии у пациентов, толерантных к химиотерапии на основе платины: опубликованы результаты двух недавно проведенных исследований III фазы (IMvigor130 и KEYNOTE 361) для лечения первой линии пациентов с распространенной или метастатической уроэпителиальной карциномой мочевого пузыря, толерантных к химиотерапии на основе платины, с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек. У пациентов с распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря, толерантных к химиотерапии на основе платины, не было выявлено статистически значимого преимущества в плане выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости для химиотерапии в комбинации с паблизумабом или ателепизумабом по сравнению с химиотерапией только на основе платины.
Применение ингибиторов иммунных контрольных точек в комбинации с химиотерапией или IO-IO в качестве терапии первой линии для пациентов с распространенным раком мочевого пузыря, толерантных к химиотерапии на основе платины, в настоящее время не рекомендуется.
(ii) Иммунотерапия первой линии у пациентов с непереносимостью химиотерапии на основе платины: клиническое исследование фазы II
(KEYNOTE-052), оценивая паблизумаб в качестве первой линии лечения пациентов с распространенной или метастатической уроэпителиальной карциномой, не переносящих химиотерапию на основе платины; было включено 370 пациентов, общая эффективность составила 24%, 5% достигли полной ремиссии и 19% - частичной ремиссии. 6-месячная общая выживаемость составила 67%.
Клиническое исследование II фазы (IMvigor-210) по оценке ателизумаба в качестве первой линии терапии для пациентов с местнораспространенной или метастатической уроэпителиальной карциномой, непереносимой химиотерапии на основе платины; в исследование включено 119 пациентов, объективная ремиссия составила 23%, полная ремиссия - 9%; медиана общей выживаемости - 15,9 месяцев. 16% побочных реакций 3 класса и выше.
Рекомендация: Ателизумаб и паблизумаб могут быть использованы в качестве терапии первой линии для пациентов с распространенным или метастатическим уроэпителиальным раком, которые не переносят химиотерапию на основе платины и имеют положительную экспрессию PD-L1.
Таблица 12
Таблица 12 Лечение первой линии для пациентов с местнораспространенной или метастатической уроэпителиальной карциномой мочевого пузыря
Классификация Рекомендуемые варианты лечения
Пациенты, переносящие цисплатин Гемцитабин в комбинации с цисплатином, химиотерапия с последующим поддерживающим лечением авелумабом ddMVAC в комбинации с G-CS, химиотерапия с последующим поддерживающим лечением авелумабом Режим PCG, химиотерапия с последующим поддерживающим лечением авелумабом
Пациенты с непереносимостью цисплатина
Предпочтительный режим: карбоплатин в комбинации с гемцитабином, химиотерапия с последующей поддерживающей терапией авелумабом Антиатилизумаб, PD-L1 положительный или непереносимость химиотерапии на основе платины
Пабролизумаб, PD-L1 положительный или непереносимость химиотерапии на основе платины Вариант: гемцитабин + паклитаксел
Только химиотерапия гемцитабином
Альтернативные схемы: изоциклофосфамид, адриамицин, гемцитабин
(iii) Поддерживающая терапия после химиотерапии первой линии при метастатической уротелиальной карциноме мочевого пузыря.
Медиана выживаемости без прогрессирования при химиотерапии на основе платины при метастатической уроэпителиальной карциноме мочевого пузыря составляет 6-9 месяцев, при этом пациенты прогрессируют снова. Иммунотерапия задерживает рецидив и улучшает выживаемость.
Пациентам с распространенным раком мочевого пузыря, стабильным или объективно эффективным после 4-6 циклов химиотерапии первой линии, может быть предложена поддерживающая терапия: пациентам рекомендуется участие в клинических исследованиях с применением новых агентов в качестве препаратов первого выбора, затем авелумаба, может быть рассмотрен паблизумаб.
Авелумаб: рандомизированное контролируемое исследование III фазы (JAVELIN Bladder
100 исследование) пациентов с распространенной уроэпителиальной карциномой, которые стабилизировались после химиотерапии первой линии и получали либо авелумаб, либо поддерживающую терапию. Результаты показали, что медиана общей выживаемости пациентов в группе авелумаба составила 21,4 месяца, что значительно лучше, чем 14,3 месяца в группе поддерживающей терапии.
（ Медиана общей выживаемости пациентов в группе авелумаба составила 21,4 месяца, что значительно лучше, чем 14,3 месяца в группе, получавшей только поддерживающую терапию (HR 0,69, p=0,0005), со значительным улучшением безпрогрессионной выживаемости на 3,7 месяца и 2,0 месяца, соответственно, и преимуществом выживания во всех подгруппах. 47,4% пациентов столкнулись с нежелательными явлениями класса ≥3 по сравнению с 25,2% в контрольной группе.
Дозировка: авелумаб 10 мг/кг вводится каждые 2 недели.
Пабролизумаб: рандомизированное контролируемое исследование фазы II с участием 108 пациентов с распространенной уроэпителиальной карциномой, которые были стабильны после химиотерапии первой линии и получали поддерживающее лечение пабролизумабом и плацебо. Было показано, что пабролизумаб значительно продлевает выживаемость без прогрессирования - на 5,4 месяца и 3 месяца соответственно. Показатели объективной ремиссии составили 23% или 10% соответственно. Общая выживаемость составила 22 месяца и 18,7 месяцев, соответственно, без статистической разницы.
Дозировка: Пабролизумаб 200 мг каждые 3 недели.
(iv) Схема лечения второй линии при метастатической уротелиальной карциноме мочевого пузыря.
