Рекомендации по лечению диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы
(2022 издание)
I. Обзор
Диффузная крупноклеточная В-лимфома (DLBCL) представляет собой агрессивную опухоль зрелого В-клеточного происхождения и является наиболее распространенным типом неходжкинских лимфом, составляя примерно 25%-50% всех неходжкинских лимфом. Подтипы лимфомы.
1. неспецифические типы.
(1) Подтип В-клеток герминального центра.
(2) Подтип активированных В-клеток.
2. Т/гистиоцитарно-богатая большая В-клеточная лимфома.
3. первичная диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы.
4. первичная диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома кожи, тип ноги.
5. EBV-положительная диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома неспецифического типа.
6. EBV-положительная язва слизистой оболочки.
7. Диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома, связанная с хроническим воспалением.
8. лимфоматоидная гранулема
9. Первичная медиастинальная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома.
10. Внутрисосудистая крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома.
11. ALK-положительная большая В-клеточная лимфома.
12. Плазмацитоидная лимфома.
13. Первичная экссудативная лимфома.
14. Герпесвирус 8-положительная диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома неспецифического типа. 15. лимфома Беркитта
16.Беркиттоподобная лимфома с аномалией 11q
17. В-клеточная лимфома высокого класса с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6. 18. В-клеточная лимфома высокого класса, неспецифическая.
В-клеточная лимфома не поддается типированию и занимает промежуточное положение между DLBCL и классической лимфомой Ходжкина.
Ввиду различий в прогнозе и лечении каждого подтипа, в данной статье мы сосредоточимся на рекомендациях по лечению диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы неспецифического типа.
Диагностика и дифференциальная диагностика
(i) Клинические проявления. 1. Симптомы.
Лимфатические узлы (вовлечение лимфатических узлов) или экстранодальные (вовлечение органов или тканей вне лимфатической системы) Симптомы: Может быть вовлечен любой экстранодальный участок. Пациенты обычно появляются с постепенно увеличивающимися, безболезненными припухлостями, чаще всего в области шеи или живота. Поражение экстралимфатических узлов сопровождается симптомами в зависимости от места поражения, включая: желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему, кости. Он также может возникать в редких местах, таких как печень, легкие, почки или мочевой пузырь. Может возникнуть синдром лизиса опухоли, связанный с болезнью или лечением, при котором содержимое опухолевых клеток высвобождается спонтанно или попадает в кровь в ответ на химиотерапию, вызывая электролитный и метаболический дисбаланс с прогрессирующей системной токсичностью и, в тяжелых случаях, сердечно-сосудистые заболевания.
Он связан с прогрессирующими системными токсическими симптомами, которые в тяжелых случаях могут привести к сердечной аритмии, полиорганной недостаточности, судорогам и смерти. 2. физическое обследование.
Могут пальпироваться лимфатические узлы (обычно на шее, в подмышечных впадинах или паху) или образования; может наблюдаться увеличение печени и/или спленомегалия. Могут присутствовать симптомы группы В, включая: необъяснимую стойкую лихорадку (>38°C); необъяснимую потерю веса; потерю веса в течение 6 месяцев>10%; ночную потливость.
3. Патология.
Диагноз DLBCL требует проведения патологической биопсии поражения либо путем хирургического иссечения, либо путем грубоигольной аспирации лимфатических узлов или экстранодальной ткани. Также проводится микроскопический морфологический и иммуногистохимический анализ опухоли для выявления диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы и классификации.
(1) Иммуногистохимия: определение происхождения В-клеток герминального центра (GCB), В-клеток негерминального центра (non-GCB), таких как CD10, MUM-1 и BCL-6; молекул, способствующих оценке риска, таких как C-MYC, BCL-2, CD5, TP53, Ki-67; потенциальных терапевтических мишеней, таких как CD20, CD19, CD30 и др. Другие молекулы, которые могут быть полезны для дифференциальной диагностики, такие как CD23, CD138, SOX11, PAX5, κ/λ и др.
