Руководство по лечению хронического миелоидного лейкоза
(2022 издание)
I. Обзор
Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ) — это злокачественное заболевание стволовых гемопоэтических клеток, которое носит преимущественно миелопролиферативный характер. Средний возраст постановки диагноза моложе (40-50 лет) в странах Азии и старше (55-65 лет) в странах Европы и Америки.
（ Средний возраст постановки диагноза — молодой (40-50 лет) в странах Азии и более старший (55-65 лет) в странах Европы и Америки, соотношение мужчин и женщин примерно 1,4:1. Естественное течение заболевания составляет 3-5 лет.
Диагностические критерии
(i) Диагноз.
Наличие положительной Ph-хромосомы и/или гена слияния BCR-ABL является обязательным условием для диагностики ХМЛ.
(ii) Дифференциальный диагноз.
При подозрении на ХМЛ следует обратить внимание на наличие в анамнезе пациента других заболеваний (например, инфекции, аутоиммунного заболевания), приема специальных лекарств, беременности или стрессовых состояний. Если увеличение количества лейкоцитов нельзя объяснить лейкозоподобной реакцией, для выявления ХМЛ необходимо провести цитогенетические и молекулярные исследования.
Цитогенетические и молекулярные тесты необходимы для выявления таких заболеваний, как ХМЛ или другие миелопролиферативные новообразования.1. Лейкемиеподобные реакции: наблюдаются при инфекциях, приеме лекарств, беременности, злокачественных опухолях, стрессе и т.д.
Пациент должен уметь определить лейкозоподобную реакцию.
Количество лейкоцитов может составлять 50 x 109/л или более, а в периферической крови могут содержаться промежуточные и поздние гранулоциты, но мало примитивных клеток и нет базофилов и эозинофилов.
2. Миелопролиферативное новообразование.
Истинный эритроцитоз: Эритроцитоз является наиболее ярким проявлением, сопровождающимся гипервязкостью вследствие эритроцитоза и спленомегалией. Щелочная фосфатаза нейтрофилов высокая, Ph-хромосома или ген слияния BCR-ABL отрицательные, и 95
Мутация JAK2V617F была обнаружена у 95 пациентов.
Первичная тромбоцитемия: значительный тромбоцитоз ≥450 x 109/л, пролиферация крупных зрелых мегакариоцитов в костном мозге, выявляемые мутации JAK2, CARL или MPL или другие клональные аномалии, но отрицательный результат на Ph-хромосому и ген слияния BCR-ABL.
Миелофиброз: значительная пролиферация ретикулярных волокон и коллагена в костном мозге, пролиферация мегакариоцитов в костном мозге с гетерогенностью, обнаружение мутаций JAK2, CARL или MPL или других клональных аномалий, но отрицательный результат на Ph-хромосомы и слияние генов BCR-ABL.
III. Стадирование заболевания и стратификация риска
(i) Стадирование заболевания.
Процесс заболевания ХМЛ обычно делится на три фазы: хроническая фаза (ХФ), ускоренная фаза (УФ) и бластная фаза (БФ).
(бластная фаза, БФ). Большинство пациентов с ХМЛ находятся в ЦП на момент презентации и часто имеют коварное начало. Примерно 20-40 пациентов не имеют симптомов, при этом при обычном обследовании обнаруживается повышенное количество лейкоцитов. Большинство пациентов с ЦП прогрессируют до прогрессирующего (AP и BP) ХМЛ в течение трех-пяти лет естественного течения заболевания, и прогрессирование сопровождается ухудшением клинической картины и сопутствующими симптомами тяжелой анемии, тромбоцитопении и спленомегалии. Приблизительно 70
Критерии стадирования ХМЛ представлены в таблице 1.
Таблица 1. Стадирование ХМЛ
Стадирование Критерии ВОЗ
Хроническая стадия Не соответствует критериям диагностики ускоренной или острой стадии
Ускоренная фаза (1) 10-19 примитивных клеток в периферической крови и/или ядросодержащие клетки костного мозга (2) ≥20 базофилов в периферической крови
Не связанное с лечением снижение уровня тромбоцитов (<100 x 109/л) или неконтролируемый лечением стойкий тромбоцитоз (>1000 x 109/л)
Прогрессирующая спленомегалия и повышение уровня лейкоцитов, неконтролируемое лечением
Возбужденная лечением фаза цитогенетической клональной эволюции, кроме хромосомы Филадельфии Соответствует по крайней мере 1 из следующих показателей.