Иммунотерапия на основе ингибиторов иммунных контрольных точек (моноклональные антитела PD-1/PD-L1), как было показано, значительно повышает эффективность лечения второй линии у пациентов с распространенной уротелиальной карциномой по сравнению с обычной химиотерапией. Всем пациентам с метастатической уротелиальной карциномой мочевого пузыря рекомендуется активно участвовать в клинических испытаниях новых препаратов, при этом ингибиторы иммунных чекпойнтов являются предпочтительным вариантом лечения пациентов второй линии (Таблица 13, Таблица 14).
Препараты для иммунотерапии
Тирелизумаб: Тирелизумаб используется в качестве второй линии терапии при распространенной уроэпителиальной карциноме после неудачного лечения.
9,8 месяцев. Он одобрен в Китае для пациентов с местнораспространенной или метастатической уроэпителиальной карциномой с высокой экспрессией PD-L1, которые не прошли предшествующую химиотерапию на основе платины.
Дозировка: тирелизумаб 200 мг на дозу, вводится каждые 3 недели.
Тремелимумаб: исследование II фазы тремелимумаба при распространенной уроэпителиальной карциноме, не прошедшей предшествующую терапию. Объективный показатель эффективности составил 25,2%, при этом объективный показатель ремиссии у PD-L1-позитивных пациентов составил 39,6%, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,3 месяца.
Дозировка: Тремелимумаб 3 мг/кг каждые 2 недели.
) Пабролизумаб: рандомизированное исследование III фазы (KEYNOTE-045), сравнивающее эффективность пабролизумаба с химиотерапией (паклитаксел, доцетаксел, винкристин) у 542 пациентов с распространенной уроэпителиальной карциномой мочевого пузыря с рецидивом или прогрессированием после предшествующей химиотерапии на основе платины. Результаты показали, что паблизумаб значительно улучшил выживаемость по сравнению с контрольной группой: общая выживаемость составила 10,3 месяца и 7,4 месяца соответственно (p=0,002), а показатели объективной ремиссии - 21,1% и 11,4% соответственно. Частота побочных реакций в группе паблизумаба составила 15,0%, что значительно лучше, чем в группе химиотерапии (49,4%).
(49.4%). Анализ результатов 2-летнего последующего исследования показал, что медиана продолжительности ремиссии в группе пабролизумаба не достигла медианы продолжительности ремиссии в группе пабролизумаба.
Медиана продолжительности ремиссии не была достигнута в группе паблизумаба по сравнению с 4,4 месяцами в группе химиотерапии, а частота побочных реакций была ниже (62% и 90,6%) и может быть использована в качестве лечения второй линии для этой группы пациентов.
Дозировка: Пабролизумаб 200 мг на дозу, вводится каждые 3 недели.
Ателлизумаб: Ателлизумаб был первым ингибитором PD-L1, одобренным FDA: в исследовании II фазы (IMvigor 210) 310 пациентов с метастатической уротелиальной карциномой мочевого пузыря, ранее получавших лечение препаратами на основе платины, общая частота ответов составила 15% в группе лечения, что значительно выше, чем в контрольной группе - 10% (p=0,0058), при этом медиана наблюдения составила 11,7 месяцев, а эффективность сохранилась у 84% (38/45) пациентов. Медиана последующего наблюдения составила 11,7 месяцев, эффект сохранился у 84% (38/45) пациентов. Анализ исходов после прогрессирования лечения показал, что по сравнению с пациентами, получавшими другие препараты (6,8 месяца) и не получавшими дальнейшего лечения (1,2 месяца)
（Пациенты, продолжавшие принимать ателлизумаб, имели более длительную общую выживаемость после прогрессирования (8,6 месяца) по сравнению с теми, кто получал другие препараты (6,8 месяца) и не получал дальнейшего лечения (1,2 месяца).
Было проведено многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование III фазы (IMvigor211) для сравнения эффективности ателизумаба с химиотерапией (паклитаксел, доцетаксел, винкристин). В общей сложности 931 пациент с распространенной уротелиальной карциномой мочевого пузыря, у которых наблюдался рецидив или прогрессирование после предшествующей химиотерапии на основе платины. При медиане наблюдения 17,3 месяца медиана общей выживаемости в группе, получавшей ателизумаб, составила 11,1 месяца, что существенно не отличалось от группы химиотерапии (10,6 месяца) (p=0,41).
(p=0.41). Показатели объективной ремиссии составили 23% и 22% соответственно, что существенно не отличалось. Хотя существенной разницы в общей продолжительности выживания между двумя группами не было, частота побочных реакций 3-го класса и выше составила 20% в группе авелумаба, что было значительно ниже, чем в группе химиотерапии (43%).
Авелумаб: исследование II фазы: всего 249 пациентов с метастатической уротелиальной карциномой мочевого пузыря, которые не прошли предшествующую химиотерапию на основе платины или не подходили для терапии на основе платины, получили объективную ремиссию в 17% при лечении авелумабом, из которых 6% были в полной ремиссии и 11% в частичной ремиссии.
Показатель объективной ремиссии был значительно выше у PD-L1 положительных (≥5%) пациентов (24%), чем у PD-L1 отрицательных пациентов (13%). Медиана общей выживаемости составила 6,5 месяца, 8,2 месяца для PD-L1 положительных и 6,2 месяца для PD-L1 отрицательных пациентов.
Выживаемость без прогрессирования была лучше у PD-L1-положительных пациентов, чем у отрицательных (11,9 и 6,4 месяца). Нежелательные явления 3 степени 8%.