(2) Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH): гибридизация EBV in situ; FISH для выявления перестроек MYC, BCL-2 и BCL-6 следует проводить у всех пациентов с DLBCL для исключения лимфомы с двойным/тройным поражением.
4. Лабораторные исследования.
Полный анализ крови для первоначальной оценки функции костного мозга; сывороточная лактатдегидрогеназа; оценка функции печени и почек; анализы на инфекции, такие как вирус иммунодефицита человека и вирус гепатита В; мониторинг уровня мочевой кислоты.
Тест используется для контроля уровня мочевой кислоты и выявления синдрома лизиса опухоли. Исследование костного мозга: цитология костного мозга, проточная цитология, хромосомы, биопсия костного мозга и иммуногистохимия (образцы >1,6 см) вместе с аспирацией костного мозга, цитологией костного мозга и иммунофенотипированием, за исключением случаев поражения DLBCL. Пациентам с высоким риском развития лимфомы ЦНС требуется люмбальная пункция для завершения исследования спинномозговой жидкости. При наличии возможности рекомендуется проведение МРТ с краниальным усилением и проточной цитометрии для выявления клеток лимфомы в спинномозговой жидкости.
Лабораторные проявления синдрома лизиса опухоли.
(1) Гиперурикемия (уровень мочевой кислоты > 8 мг/дл или 475,8 мкмоль/л).
(2) Гиперкалиемия (уровень калия > 6 ммоль/л).
(3) Гиперфосфатемия (уровень фосфора > 4,5 мг/дл или 1,5 ммоль/л).
(4) Гипокальциемия (скорректированный ион кальция < 7 мг/дл или 1,75 ммоль/л; ион кальция < 1,12 мг/дл или 0,3 ммоль/л).
5. визуализация.
ПЭТ/КТ всего тела рекомендуется проводить до, во время и по окончании лечения. Если ПЭТ/КТ недоступна, может быть проведена расширенная КТ шеи, груди, брюшной полости и таза. Это может быть использовано для определения стадии заболевания и оценки исхода (табл. 1).
Таблица 1 Анн-Арборское стадирование первичной лимфомы лимфатических узлов
Стадия Вовлечение лимфатических узлов с внеузловым статусом Ограниченная стадия I Единичное внеузловое поражение одного лимфатического узла или группы лимфатических узлов без инвазии в лимфатические узлы (IE)
II две или более групп областей лимфатических узлов с одной стороны поперечной перегородки Стадия II на основании областей лимфатических узлов с дополнительной инвазией лимфатических узлов
Экстранодальная инвазия в соседние лимфоузлы (IIE) Стадия II Большая масса, как указано выше Критерии стадии II плюс "большая масса" не применимы к прогрессированию Стадия III Двусторонние лимфоузлы в поперечной перегородке; супратенториальные лимфоузлы с
Вовлечение селезенки неприменимо IV Инвазия внеузловых органов вне зоны дренирования лимфатических узлов
Не применимо: ПЭТ/КТ как метод стадирования, КТ, МРТ или УЗИ В для пациентов, не имеющих права на ПЭТ/КТ. Миндалины, кольцо Вехслера и селезенка не считаются внеузловыми органами.
(ii) Диагноз и дифференциальная диагностика.
1. Диагностика.
Гистопатологический анализ признаков диффузной большой В-клеточной лимфомы: диффузная пролиферация неопластических больших В-клеточных лимфоцитов с полным или частичным разрушением нормальной структуры ткани. Иммунофенотипический анализ проводится для уточнения диагноза и для различения источников В-клеток герминального центра и источников В-клеток негерминального центра. Иммуногистохимические тесты включают: CD20, PAX5, CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF4/MUM-1, P53 и MYC.
Система Hans обычно используется в клинической практике для классификации типов В-клеток по данным иммуногистохимии: типы В-клеток герминального центра и активированные В-клетки или типы В-клеток негерминального центра (Рисунок 1).