≥20 примитивных клеток в лейкоцитах периферической крови или ядросодержащих клетках костного мозга
Экстрамедуллярная инфильтрация примитивными клетками
Большие участки или очаговые примитивные клетки при биопсии костного мозга
Примечание: Примитивные клетки в критериях ВОЗ могут быть миелоидного происхождения (включая нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, эритроиды, мегакариоциты или любую их комбинацию) и/или лимфоидного происхождения, при этом иммунофенотипирование рекомендуется для подтверждения в меньшинстве случаев, когда происхождение примитивных клеток морфологически неразличимо; пластинчатая и кластерная мегакариоцитарная пролиферация со значительным ретикулиновым или коллагеновым фиброзом и/или тяжелой формой гранулоцитарная дисплазия, что свидетельствует об ускоренной фазе. Эти явления часто сопровождаются другими признаками ускоренной фазы и в настоящее время не используются в качестве самостоятельного диагноза.
(ii) Риск заболевания у пациентов с ЦП.
В настоящее время общепринятыми системами подсчета баллов являются баллы Сокала и ELT (S EUTOS long term survival).
survival) баллы, оба из которых используют клинические показатели в качестве предикторов выживаемости, связанной с ХМЛ, и рассчитываются, как показано в таблице 2. Показатель ELTS имеет меньший возрастной вес по сравнению с показателем Sokal и является более точным в прогнозировании долгосрочных исходов в группе высокого риска. Независимо от системы подсчета баллов, высокий риск предсказывает плохой ответ на лечение и более короткую выживаемость и требует более тщательного наблюдения за исходами и более агрессивного лечения.
Таблица 2. Уравнения для оценок по шкале Сокала и ELTS
Уравнение Низкий риск промежуточный риск высокий риск Оценка по шкале Сокала Exp [0,0116 × (возраст - 43,4)] + 0,0345 × <0,80,8-1,2>1,2 (размер селезенки - 7,51) + 0,188 × [(тромбоциты
/700) 2-0,563] + 0,0887 × (примитивные клетки -2,10) показатель ELTS
0,0025 × (возраст/10)3 + 0,0615 × спленомегалия ≤1,56801,5680 ~ > 2,2185 малая + 0,1052 × примитивные клетки периферической крови + 0,4104 × 2,2185 (количество тромбоцитов/1000) - 0,5
Примечание: Тромбоциты в ×109/л, возраст в годах, размер селезенки в сантиметрах ниже ребра, примитивные клетки в процентах от классификации периферической крови. Все данные должны быть получены до начала любого лечения, связанного с ХМЛ.
IV. Клиническая картина
Более 85 пациентов имеют хроническую фазу на момент презентации. Некоторые пациенты протекают бессимптомно, с обычными отклонениями в крови или спленомегалией, обнаруженной при физическом обследовании или случайно. Типичные симптомы включают усталость, лихорадку низкого уровня, ночную потливость, чувство наполненности в левой верхней части живота и потерю веса. При осмотре может прощупываться увеличенная селезенка или при УЗИ брюшной полости может быть выявлена спленомегалия. Если заболевание находится в ускоренной или острой фазе, оно может обостряться, часто с необъяснимой лихорадкой, болью в костях и прогрессирующим увеличением селезенки.
V. Лабораторные исследования
(i) Анализы крови.
WBC могут быть повышены и могут сопровождаться снижением гемоглобина или повышением тромбоцитов. Незрелые гранулоциты, базофилы и эозинофилы можно увидеть в классификации лейкоза периферической крови.
(ii) Морфология костного мозга.
Пролиферация гранулоцитарной линии чрезвычайно активна и может сопровождаться пролиферацией мегакариоцитарной линии, которая относительно ингибируется красной линией.
(iii) Цитогенетический анализ.
Хромосома Ph видна в кариотипе в виде полос.
(iv) Молекулярное тестирование.