(6) Навулизумаб: исследование II фазы навулизумаба
(Checkmate 275): У 265 пациентов с метастатической уроэпителиальной карциномой мочевого пузыря, прогрессировавшей после предшествующей терапии на основе платины, частота объективной ремиссии составила 19,6%, медиана общей выживаемости - 8,74 месяца, а частота нежелательных явлений 3-го или более высокого класса - 18%. Медиана общей выживаемости составила 11,3 месяца для пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥1%, что было значительно лучше, чем у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 <1% (5,95 месяца). Анализируя последние данные, минимальное время наблюдения составило 37,7 месяцев, при этом объективный показатель ремиссии составил 25,6% (95% ДИ от 16,4% до 36,8%), а медиана продолжительности ремиссии составила 30,5 месяцев при монотерапии набумабом.
Медиана продолжительности ремиссии составила 30,5 месяцев.
(7) Дувализумаб: в исследовании II фазы был проанализирован 191 пациент с PD-L1-положительной неоперабельной или метастатической уротелиальной карциномой мочевого пузыря, прогрессировавшей после химиотерапии. Частота объективной ремиссии у пациентов, получавших лечение дульвализумабом, составила 17,8%, 27,6% для пациентов с высокой экспрессией PD-L1 и 5,1% для пациентов с низкой экспрессией или ее отсутствием. Медиана общей выживаемости составила 18,2 месяца для всех пациентов и 20 месяцев для пациентов с высокой экспрессией PD-L1. 55% пациентов выжили в течение 1 года наблюдения.
Результаты последнего клинического исследования III фазы (DANUBE), сравнивающего эффективность дульвализумаба с химиотерапией в первой линии лечения распространенной уроэпителиальной карциномы. Результаты показали, что
Исследование не достигло первичной конечной точки и не улучшило общую выживаемость ни при использовании дульколизумаба отдельно, ни в комбинации с тремелимумабом по сравнению с химиотерапией, что привело к отрицательному результату.
Иммунотерапия может вызывать иммунозависимые нежелательные явления (ИЗАП). К распространенным нежелательным явлениям относятся зуд, усталость, тошнота, диарея, потеря аппетита, сыпь и лихорадка, которые хорошо переносятся.
Химиотерапия
Несколько исследований показали, что химиотерапевтические средства, такие как доцетаксел, паклитаксел, паклитаксел альбумин, перифлуномид, пеметрексед и гемцитабин + паклитаксел, используются во второй линии лечения распространенной уроэпителиальной карциномы и достигли определенной эффективности, но эффективность не высока и уровень доказательности не высок, для подтверждения необходимы дальнейшие клинические исследования.
Целенаправленная лекарственная терапия
Эрадатиниб - это ингибитор FGFR, одобренный за рубежом для пациентов с местнораспространенным или метастатическим уроэпителиальным раком, которые не прошли химиотерапию на основе платины при наличии мутации в гене FGFR3 или FGFR2.
В рамках исследования BLC2001 99 пациентов с распространенной уроэпителиальной карциномой, не прошедших предыдущую химиотерапию в сочетании с мутациями гена FGFR, получали лечение эрдатинибом. Объективная частота ремиссии составила 40% (95% ДИ 31%-50%).
(95% ДИ 31%-50%), частота полной ремиссии - 3%, частота контроля заболевания - 79%, медиана выживаемости без прогрессирования - 5,5 месяцев и медиана общей выживаемости - 13,8 месяцев.
Дозировка: таблетки элдатиниб: 10 мг перорально один раз в день с 1 по 7 день, затем следует перерыв на 1 неделю и повтор.
Дни 1-7, затем перерыв 1 неделя и повторение каждые 28 дней.
Таблица 13 Лечение второй линии для пациентов с распространенной или метастатической уроэпителиальной карциномой мочевого пузыря (неудача химиотерапии на основе платины)
Классификация Варианты лечения
Все пациенты рекомендуются для участия в клинических исследованиях новых препаратов
Предпочтительная схема Иммунный ингибитор контрольной точки Pabrolizumab Альтернативная предпочтительная схема: Иммунный ингибитор контрольной точки Navulizumab
Авелумаб тирелизумаб тераплизумаб
Ингибитор FGFR Эрдатиниб
Вариант: монотерапия паклитакселом или доцетакселом с гемцитабином
Альтернативные схемы лечения (должны применяться с учетом предыдущей лекарственной терапии).
Изоциклофосфамид, адриамицин, гемцитабин гемцитабин и паклитаксел
Гемцитабин с цисплатином
ddMVAC в комбинации с G-CS
Винкристин или пеметрексед или паклитаксел с альбумином
Таблица 14 Лечение второй линии для людей с распространенной или метастатической уроэпителиальной карциномой мочевого пузыря
(неудача терапии ингибиторами иммунных контрольных точек)
Классификация Варианты лечения
Всем пациентам рекомендованы клинические испытания новых препаратов для пациентов с непереносимостью цисплатина
Предпочтительный режим: гемцитабин + карбоплатин у пациентов, толерантных к цисплатину (без предшествующей химиотерапии).
Предпочтительный режим: гемцитабин с цисплатином
ddMVAC в комбинации с G-CS
Дополнительная схема: элдатиниб
паклитаксел или доцетаксел только химиотерапия гемцитабином
Альтернативная схема: изоциклофосфамид, адриамицин + гемцитабин гемцитабин и + паклитаксел
(v) Варианты лечения третьей линии при метастатическом раке мочевого пузыря (Таблица 15).