Рисунок 1 Система Ганса
Другие иммуногистохимические тесты, которые помогают определить подтипы лимфомы и облегчают выбор целевой терапии: CD79a, Cyclin D1, SOX11, CD19, CD30, CD138, EBER-ISH, ALK, HHV8, P53, PD-1 и PD-L1. Дальнейшая гибридизация in situ на MYC, BCL2, BCL6, IRF4 и другие рекомбинации поломки.
2. Дифференциальная диагностика.
Помимо неопластических заболеваний, таких как мононуклеоз и нодулярная болезнь, необходимо различать и другие зрелые В-клетки.
Помимо неопластических заболеваний, таких как мононуклеоз и узловая болезнь, следует различать другие зрелые В-клеточные опухоли, такие как фолликулярная лимфома, лимфома маргинальной зоны, саркоидная лимфома и агрессивная лимфома.
Другие зрелые В-клеточные опухоли, такие как фолликулярная лимфома, лимфома маргинальной зоны, саркоматоидная лимфома, агрессивные подтипы лимфомы (высокого класса) (около 7% всех лимфом), лимфома Беркитта и др.
Оценка рисков
(i) Международный прогностический индекс (IPI).
1. международный прогностический индекс (IPI).
(1) Факторы риска.
Возраст>60 лет1 Лактатдегидрогеназа>в норме1 Оценка по шкале ЭКОГ от 2 до 41 балла
Ann Arber стадия от III до IV1Экстранодальное поражение>11 (2) Стратификация риска.
Низкий риск от 0 до 1 средний низкий риск 2 средний высокий риск 3 высокий риск 4 до 52. скорректированный по возрасту ИПИ (aaIPI) (возраст ≤60 лет).
(1) Факторы риска.
Лактатдегидрогеназа> нормальные значения1 Стадия от III до IV1 Оценка по шкале ECOG от 2 до 41 (2) Стратификация риска.
Низкий риск 0 средне-низкий риск 1 средне-высокий риск 2 высокий риск 3
3. NCCN-IPI.
(1) Факторы риска.
Возраст от > 40 до ≤ 60 лет1 балл от > 60 до <75 лет2 балл ≥ 75 лет3 балла Лактатдегидрогеназа от > 1 до ≤ 3 раз выше верхней границы нормы1 балл > 3 раз выше верхней границы нормы2 балл Оценка по шкале ECOG ≥ 21 балл Стадия Анн-Арбор (III-IV стадии) 1 балл Внеклеточное поражение жизненно важных органов* 1 балл* Жизненно важные органы: включая костный мозг, центральную нервную систему, печень/органы желудочно-кишечного тракта, легкие
(2) Стратификация риска.
Низкий риск 0-1 Средний низкий риск 2-3 Средний высокий риск 4-5
Высокий риск 6-8 (ii) Основные неблагоприятные прогностические факторы у пациентов, получавших другую стандартную химиотерапию. 1. подтип В-клеток с негерминальным центром (подтип активированных В-клеток). 2. перестройки MYC и BCL-2 и/или BCL-6.
3. высокая экспрессия MYC и BCL2.
4. мутация TP53.
5. заболевание, связанное с EBV.
IV. Лечение
(i) Цели лечения.
Длительная полная ремиссия с целью эрадикации.
(ii) Индукционная терапия.
Лечение диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы основывается на возрасте пациента, стадировании по Энн-Арбор и IPI, а также на иммунологических и молекулярно-фенотипических характеристиках опухоли.
1. ограниченная диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома [стадия I и II по Энн-Арбор с некрупной массой (<7,5 см)]: лечение первой линии состоит из трех курсов химиотерапии по схеме R-CHOP и радиотерапии на очаг поражения; или четырех курсов химиотерапии по схеме R-CHOP плюс два курса ритуксимаба (оценка IPI=0); или шести курсов химиотерапии по схеме R-CHOP ± радиотерапия на очаг поражения. Полевая радиотерапия.