Наличие слияния генов BCR-ABL подтверждается полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (RT-PCR) на образцах периферической крови или костного мозга. Если ген слияния BCR-ABL отрицательный, необходимо выявить мутации, связанные с миелопролиферативными опухолями, такие как мутации JAK2, CARL и MPL.
VI. Лечение
С 2000 года был разработан и выпущен на рынок первый препарат TKI - иматиниб мезилат - против белка слияния BCR-ABL, ключевой молекулы-мишени в патогенезе ХМЛ, положив начало эре целевой терапии ХМЛ. Иматиниб относительно специфически ингибирует киназную активность BCR-ABL, подавляя пролиферацию клеток ХМЛ и вызывая апоптоз в анализе in vitro. Внедрение иматиниба значительно улучшило выживаемость пациентов с ХМЛ: от 80 до
У 90 пациентов выживаемость была близка к нормальной и улучшилось качество жизни пациентов. Долгосрочные результаты применения иматиниба в качестве первой линии лечения пациентов с первичным ХМЛ-ХП подтвердили 10-летнюю выживаемость на уровне 80-90. Последовательное внедрение ТКИ второго поколения (например, нилотиниб, дазатиниб, босутиниб и радолитиниб) и ТКИ третьего поколения (например, понатиниб) ускорило и улучшило частоту и глубину ответа у пациентов, эффективно преодолевая устойчивость к иматинибу в большинстве случаев и предоставляя больше возможностей для пациентов с непереносимостью иматиниба, превращая смертельный ХМЛ в управляемое хроническое заболевание.
(i) Лечение первой линии для пациентов с ЦП.
Рекомендуемые на международном уровне TKI первой линии для пациентов с ХМЛ включают иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, босутиниб и радолитиниб. Рекомендуемые препараты и их применение в Китайских рекомендациях по диагностике и лечению ХМЛ (издание 2020 года) включают иматиниб 400 мг/сут или нилотиниб 600 мг/сут или флуматиниб 600 мг/сут или дазатиниб 100 мг/сут.
Цели лечения ХМЛ включают продление выживаемости, снижение прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и достижение ремиссии без лечения (т.е. прекращение лечения). Выбор ТКИ первой линии должен быть основан на четких целях лечения и выборе соответствующего препарата с учетом стадии и риска заболевания, возраста пациента, сопутствующих заболеваний и сопутствующих болезней. Пациенты со средним и высоким риском прогрессирования заболевания имеют более высокий риск, чем пациенты с низким риском, и подходят для лечения в первой линии с помощью ТКИ второго поколения. Для молодых пациентов, желающих прекратить лечение, выбор ТКИ второго поколения открывает перспективы быстрого достижения глубокого молекулярного ответа (ГМО) для достижения порога прекращения лечения. Для пожилых пациентов и пациентов с основными заболеваниями ТКИ первого поколения имеют лучший профиль безопасности, в то время как связанные с ТКИ второго поколения сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эмболические события, нарушения обмена глюкозы и липидов и легочные осложнения могут быть фатальными и требуют особой осторожности.
(ii) Мониторинг эффективности во время терапии ТКИ.
Мониторинг заболевания стал неотъемлемой частью терапии ТКИ не только для оценки изменений лейкемической нагрузки и определения ответа на лечение, но и для обеспечения приверженности терапии, выявления ранней резистентности к препаратам, прогнозирования долгосрочных исходов, проведения индивидуальных терапевтических мероприятий и снижения общих затрат на лечение. Анализ реакции.
Гематологический мониторинг включает полный подсчет крови и морфологический анализ клеток периферической крови и костного мозга для определения стадии заболевания и оценки гематологического ответа. Цитогенетический мониторинг включает традиционные методы определения хромосомных полос (G-banding или R-banding) и флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), которая рассматривает долю Ph-положительных клеток для оценки цитогенетического ответа и может выявить хромосомные вариации Ph.