С появлением новых химиотерапевтических средств, таргетных препаратов и ингибиторов иммунных контрольных точек значительно расширились возможности третьей линии лечения распространенного рака мочевого пузыря, и они продемонстрировали определенный успех. Всем пациентам рекомендуется активное участие в клинических исследованиях этих новых препаратов. Для пациентов, не получавших ранее иммунотерапии, в качестве приоритетной рекомендуется иммунотерапия моноклональным антителом PD-1/PD-L1. Пациенты, не прошедшие иммунотерапию при наличии варианта гена FGFR2/3, могут получать лечение эрдатинибом.
Показатель объективной эффективности лечения элдатинибом составляет 59%.
Связанный с антителами препарат Энфортумаб Ведотин (EV) состоит из моноклонального антитела к поверхностной молекуле опухоли Nectin-4 и разрушающего микротрубочки препарата MMAE.
В исследовании EV-201 EV приняли участие 125 пациентов с метастатической уроэпителиальной карциномой, которые не прошли предшествующую химиотерапию на основе цисплатина или терапию ингибиторами иммунных чекпойнтов PD-1/PD-L1, и добились частоты объективной ремиссии 44% и полной ремиссии 12%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,8 месяца, медиана общей выживаемости - 11,7 месяца, продолжительность ремиссии - 7,6 месяца, у 54% пациентов наблюдались рецидивирующие побочные эффекты ≥ 3 класса. EV одобрен в США для лечения метастатической уроэпителиальной карциномы, которая не прошла химиотерапию цисплатином или иммунотерапию.
Предварительные результаты РКИ III фазы, сравнивающего EV с химиотерапией, показали значительное преимущество в выживаемости. Результаты EV в комбинации с паблизумабом в качестве первой линии лечения пациентов с непереносимостью цисплатина при местнораспространенном/метастатическом уроэпителиальном раке: частота объективной ремиссии 73,3% и полная ремиссия 15,6%.
Дозировка: инъекция EV: 1,25 мг/кг в дни 1, 8 и 15 в циклах по 28 дней.
Таблица 15 Лечение третьей линии для людей с распространенной или метастатической уротелиальной карциномой мочевого пузыря
Классификация Варианты лечения
Все пациенты рекомендуются для участия в клинических исследованиях новых препаратов
Неудача предыдущей химиотерапии или иммунотерапии: предпочтительный режим Erdafitinib
Энфортумаб ведотин
Ранее неиммунизированные (выбор ингибитора иммунной контрольной точки) тирелизумаб ателлизумаб
Тремелимумаб набулизумаб паблизумаб дульвализумаб авелумаб
Другие варианты: паклитаксел или доксорубицин
Одноагентная химиотерапия гемцитабином
Изоциклофосфамид, адриамицин, гемцитабин гемцитабин и паклитаксел
Гемцитабин с цисплатином
ddMVAC в комбинации с G-CS
(vi) Новые исследования ингибиторов иммунных контрольных точек.
Современные биомаркеры для прогнозирования эффективности иммунотерапии у пациента включают уровень экспрессии PD-L1, молекулярное типирование рака мочевого пузыря, мутационную нагрузку опухоли, маркировку генов, показатель ZPS и статус метастатической опухоли.
Ингибиторы иммунных контрольных точек в основном используются во второй линии лечения распространенной уроэпителиальной карциномы и
терапия первой линии. В настоящее время проводится ряд клинических исследований, включая неоадъювантную иммунотерапию, адъювантную иммунотерапию, комбинированную терапию с другими агентами и лечение пациентов с НМИБК. Этот метод все еще находится на стадии клинических исследований с надеждой на достижение эффективных результатов.
VIII. Радиотерапия при раке мочевого пузыря
Радиотерапия является одним из вариантов лечения пациентов с раком мочевого пузыря. Только радиотерапия менее эффективна, чем радикальная цистэктомия в сочетании с иссечением тазовых лимфатических узлов. Радиотерапия показана пациентам с МИБП, которые не хотят или не могут перенести радикальную цистэктомию. Радиотерапия является частью комплексного подхода к сохранению мочевого пузыря (табл. 16).
(i) Предоперационная лучевая терапия для пациентов с РМЖ.
У больных РМЖ с Т3-4 или N+, трудно поддающихся резекции, предоперационная одновременная химиорадиотерапия может уменьшить размер опухоли и облегчить операцию. Патологическое ухудшение состояния может быть достигнуто через 4-6 недель (9%-34%).
（Общая доза облучения при предоперационной неоадъювантной радиотерапии для пациентов с MIBC составляет 40-45 Гр/4~4~4 недели.
40~45 Гр/4~5 недель.
Было показано, что предоперационная химиорадиотерапия или лучевая терапия обладает снижающим эффектом, однако существует недостаток качественных доказательств того, снижает ли она частоту местных рецидивов после радикальной цистэктомии у пациентов с РМЖ и продлевает ли она общую выживаемость. Мета-анализ показал отсутствие существенной разницы в общей выживаемости в течение 5 лет при использовании предоперационной неоадъювантной радиотерапии у пациентов с РМЖ.
Предоперационная лучевая терапия в настоящее время не рекомендуется в качестве рутинного лечения.
(ii) Комбинированное лечение с радиотерапией для сохранения мочевого пузыря.
При комбинированном лечении с сохранением мочевого пузыря у больных РМЖ химиотерапия и лучевая терапия cTURBt в сочетании с режимом GC были значительно эффективнее, чем только лучевая терапия.
5-летняя общая выживаемость составляет 48%, при этом частота сохранения мочевого пузыря составляет около 70%. Исследование Национального онкологического центра показало, что у пациентов с РМЖ, получавших одновременную химиолучевую терапию, результаты были значительно лучше, чем при проведении только лучевой терапии: 3-летняя общая выживаемость составила 64% и 30% соответственно.