2. ограниченная стадия диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы [стадии I и II по Анн-Арбор с большим
Первая линия лечения с 6 курсами химиотерапии с R-CHOP и радиотерапией у отобранных пациентов; первоначальная радиотерапия на месте большого образования (>7,5 см).
Прогрессирующая диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома (стадии III-IV по Энн-Арбор): лечение первой линии включает химиотерапию по схеме R-CHOP или по схеме R-DA-EPOCH. Радиотерапия на месте первоначального большого образования (>7,5 см).
4. для пациентов пожилого возраста или тех, кому не подходит стандартная химиотерапия, может быть рассмотрена возможность применения схем R-GemOx, R-miniCHOP, R-CDOP, R-CEPP, R-GCVP и т.д. или схем на основе таргетной терапии.
5. лимфома двойного/тройного удара: предпочтительны высокодозные схемы: R-DA-EPOCH, R- hyperCVAD/MA или R-CODOX/MA, при этом аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови рассматривается для пациентов с полным доступом.
6. поддерживающая терапия: поддерживающая терапия леналидомидом может быть рассмотрена после индукционной терапии у пожилых пациентов (≥60 лет).
7. профилактика лимфомы центральной нервной системы.
Для пациентов со следующими факторами высокого риска.
(1) Пациенты с высоким риском ЦНС-ИПИ, состоящим из 5 факторов риска по шкале IPI и вовлечением надпочечников/почек с оценкой от 4 до 6 баллов.
(2) Вовлечение следующих органов: яички, молочные железы, синусы, твердая мозговая оболочка и т.д.
(3) Лимфома, ассоциированная с вирусом иммунодефицита человека.
(4) Лимфомы с двойным поражением и двойной экспрессией.
(5) Первичный кожный DLBCL, тип ноги.
Общепринятые клинические методы центральной профилактики включают тройные интратекальные инъекции и высокодозный метотрексат
но оптимальный метод не установлен.
8. Лечение синдрома лизиса опухоли.
Определите факторы риска, включая большие образования, лактатдегидрогеназу в два раза выше верхней границы нормы, синдром спонтанного лизиса опухоли, повышенный уровень лейкоцитов, поражение костного мозга, гиперурикемию, неудачную терапию аллопуринолом и поражение почек.
Лечение включает гидратацию перед химиотерапией, терапию, снижающую уровень мочевой кислоты, и мониторинг уровня мочевой кислоты, креатинина и электролитов в крови.
9. инфекция гепатита В или С.
Для пациентов с положительной реакцией на HBsAg требуется профилактическая противовирусная терапия. Для HBcAb-позитивных/HBsAg-негативных пациентов необходим постоянный мониторинг ДНК HBV или профилактическая противовирусная терапия. Выбор противовирусной терапии основывается на низких показателях резистентности к энтекавиру или тенофовиру. Радикальная анти-HCV терапия может быть рассмотрена для пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С.
(iii) Оценка эффективности. 1. ПЭТ/КТ по 5-балльной шкале.
(1) Не выше фонового поглощения.
(2) Поглощение ≤ медиастинальный бассейн крови.
(3) Поглощение > медиастинального пула крови, но ≤ печеночного пула крови.
(4) Поглощение умеренное > печеночный бассейн крови (слабое).
(5) Значительное поглощение> печеночными и/или неопластическими поражениями.
(6) Участки неопластического поглощения, не связанные с лимфомой.
2. Критерии эффективности.
Место ответа ПЭТ/КТ (метаболический ответ) полный ответ лимфатический узел и экстранодальный участок 1, 2, 3 балла с или без остаточной массы неизмеряемое поражение не применимо увеличение органа не применимо новое поражение нет костный мозг костный мозг нет фтордезоксиглюкоза (ФДГ) про
и поражения, частично облегчающие состояние лимфатических узлов и внеузловых участков 4, 5 баллов, но снижающие поглощение по сравнению с исходным уровнем
Отсутствие новых или прогрессирующих поражений.