Можно выявить Ph-хромосомные варианты и дополнительные аномалии в Ph-положительных (Ph+) или Ph-отрицательных (Ph-) клетках и определить группы высокого риска и прогрессирование заболевания. Молекулярный мониторинг использует количественную ПЦР, опосредованную обратной транскриптазой (qRT-PCR), для точного определения уровня транскриптов BCR-ABL in vivo и является наиболее часто используемым и чувствительным методом оценки бремени заболевания ХМЛ с чувствительностью 0,001-0,01. Анализ мутаций киназной области ABL можно проводить как в периферической крови, так и в костном мозге, и рекомендуемыми методами являются прямое секвенирование (секвенирование по Сэнгеру, чувствительность 10-20) или секвенирование киназной области BCR-ABL второго поколения для выявления точек киназной области ABL. мутаций, выявлять резистентность к ТКИ и направлять последующий выбор лечения.
(iii) Реакция на лечение.
Ответ на лечение пациентов с ХМЛ включает гематологический, цитогенетический и молекулярный ответы, а критерии приведены в таблице 3.
Таблица 3 Ответ на лечение у пациентов с ХМЛ
Определение ответа
Полный гематологический ответ (ПГО)
гематологический ответ (CHR)
Лейкоциты <10 x 109/L Тромбоциты <450 x 109/L
Периферическая кровь без миелоидных незрелых клеток Периферическая кровь базофилы <5
Нет признаков или симптомов экстрамедуллярной инфильтрации; селезенка не пальпируется
Цитогенетический полный цитогенетический ответ Ph+ 0
(Полный цитогенетический ответ, CCyR)
Частичный цитогенетический ответ
（ Частичный цитогенетический ответ (PCyR)
Ph+ от 1 до 35
Малый цитогенетический ответ (MinorCyR)
Ph+ от 36 до 65
Минимальный цитогенетический ответ (MiniCyR)
Ph+ 66-95
Отсутствие цитогенетического ответа (NoCyR)
Ph+ > 95
Большой цитогенетический ответ (MCyR)
Ph+ ≤ 35
Молекулярная Большая молекулярная реакция (MMR)
молекулярный ответ (MMR) или MR3.0
BCR-ABL ≤ 0,1 (ЕСТЬ)
MR4.0 BCR-ABL ≤ 0,01 (IS); или ABL транскрипты >10 000 BCR-ABL ≤ 0,01 (IS)
BCR-ABL не поддается измерению для >10 000
MR4.5 BCR-ABL ≤ 0,0032 (IS); или BCR-ABL не поддается измерению при транскриптах ABL >32 000
BCR-ABL не поддается измерению при транскриптах ABL >32,000
MR5.0 BCR-ABL ≤ 0,001 (IS); или BCR-ABL не поддается измерению при транскриптах ABL > 100 000
BCR-ABL не поддается измерению при транскриптах ABL >100 000
Примечание: *, гематологические критерии ответа должны соблюдаться в течение ≥4 недель; IS — международная шкала.
Рекомендации Европейской сети по лейкемии (ELN) (версия 2013 года) классифицируют результаты лечения пациентов как лучшие, предупреждающие и неудачные в ключевых временных точках на основании гематологического, цитогенетического и молекулярного мониторинга при использовании ТКИ в качестве терапии первой линии, как показано в таблице 4.
Таблица 4 Рекомендации Европейской сети LeukmiaNet (версия 2013 года)
Критерии ответа на терапию ингибиторами тирозиназы первой линии
Лучший предупреждающий отказ
Базовый уровень NA высокий риск, или CCA/Ph+, NA первичный путь
3 месяца BCR-ABL ≤ 10
и/или Ph+ ≤ 35
BCR-ABL>10 и/или Ph+36-95
Нет ХЛР и/или Ph+>95
6 месяцев BCR-ABL<1
и/ или Ph+0
BCR-ABL от 1 до 10 и/или
/или Ph+ от 1 до 35
BCR-ABL>10
и/или Ph+ >35
12 месяцев BCR-ABL ≤0,1
BCR-ABL>от 0,1 до 1
BCR-ABL>1
и/или
Ph+ >0
В любое время после того, как BCR-ABL ≤ 0,1
CCA/Ph- (-7 или 7q-) Потеря ХЛР
Потеря CCyR Подтверждение потери мутации MMR*
CCA/Ph+
Примечание: CCyR — полный цитогенетический ответ; CHR — полный гематологический ответ; MMR — основной молекулярный ответ, т.е. BCR-ABL ≤ 0,1 или лучше; NA — неприменимо; * — уровень транскрипта BCR-ABL ≥ 1 в 1 из 2 последовательных анализов; CCA/Ph+ — хромосомная аномалия Ph+ клеток; CCA/Ph- — клональная аномалия Ph-клеток. Аномалии половых хромосом.