При многопрофильной терапии с сохранением мочевого пузыря частота полной ремиссии опухоли составляет приблизительно
Показатель 5-летней сохранности мочевого пузыря составляет 40%-80%, а 5-летняя общая выживаемость - 50%-60%.
5-летняя общая выживаемость составляет от 50% до 60%. Поэтому он может быть альтернативой радикальной цистэктомии для некоторых пациентов с ограниченным MIBC.
(iii) Радикальная радиотерапия.
Радикальная радиотерапия показана пациентам с МИБП, которые не переносят цистэктомию или не могут ее перенести, и не рекомендуется пациентам, у которых только цистэктомия, но как средство комплексного сохранения мочевого пузыря.
Радикальная лучевая терапия рекомендуется пациентам с МИБП с использованием радиотерапии с модулируемой интенсивностью под контролем изображения. Целевые зоны включают область опухоли, мочевой пузырь и часть уретры, а также область лимфатического дренажа таза. Рекомендуемая доза радикальной радиотерапии составляет 60-66 Гр фракциями по 1,8-2,0 Гр. Весь курс лечения не должен превышать 6-7 недель. Схема радиотерапии: (i) 50-55 Гр за 25-28 сеансов (> 4 недели); (ii) 64-66 Гр за 32-33 сеанса.
Показатель местного контроля при радиотерапии составляет около 30%-50%, 5-летняя общая выживаемость пациентов с MIBC составляет 40%-60%, опухолеспецифическая выживаемость - 35%-40%, а частота местных рецидивов - около 30%.
(iv) Паллиативная радиотерапия.
Радиотерапия является одним из паллиативных методов лечения для облегчения симптомов у пациентов с распространенным раком мочевого пузыря. Подходит для пациентов с рецидивом после консервативного лечения или консервации мочевого пузыря; неуроэпителиальный рак
лечение; местнораспространенный рак мочевого пузыря (cT4b, инвазия в таз или брюшную стенку) в сочетании с выраженной гематурией, болью, диспареунией, обструкцией мочевыводящих путей и образованием свищей.
Паллиативная радиотерапия улучшает качество жизни за счет улучшения таких симптомов, как гематурия, боль и костные метастазы, вызванные опухолями мочевого пузыря. 90% пациентов получают эффективное лечение, при этом полное разрешение симптомов наблюдается примерно у 50% пациентов, а общая выживаемость увеличилась на 7 месяцев у 22% пациентов.
Паллиативная радиотерапия обычно проводится в режиме большой расщепленной дозы, либо 30-35 Гр/10 раз/2 недели, либо 30 Гр.
Режим может составлять 30-35 Гр/10 раз/2 недели или 30 Гр/5-6 раз/2-3 недели.
Неблагоприятные последствия радиотерапии включают лучевой цистит, уретрит, проктит, воспаление тонкого кишечника, подавление костного мозга и влияние на сексуальную функцию. Общая заболеваемость составляет 20-60%. Серьезные осложнения возникают примерно в 3% - 5% случаев.
Таблица 16 Рекомендации по радиотерапии для пациентов с раком мочевого пузыря
Рекомендации по лучевой терапии для пациентов с раком мочевого пузыря Оценка рекомендации
При неоперабельном MIBC (cT3 - 4 и/или pN+) возможны варианты химиотерапии, химиотерапии, химиотерапии и радиотерапии.
Комбинированная терапия с одновременной химиорадиотерапией Настоятельно рекомендуется
При неоперабельном ММКБ (cT3~4 и/или pN+) рекомендуется синхронная химиолучевая терапия для снижения стадии заболевания.
Объем мочевого пузыря нормальный), рекомендуется сочетание ТУРБТ, химиотерапии и одновременной химиорадиотерапии
Положительные края разреза, T4N±, патология после паллиативной резекции плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома или карциносаркома,
мелкоклеточная карцинома и т.д., послеоперационная лучевая или химиолучевая терапия Рекомендуется
Местнораспространенный с болью, гематурией, диспареунией и болью в костях, рекомендуется паллиативная радиотерапия или химиолучевая терапия Радиотерапия с модулированной интенсивностью под контролем изображения Настоятельно рекомендуется
IX. Лечение неизлечимого рака мочевого пузыря
(i) Лечение пациентов со стадией cT4b с позитивностью или без позитивности лимфатических узлов.
Лечение рака мочевого пузыря стадии cT4b
Химиотерапия или лучевая терапия в сочетании с химиотерапией является основным методом лечения пациентов с cT4bM0. Состояние пациентов оценивается после 2-3 месяцев химиотерапии или одновременной химиорадиотерапии, и если наступает полная ремиссия, можно продолжить консолидирующую химиотерапию или радикальную радиотерапию или паллиативную цистэктомию; если опухоль остается, рекомендуется изменить схему химиотерапии и продолжить химиотерапию, паллиативную цистэктомию или радиотерапию. Паллиативная цистэктомия и отведение мочи могут быть показаны при наличии тяжелой гематурии или уретеро-почечной жидкости.
Лечение рака мочевого пузыря стадии M1a
Следует назначить системную химиотерапию или одновременную химиорадиотерапию. Пациенты в полной ремиссии могут быть подвергнуты цистэктомии или консолидирующей лучевой терапии или находиться под тщательным наблюдением. Пациентов с частичной ремиссией можно лечить дальнейшим увеличением дозы облучения или паллиативной цистэктомией или направить на лечение метастатического рака. Пациенты с прогрессирующими опухолями направляются в протокол лечения метастатического рака.