Промежуточная оценка предполагает ответ на лечение.
Окончательная оценка предполагает наличие остаточных поражений. Неизмеримые поражения не применимо Увеличение органов не применимо Новые поражения Нет остаточного поглощения костного мозга выше нормы, но снижено по сравнению с исходным уровнем
ниже нормы, но снижен по сравнению с исходным уровнем (диффузное поглощение может быть харри
(диффузное поглощение может быть реактивным изменением после Урриолы). При наличии лимфатических узлов
ответ на лечение с сохраняющимся костным мозгом
Биопсия или последующее наблюдение необходимы, если нет ответа на лечение или стабильная болезнь лимфатических узлов/узловых образований, внеузловых поражений с оценкой 4 или 5 баллов и нет значительных изменений в поглощении ФДГ по сравнению с исходным уровнем.
Изменение поглощения ФДГ по сравнению с исходным уровнем. Нет нового или прогрессирующего заболевания неизмеряемые поражения не применимо увеличение органов не применимо новые поражения нет костного мозга нет изменений по сравнению с исходным уровнем прогрессирующее заболевание лимфатический узел/узловое образование, внеузловое поражение 4, 5 баллов с повышенным поглощением по сравнению с исходным уровнем и/или новым сродством ФДГ
или новое поражение лимфомой, пораженной ФДГ неизмеряемое поражение не применимо новое поражение новая лимфома, пораженная ФДГ, а не другая причина
вследствие другой этиологии (например, инфекция, воспаление). Если
Если причина нового поражения неясна, необходимо провести биопсию
Если причина нового поражения неясна, требуется биопсия или последующее обследование новых или текущих поражений костного мозга, связанных с ФДГ (iv) Последующее наблюдение.
Последующие визиты должны проводиться раз в 3 месяца, включая физический осмотр и УЗИ до 2 лет, при этом КТ-исследование рекомендуется проводить с интервалом более 3-6 месяцев или при подозрении на рецидив заболевания, затем раз в 6 месяцев после 2 лет до 5 лет, и раз в год после 5 лет.
(v) Рецидив/рефрактерная диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома.
Общий прогноз: Общая 5-летняя выживаемость пациентов с диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомой составляет приблизительно
5-летняя общая выживаемость пациентов с диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомой составляет приблизительно 60-70%. Примерно 50%-60% пациентов достигают и поддерживают полную ремиссию после лечения первой линии; 30%-40% пациентов рецидивируют, обычно в течение 2 лет после окончания лечения; 10% пациентов имеют рефрактерную болезнь.
Определение рефрактерности: рецидив в течение 6 месяцев после окончания лечения или отсутствие значительного эффекта во время лечения.
3. Лечение: Лучший вариант спасения неизвестен и рекомендован для клинических исследований. Пациенты, чувствительные к химиотерапии и соответствующие критериям для трансплантации, должны пройти консолидацию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Пациентов в возрасте от 60 до 80 лет можно лечить поддерживающим леналидомидом. Терапия CD19-CAR-T клетками или аллогенная ВСКТ также могут быть рассмотрены для пациентов с рецидивом и рефрактерностью, которые соответствуют требованиям. Комбинации новейших препаратов, таких как виброксимаб (BV), ингибиторы BTK, леналидомид и винеторолак, могут быть рассмотрены для отдельных пациентов.
Приложение.
Руководство по лечению диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы (издание 2022 года)
Экспертная группа по разработке и валидации
(в порядке возрастания фамилии)
Руководитель группы: Хуан Сяоцзюнь
Члены: Джулия Ван, Фу Хайся, Сюй Ланьпин, Цзян Цянь, Цзян Хао, Чжан Сяохуэй, Ян Шэньмяо, Чжан Юаньюань, Цзя Цзиньсун, Хуан Цзиньшун.
Ян Шэньмяо, Чжан Юаньюань, Цзя Цзиньсун, Хуан Сяоцзюнь, Лу Цзинь