В рекомендациях ELN (версия 2020 года) больше внимания уделяется важности молекулярных ответов в каждой временной точке и важности ТКИ первой линии.
В рекомендациях ELN (версия 2020 года) большее внимание уделяется важности молекулярного ответа в каждой временной точке и единый стандарт оценки ответа на терапию ТКИ первой и второй линии. У пациентов, достигших «оптимального» ответа, прогнозируется стойкий и благоприятный исход, и они могут продолжать лечение; у пациентов, достигших «неудачи», значительно повышается риск прогрессирования заболевания и смерти, и они требуют быстрой смены лечения; «предупреждение» — это серая область между ними, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением и переходить на другую схему лечения, как только будут достигнуты критерии «неудачи».
(iv) Терапия TKI второй линии.
Тип мутации ABL является основным показателем для выбора ТКИ второго ряда, как показано в таблице 5. Только 20-50 пациентов с резистентностью к иматинибу имеют мутацию ABL, и большинство мутаций не различаются или не известны различия в чувствительности к двум схемам лечения ТКИ второго поколения. В таких случаях выбор типа препарата и дозы должен основываться на стадии заболевания пациента, его возрасте, сопутствующих заболеваниях и побочных реакциях на препарат. Для пациентов с ЦП возможны оба варианта — дазатиниб и нилотиниб, причем дазатиниб более предпочтителен для пациентов с прогрессирующим заболеванием. Нилотиниб может быть более подходящим для пациентов с заболеваниями легких в анамнезе, кровотечениями и тех, кто принимает НПВС. И наоборот, дазатиниб больше подходит для пациентов с панкреатитом и сахарным диабетом. Однако для большинства пациентов, когда нет четкой основы для выбора лекарства, можно сослаться на мнение врача.
Выбор может быть сделан с учетом знакомства врача с препаратом, образа жизни пациента, цены и т.д. Пациенты пожилого возраста и пациенты с предшествующей непереносимостью ТКИ могут быть рассмотрены для лечения в сниженных дозах.
Таблица 5 Выбор лечения в зависимости от статуса мутации ABL
Мутация Выбор лечения
T315I понатиниб, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, клиническое исследование V299L понатиниб, нилотиниб
T315A Пунеатиниб, нилотиниб, иматиниб*, босутиниб
F317L/V/I/C понатиниб, нилотиниб, босутиниб
y253H, e255k/v, f359c/v/i
Пунеатиниб, Дасатиниб, Босутиниб
Любая другая мутация Понатиниб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб
Примечание: *, если присутствует на фоне лечения дазатинибом. Существует мало клинических данных о босутинибе против мутаций резистентности к иматинибу, а некоторые данные in vitro позволяют предположить, что мутация E255K/V недостаточно чувствительна к босутинибу.
(v) Отсутствие терапевтической ремиссии.
Для ХМЛ-ХП, достигших длительного, стабильного, глубокого молекулярного ответа
Для пациентов с ХМЛ-ХП, достигших длительного, стабильного, глубокого молекулярного ответа, прекращение приема ТКИ и достижение ремиссии без лечения (РБЛ) может считаться новой терапевтической целью. Несмотря на то, что было опубликовано несколько изданий европейских и американских рекомендаций по ТФР, многие вопросы остаются без ответа. Европейская руководящая группа, состоящая из гематологов и защитников интересов пациентов с ХМЛ (некоторые из них имеют опыт отмены препарата), является пациентом
Его цель — направлять пациентов в выборе лечения (включая ТФР), помочь построить лучшие отношения между врачом и пациентом, а также удовлетворить эмоциональные и психологические потребности пациентов. Европейская руководящая группа опубликовала рекомендации для обсуждения того, как понимать и практиковать TFR с уникальной точки зрения диады пациент-врач, включая следующие ключевые аспекты: что такое TFR, подходящее время для TFR, кто имеет или не имеет право на прекращение лечения, факторы, которые пациенты должны учитывать при прекращении приема лекарств, синдромы прекращения лечения, потенциальные психологические проблемы пациентов, молекулярный рецидив и возобновление лечения. Это наиболее полная и действенная на сегодняшний день комплексная рекомендация для пациентов с ХМЛ, продолжающих прекращение терапии и пытающихся провести ТФР, и она заслуживает внимания китайских пациентов и врачей, заинтересованных в этой области, как показано в таблице 6.