(ii) Лечение рака мочевого пузыря с множественными метастазами в тазовые лимфатические узлы (стадия cN2 - 3)
Пациенты с раком мочевого пузыря стадии cN2~3 имеют плохой прогноз, и лечение включает химиотерапию или одновременную химиорадиотерапию. Варианты последующего лечения выбираются в зависимости от результатов лечения с учетом конкретного состояния пациента. При достижении полной ремиссии может последовать паллиативная цистэктомия, сопутствующая радиотерапия или последующее наблюдение; при достижении частичной ремиссии может быть выбрана паллиативная цистэктомия и сопутствующая радиотерапия. Если болезнь прогрессирует, при метастатическом раке мочевого пузыря требуется системное лечение.
В исследование, проведенное в США, были включены 1783 пациента с раком мочевого пузыря cN+, которые были разделены на группу только химиотерапии (1388 пациентов).
В исследование, проведенное в США, были включены 1783 пациента с раком мочевого пузыря cN+, которые были разделены на группу только химиотерапии (1388 пациентов) и группу химиотерапии и радиотерапии (395 пациентов). Результаты показали, что медиана общей выживаемости составила 19,0 месяцев для пациентов, получавших одновременную химиорадиотерапию, что было значительно выше, чем 13,8 месяцев для группы, получавшей только химиотерапию.
Медиана общей выживаемости составила 19,0 месяцев для пациентов, получивших синхронную химиорадиотерапию, что было значительно выше, чем 13,8 месяцев в группе, получавшей только химиотерапию (p<0,001).
(iii) Паллиативная цистэктомия.
Для пациентов с хирургически неизлечимым местнораспространенным раком мочевого пузыря (T4b) это часто связано с кровотечением, болью, дизурией и обструкцией мочевых путей. Для пациентов со стойкой гематурией паллиативная цистэктомия и отведение потока мочи является эффективным методом лечения, если другие методы лечения не помогли, но риск операции высок.
При местнораспространенном раке мочевого пузыря, приводящем к обструкции мочеточников и уремии, паллиативная цистэктомия и уретеростомия или постоянная нефростомия могут быть вариантом для облегчения обструкции, улучшения функции почек и применения химиотерапии.
(iv) Симптоматическое лечение.
У пациентов с неизлечимым раком мочевого пузыря часто возникают проблемы с болью, кровотечением, дизурией и обструкцией верхних мочевых путей. Симптоматическое лечение очень важно.
Обструкция верхних мочевых путей
Эндоуретеральный стент является предпочтительным; нефростомия может быть эффективным решением проблемы обструкции верхних мочевых путей; если трубку мочеточникового стента трудно установить, отведение мочи (с паллиативной цистэктомией или без нее) также является эффективной мерой для устранения обструкции верхних мочевых путей.
Кровотечение и боль
У пациентов с неизлечимым раком мочевого пузыря, у которых наблюдается гематурия, первым шагом должно быть определение наличия у пациента коагулопатии или приема антикоагулянтных препаратов. Если кровотечение не сильное, мочевой пузырь
Если промывание неэффективно, для остановки кровотечения без анестезии в мочевой пузырь можно ввести 1% нитрат серебра или 1-2% минокс. Трансуретральная электрокоагуляция или лазерная коагуляция могут быть использованы для остановки кровотечения, если непрерывное орошение неэффективно после систематической оценки. При больших опухолях мочевого пузыря радиотерапия может использоваться для обеспечения гемостаза и обезболивания, при этом частота контроля составляет 59% и 73% для гемостаза и обезболивания соответственно. Если кровотечение не удается остановить ни одним из этих методов, можно прибегнуть к эмболизации мочепузырной артерии или цистэктомии в сочетании с отведением мочи.
(v) Рецидив после цистэктомии или радиотерапии.
Лечение может включать химиотерапию, одновременную радиотерапию, терапию ингибиторами иммунных контрольных точек или радиотерапию, которые можно комбинировать для достижения оптимальных результатов.
X. Последующие действия
Пациенты с раком мочевого пузыря, перенесшие радикальную цистэктомию и отведение мочи, должны находиться под наблюдением в течение определенного времени, чтобы оценить, не возникли ли рецидивы и метастазы опухоли и не возникли ли осложнения, связанные с отведением мочи.
Риск рецидива и метастазирования после рака мочевого пузыря связан с гистопатологическим типом и стадией, причем наибольшая частота рецидивов наблюдается через 24-36 месяцев после операции и относительно низка в последующем.
Обычные рекомендации: ежегодный скрининг, биохимический анализ крови, рентген грудной клетки, УЗИ брюшной полости, КТ и/или МРТ для пациентов со стадией pT1; раз в 6 месяцев для пациентов со стадией pT2; и раз в 3 месяца для пациентов с опухолями стадии pT3. КТ торакоабдоминопельвика следует проводить каждые 6 месяцев пациентам с опухолями стадий pT2 - pT3. Визуализация верхних мочевых путей важна для исключения стриктур мочеточников и опухолей верхних мочевых путей.
Визуализация верхних мочевых путей ценна для исключения стриктур мочеточников и опухолей верхних мочевых путей.
Нейроэпителиальная карцинома мочевого пузыря
К неуроэпителиальным видам рака мочевого пузыря относятся плоскоклеточная карцинома мочевого пузыря, аденокарцинома и нейроэндокринные опухоли (мелкоклеточная карцинома). Принцип лечения - радикальная цистэктомия (табл. 17).
(i) Сквамозно-клеточная карцинома мочевого пузыря.