Таблица 6 Всесторонняя дискуссия между пациентом и врачом по CML, проведенная Европейской руководящей группой.
Рекомендации по прекращению и попыткам проведения ТФР
Цели лечения ХМЛ (1) Ранняя цель — быстрое снижение опухолевой нагрузки или количества лейкемий
Долгосрочная цель — максимальное выживание
То же качество жизни, что и до постановки диагноза ХМЛ
(1) Определение и сроки ТФР (1) Определение: ТФР означает состояние, при котором пациенты, прекратившие терапию ТКИ, продолжают поддерживать ММК и не нуждаются в возобновлении терапии.
(2) Сроки: Пациенты в хронической фазе ХМЛ, достигшие стабильного ПМР в течение не менее 2 лет, могут быть рассмотрены на предмет прекращения приема препарата и попытки проведения ТФР.
Кто отвечает критериям, позволяющим попробовать ТФР?
Перед тем как приступить к TFR, необходимо рассмотреть следующие факторы.
хроническая стадия при первоначальном диагнозе
не были устойчивы к какой-либо ТКИ в любое время
достижение ПМР в течение не менее 2 лет
Пациенты должны быть хорошо информированы о ПФР и мотивированы на прекращение, а не на принуждение к этому.
Давление
Пациенты должны полностью понимать, что молекулярный рецидив не означает, что лечение «провалилось» и что лечение необходимо возобновить
Молекулярный мониторинг можно повторить через 2-4 недели
Кому не подходит ТФР?
Пациенты, которые достигли MMR, но еще не достигли DMR, не подходят для попытки TFR!
Врачи должны убедиться, что эти пациенты продолжают лечение и достигают своих целей лечения или находятся в безопасной гавани для достижения продолжительности жизни, аналогичной продолжительности жизни населения в целом
Эти пациенты могут продолжать лечение и ждать достижения более глубокого молекулярного ответа, а как только будет достигнут устойчивый ПМР, можно попытаться провести ТФР.
Если пациент желает прекратить прием препарата или имеет особые потребности, требующие изменения терапии, врач должен поговорить с пациентом о переходе на ТКИ 2-го поколения, чтобы помочь пациенту достичь более глубокого молекулярного ответа.
Врачи должны информировать пациентов о побочных эффектах различных ТКИ
Пациенты, рассматривающие возможность прекращения терапии TKI
Перед прекращением приема препарата пациенты должны учитывать или знать следующие факторы.
Врачи должны подчеркивать важность и частоту последующих визитов, а также то, что пациентам необходимо чаще посещать врача
ТФР не означает, что болезнь излечена, молекулярный рецидив может возникнуть в любое время, и лечение может потребоваться возобновить
Даже если ТФР достигнута, врачи должны напоминать пациентам о необходимости постоянного или даже пожизненного амбулаторного наблюдения и регулярного мониторинга
Синдром прекращения приема TKI Для пациентов, рассматривающих возможность прекращения приема TKI, врач должен поговорить с ними о синдроме прекращения приема TKI и о том, как с ним справиться.
Некоторые пациенты после прекращения приема препарата могут испытывать боли в опорно-двигательном аппарате, поэтому им обычно назначают обезболивающие средства
Обычно это делается
Помимо постоянного мониторинга заболевания, обычные амбулаторные анализы могут помочь выявить долгосрочную токсичность от предыдущей терапии TKI, которая может проявляться даже после прекращения терапии
Синдром отмены должен находиться под наблюдением и поддаваться лечению
Психологическое воздействие прекращения и попытки ТФР
В действующих рекомендациях не упоминаются психологические проблемы, связанные с прекращением приема ТКИ и попыткой терапии ТФР
Руководящая группа выступает за внимание к потенциальным психологическим проблемам у пациентов с ТФР и за регулярный мониторинг, поскольку некоторым пациентам необходима профессиональная психологическая помощь
Врачи должны знать, что колебания уровня BCR-ABL во время мониторинга ТФР могут вызывать беспокойство у пациентов
Молекулярный рецидив и возобновление лечения
Пациенты должны знать, что периоды без лечения могут быть разными по продолжительности — от нескольких месяцев до нескольких лет. Врачи должны объяснить возможность возобновления лечения в связи с молекулярным рецидивом
Примечание: DMR — глубокий молекулярный ответ, т.е. транскрипт BCR-ABL ≤ 0,01; MMR — крупный молекулярный ответ, т.е. транскрипт BCR-ABL ≤ 0,1; TFR — ремиссия без лечения.
Европейская руководящая группа выделила факторы, которые необходимо учитывать для пациентов, имеющих право на ТФР
и выступает за то, чтобы пациенты с ХМЛ посещали больницу, которая предлагает высококачественный, регулярный молекулярный мониторинг и имеет врачей-специалистов по ХМЛ и психологическую поддержку. Хотя пока неясно, какие пациенты являются лучшей группой для проведения ТФР и какие факторы предсказывают потерю основных молекулярных ответов после прекращения терапии, длительная продолжительность терапии ТКИ и ПМР, а также регулярный высококачественный молекулярный мониторинг являются благоприятными гарантиями успеха ТФР. В настоящее время большинство пациентов, проходящих испытания на прекращение терапии и попытки достижения ТФР, находятся на непрерывном лечении иматинибом, и нет доказательств, позволяющих предположить разницу в вероятности молекулярного рецидива после прекращения приема иматиниба и ТКИ второго поколения, т.е. нет существенной разницы между прекращением приема иматиниба и ТКИ второго поколения для достижения ТФР.
Существенной разницы в частоте достижения ТФР нет, но лечение ТКИ второго поколения сокращает время достижения критериев прекращения терапии. По мере того, как попытки применения ТФР становятся обязательным требованием и частью лечения заболевания для многих пациентов с ХМЛ, проблемы пациентов, связанные с прекращением лечения, будут находиться на переднем крае обсуждений между пациентами и врачами. Поэтому хорошо информированные и более доступные данные о ТФР приведут к тому, что больше пациентов с ХМЛ будут готовы предпринять попытку прекращения лечения. Подчеркивается, что адекватная коммуникация, правильная популяция, правильные сроки, стандартизированный высококачественный мониторинг и управление необходимы для успеха пациентов с ХМЛ в их стремлении к TFR.
(vi) Лечение пациентов с прогрессирующим заболеванием.
Для пациентов с АД и БП рекомендуемые начальные дозы составляют 600 мг/день или 800 мг/день для иматиниба, 400 мг дважды в день для нилотиниба и 70 мг дважды в день или 140 мг один раз в день для дазатиниба.
Лечение пациентов с прогрессирующим заболеванием делится на тех, кто не использовал ТКИ, и тех, кто прогрессировал от заболевания CP до AP или BP во время терапии ТКИ. Всем пациентам с БП и пациентам с АП, у которых не было оптимального ответа на лечение, следует рекомендовать аллогенную ГСКТ после ответа на ТКИ или комбинированную химиотерапию.
Приложение 1.
Блок-схема диагностики и ведения хронического миелоидного лейкоза
Рисунок 1. Блок-схема ведения хронического миелоидного лейкоза
Приложение 2.
Руководство по лечению хронического миелоидного лейкоза (издание 2022 года) Группа экспертов по разработке и валидации
(В порядке возрастания фамилии и инсульта)
Руководитель группы: Хуан Сяоцзюнь
Члены: Ван Цзин, Фу Хайся, Сюй Ланьпин, Цзян Цянь, Цзян Хао, Чжан Сяохуэй, Ян Шэньмяо, Чжан Юаньюань, Цзя Цзиньсун, Хуан Сяоцзюнь, Лу Цзинь