На долю плоскоклеточной карциномы мочевого пузыря приходится около 2,5% злокачественных опухолей мочевого пузыря. Заболеваемость у женщин несколько выше, чем у мужчин. Ее можно разделить на нешистосомозную плоскоклеточную карциному мочевого пузыря и шистосомозную плоскоклеточную карциному мочевого пузыря, в Китае в основном первая.
Хроническое воспаление, вызванное бактериальной инфекцией, инородные тела, хроническая обструкция нижних мочевых путей или камни в мочевом пузыре, белые пятна на слизистой оболочке мочевого пузыря и длительно установленные катетеры могут быть связаны с развитием плоскоклеточной карциномы мочевого пузыря.
Сквамозно-клеточная карцинома мочевого пузыря чаще всего обнаруживается в треугольнике мочевого пузыря и боковой стенке, обычно изъязвлена и инфильтрирована. Примерно 8% сквамозно-клеточных карцином мочевого пузыря метастазируют к моменту постановки диагноза.
Гематурия является основной клинической картиной, а у 93% пациентов наблюдается инфекция мочевыводящих путей. Диагноз ставится в основном с помощью цистоскопии и биопсии для определения типа патологии.
Основным методом лечения является хирургическая резекция, а для некоторых пациентов возможен вариант радиотерапии. Радикальная цистэктомия рекомендуется для пациентов с простой плоскоклеточной карциномой мочевого пузыря; частичная цистэктомия является вариантом для некоторых пациентов. Радикальная цистэктомия более эффективна, чем радиотерапия. Отсутствуют доказательства эффективности предоперационной неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.
Предоперационная лучевая терапия плюс радикальная цистэктомия более эффективна, чем только радикальная цистэктомия у пациентов с раком высокой степени тяжести и высокой стадией.
Только радикальная цистэктомия является более эффективной и помогает предотвратить рецидив в области малого таза. Послеоперационная лучевая терапия у пациентов с положительными послеоперационными полями; только лучевая терапия менее эффективна и не рекомендуется.
Комбинированная химиотерапия с паклитакселом, изоциклофосфамидом и цисплатином является вариантом для некоторых пациентов с распространенной или метастатической плоскоклеточной карциномой мочевого пузыря, но она менее эффективна.
5-летняя выживаемость при плоскоклеточной карциноме мочевого пузыря составляет примерно 25%, при этом 33% приходится на немышечно-инвазивную плоскоклеточную карциному, 28% - на мышечно-инвазивную карциному и 6% - на метастатическую плоскоклеточную карциному.
(ii) Аденокарцинома.
Аденокарцинома мочевого пузыря составляет приблизительно 1,5% злокачественных опухолей мочевого пузыря. Существует три типа аденокарциномы мочевого пузыря по тканевому происхождению: первичная аденокарцинома неумбиликального мочеточника, аденокарцинома умбиликального мочеточника и метастатическая аденокарцинома. Диагноз ставится на основании патологии цистоскопической биопсии. УЗИ, КТ и МРТ позволяют определить размер, степень инвазии и клиническую стадию опухоли, особенно в случае аденокарциномы пупочного отдела мочеточника. Отсутствуют доказательства эффективности предоперационной неоадъювантной химиотерапии или адъювантной химиотерапии для пациентов с аденокарциномой мочевого пузыря или пуповины мочеточника. Основными вариантами лечения являются хирургическая резекция и, в некоторых случаях, радиотерапия.
Неумбиликальная аденокарцинома мочеточника
Неумбиликальная аденокарцинома мочеточника связана с метастатической эпителиальной железистой метаплазией. Длительное хроническое раздражение, обструкция и эктазия мочевого пузыря являются распространенными причинами метаплазии, которая часто ассоциируется с аденоциститом.
Основными симптомами аденокарциномы мочевого пузыря являются гематурия, болезненное мочеиспускание, раздражение мочевого пузыря и моча со слизью. Первичная аденокарцинома мочевого пузыря возникает в треугольнике мочевого пузыря и боковой стенке мочевого пузыря.
Это быстро прогрессирующее заболевание, в основном MIBC.
Патологические типы: папиллярный (кишечный), муцинозный, индолентный, неспецифический и смешанный. Прогноз плохой.
В большинстве случаев на момент клинической манифестации опухоли являются местнораспространенными, и рекомендуется радикальная цистэктомия. Трансуретральная резекция или частичная цистэктомия имеют плохой исход. Адъюнктивная радиотерапия после операции может улучшить безрецидивную выживаемость. Химиотерапия является одним из вариантов лечения пациентов с прогрессирующим и отдаленным метастатическим раком мочевого пузыря, при этом рекомендуется использовать схему на основе 5-фторурацила.
Аденокарцинома пупочного отдела мочеточника
Аденокарцинома пупочного отдела мочеточника связана с эпителиальной гиперплазией пупочного отдела мочеточника и железистой метаплазией вышележащего метапластического эпителия и составляет примерно одну треть всех аденокарцином мочевого пузыря. Он диагностируется на высокой стадии и несет высокий риск отдаленных метастазов.
Клиническое стадирование аденокарциномы пупочного отдела мочеточника: обычно используется стадирование Шелдона: I стадия: опухоль ограничена слизистой оболочкой пупочного отдела мочеточника; II стадия: местная инвазия слизистой оболочки, но ограничена пупочным отделом мочеточника; III стадия: местное вовлечение мочевого пузыря, брюшной стенки, брюшины и других соседних органов; IV стадия: местные метастазы в лимфатические узлы и отдаленные метастазы.
Лечение аденокарциномы пупочного отдела мочеточника: Хирургия является основным методом лечения, включая частичную и радикальную цистэктомию в сочетании с иссечением тазовых лимфатических узлов. Радиотерапия и химиотерапия неэффективны.
Расширенная частичная цистэктомия: удаление всей крыши мочевого пузыря, пупочного мочеточника и пупка, включая часть прямой мышцы живота, заднюю оболочку прямой мышцы живота, брюшину и дугообразную линию. Послеоперационный
Рецидив и метастазы являются основными причинами неудачного лечения и обычно возникают в течение 2 лет после операции.
Пациенты с аденокарциномой с метастазами в лимфатических узлах могут лечиться с помощью режимов колоректальной химиотерапии: FOLFOX (оксалиплатин, фолиевая кислота и 5-фторурацил) или GemFLP (5-фторурацил, фолиевая кислота, гемцитабин и цисплатин) или ITP (паклитаксел, изоциклофосфамид и цисплатин).
Два американских исследования показали, что наличие отрицательных хирургических краев и метастатических лимфатических узлов являются важными прогностическими факторами, при этом 5-летняя общая выживаемость составила 40%, а средняя выживаемость - 46 месяцев. Общая 5-летняя выживаемость составила 40%, средняя выживаемость - 46 месяцев, при этом 10,8 лет для I/II стадии и 1,3 года для III/IV.
Метастатическая аденокарцинома
Метастатическая аденокарцинома - распространенная форма аденокарциномы мочевого пузыря с первичными очагами в прямой кишке, желудке, эндометрии, молочной железе, простате и яичниках. Лечение представляет собой комбинацию лечения первичного поражения.
(iii) Мелкоклеточная карцинома мочевого пузыря.
Гистологически схожа с мелкоклеточной карциномой легкого. Опухоли чаще всего встречаются по обеим сторонам стенки мочевого пузыря и у основания мочевого пузыря. Мелкоклеточная карцинома мочевого пузыря имеет большие размеры, в среднем около 5 см, является высокоинвазивной и легко метастазирует. На момент презентации у пациентов часто наблюдается глубокая инфильтрация мышц.
Диагностика мелкоклеточной карциномы мочевого пузыря включает цистоскопию и биопсию для выявления патологии, а также визуализацию для определения степени инвазии и наличия метастазов.
Лечение обычно представляет собой комбинацию адъювантной химиотерапии или неоадъювантной химиотерапии в сочетании с местной терапией. Рекомендуемый режим неоадъювантной или адъювантной химиотерапии для пациентов с мелкоклеточным раком легкого - цисплатин в сочетании с этопозидом для тех, кто переносит цисплатин.
Для пациентов, которые не переносят цисплатин, выберите этопозид в сочетании с карбоплатином. Для местного лечения рекомендуется радикальная цистэктомия или радиотерапия. Было показано, что неоадъювантная химиотерапия в сочетании с радикальной тотальной цистэктомией значительно улучшает выживаемость. Послеоперационная адъювантная химиотерапия рекомендуется при послеоперационных патологических стадиях Т3 и Т4.
Таблица 17 Рекомендации по лечению пациентов с неуроэпителиальным раком мочевого пузыря
Рекомендации по химиотерапии при раке мочевого пузыря: степень рекомендации
Хирургическое лечение
Радикальная цистэктомия является методом выбора при неуроэпителиальной карциноме мочевого пузыря Настоятельно рекомендуется Предоперационная лучевая терапия при сквамозном раке мочевого пузыря высокой степени тяжести и высокой стадии улучшает прогноз Рекомендуется
Радикальная цистэктомия с адъювантной лучевой терапией или/и химиотерапией рекомендуется при неумбиликальной уротелиальной аденокарциноме Адъювантная химиотерапия после операции рекомендуется при мелкоклеточной карциноме мочевого пузыря стадии T3, T4 Адъювантная химиотерапия рекомендуется
Адъювантная лучевая терапия
Остаток опухоли, положительный край, сквамозная, аденокарцинома или карциносаркома, мелкоклеточная карцинома и т.д. Рекомендуется
Качество жизни у пациентов с раком мочевого пузыря
Исследования качества жизни, связанного со здоровьем, в настоящее время широко используются при отборе клинических методов лечения онкологии и оценке результатов лечения.
Оценка качества жизни у пациентов с раком мочевого пузыря включает физическую, эмоциональную и социальную деятельность, а также сопутствующие осложнения (например, проблемы с мочеиспусканием, свищи, проблемы с кожей, проблемы с сексуальной функцией). Качество жизни в основном измеряется с помощью шкал. В настоящее время он используется в исследованиях рака мочевого пузыря.
Наиболее часто используемые шкалы качества жизни в исследованиях рака мочевого пузыря включают FACT, EORTC QLQ-C30, FACT-BL и FACT-BL.
C30, FACT-BL и FACT-VCI.
Урологи должны уделять должное внимание качеству жизни в отношении пациентов с раком мочевого пузыря. Выбор метода лечения и его осложнения должны быть полностью обсуждены с пациентом до начала лечения, чтобы достичь наилучшего качества жизни после лечения.
Приложения
Руководство по раку мочевого пузыря (издание 2022 года) Группа по разработке и валидации
(в порядке фамилий)
Руководитель группы: Синь Няньцзэн
Члены: Ван Тие, Фэн Сяоли, Лю Юлинь, Лю Минь, Цзи Чжиган, Ли Сяо, Ли Цзюньмин, Чжан Юн, Чжоу Фанцзянь, Чжоу Айпин, Сюй Ваньхай, Сюй Тао, Гао Сяньшу, Гуань Каопэн, Чжай Цин, Вэй Вэй.