Руководство по лечению меланомы
(2022 издание)
I. Обзор
Хотя меланома является редкой злокачественной опухолью в Китае, уровень заболеваемости и смертности высок, а заболеваемость растет год от года. Меланома в Китае значительно отличается от меланомы кавказцев в Европе и США по патогенезу, биологическому поведению, гистологической картине, лечению и прогнозу. Среди азиатов и других цветных людей меланома, возникающая на конечностях, составляет около 50% случаев, с распространенными первичными участками на подошвах ног, пальцах, кончиках пальцев и под ногтями, в то время как меланома, возникающая на слизистых оболочках, таких как прямая кишка, анус, вульва, глаза и ротоглотка, составляет 20%-30% случаев; среди кавказцев меланома, возникающая на коже, составляет около 90% случаев, с первичными участками, обычно расположенными на спине, груди, животе и нижних конечностях. У кавказцев меланома, происходящая из кожи, составляет около 90% меланом, причем наиболее распространенными участками являются спина, грудь, живот и нижние конечности.
Скрининг и диагностика
(a) Наблюдение и обследование групп повышенного риска.
Скрининг людей с высоким риском развития меланомы помогает в раннем выявлении, ранней диагностике и раннем лечении, а также является ключом к повышению эффективности лечения меланомы. В Китае в группу риска по развитию кожной меланомы входят люди с историей сильных солнечных ожогов, историей рака кожи, пигментными невусами, хроническим воспалением кожи на конечностях и неправильным лечением, таким как соление, резание, ковыряние иглой и удушение струной. Факторы риска развития меланомы слизистой оболочки неясны. Рекомендуется
Людям, входящим в группу риска, рекомендуется регулярно проводить самообследование и при необходимости обращаться в специализированную больницу, а не заниматься самолечением.
(ii) Диагностика меланомы.
Меланома чаще всего обнаруживается на коже, поэтому визуальный осмотр является самым простым средством ранней диагностики. Визуальный осмотр и пальпация первичного поражения, пораженной области и региональных лимфатических узлов обычно используются для первоначальной диагностики меланомы.
Клинические симптомы
Ранние признаки злокачественных невусов можно обобщить следующим правилом ABCDE.
Асимметрия: одна половина пигментного пятна выглядит асимметрично по отношению к другой.
Неровность границы: граница неровная или имеет следы разреза или неровные края, в отличие от нормального пигментного невуса, который имеет ровный круглый или овальный контур. C Изменение цвета: Нормальные пигментные невусы обычно одноцветны.
Меланома в основном грязно-черного цвета, но может быть также коричневой, бурой, коричнево-черной, голубой, розовой, черной или даже белой.
Диаметр: невус диаметром более 5-6 мм или значительно больший невус должен быть отмечен, так как меланомы обычно больше нормальных невусов, и при невусах диаметром более 1 см рекомендуется провести биопсию.
Возвышение: В некоторых ранних меланомах наблюдается небольшое возвышение всего тела опухоли.
Аналогичным образом, существует правило ABCDEF для общих клинических признаков субксифоидальной меланомы.
A — для пожилых или престарелых людей (возраст), азиатской или афроамериканской расы; B — для продольных черных полос на ногтях от коричневого до черного цвета и шириной >3 мм; C — для изменений ногтей или отсутствия улучшения после адекватного лечения
（D — порядок наиболее частого поражения кончиков пальцев рук/ног, большой палец > большой палец > указательный палец, поражение одного пальца/ноги > поражение нескольких пальцев/ноги (цифра); E — расширение; F — личная или семейная история диспластического невуса и меланомы (семейная история).
Единственный недостаток правила ABCDE(F) заключается в том, что оно не учитывает скорость прогрессирования меланомы, например, тенденцию к появлению значительных изменений в течение нескольких недель или месяцев. Дермоскопия может компенсировать недостаток визуального наблюдения, а также обнаружить и сравнить изменения при подозрении на меланому, и ее применение может значительно повысить точность ранней диагностики меланомы. Дальнейшее развитие меланомы может проявляться сателлитными очагами, язвами, рецидивирующим незаживлением, метастазами в региональные лимфатические узлы и метастазами. Симптомы распространенной меланомы зависят от места метастазирования, при этом местами, подверженными метастазированию, являются легкие, печень, кости и мозг. Меланома глазного и ректального происхождения склонна к метастазированию в печень.
Диагностическая визуализация
Обязательные исследования включают УЗИ региональных лимфатических узлов (шеи, подмышечной впадины, паха, подлопаточной ямки и т.д.), КТ грудной клетки, УЗИ брюшного таза, расширенную КТ или МРТ, сканирование костей всего тела и расширенную МРТ или КТ головы. Визуализация полезна для определения наличия отдаленных метастазов и для помощи в предоперационной оценке (включая рентген, УЗИ и т.д.). Если основной сайт является
Если первичный очаг глубоко инвазивный, следует провести локальную КТ и МРТ. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография всего тела (ПЭТ-КТ) доступна для пациентов с хорошим самочувствием, особенно если первичный очаг неизвестен. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) является более вероятным методом выявления субклинических метастазов. Большинство экспертов считают ПЭТ нечувствительной и малоэффективной в выявлении метастазов при ограниченной меланоме на ранней стадии. Для пациентов с III стадией заболевания ПЭТ-КТ более полезна для выявления поражений, которые невозможно четко диагностировать с помощью КТ, а также областей, которые невозможно визуализировать с помощью обычной КТ (например, конечностей). ПЭТ-КТ имеет преимущества перед обычной КТ в выявлении отдаленных поражений.
УЗИ: УЗИ является наиболее часто используемым методом визуализации в клинической практике, поскольку он прост в исполнении, гибок, интуитивно понятен, неинвазивен и портативен. При меланоме ультразвуковое исследование используется для определения характера регионарных лимфатических узлов и подкожных узелков, а также для получения важной информации для клинического лечения и планирования хирургического вмешательства. Методы ультрасонографии в реальном времени могут выявить гемодинамические изменения в метастазах и особенно полезны для выявления и диагностики небольших метастазов в печени и метастазов в лимфатических узлах.
КТ: обычное обычное сканирование + усиленное сканирование (обычно используется йодный контраст). Помимо клинической диагностики и стадирования меланомы, он также широко используется для оценки эффективности меланомы, измерения объема опухоли и оценки метастазов в других органах, таких как легкие и кости, и широко применяется в клинической практике.
МРТ: используется обычное сканирование + сканирование с усилением (обычно используется контрастное вещество гадопентетат глюкозамина), поскольку оно не оказывает радиационного воздействия, имеет высокое тканевое разрешение, может быть многонаправленной и многопоточной по параметрам визуализации, и может быть использовано для диагностики меланомы.
МРТ является широко используемым методом визуализации для диагностики и оценки меланомы благодаря своей безлучевой природе, высокому разрешению ткани, разнонаправленным и многопоследовательным параметрам, а также способности сочетать морфологические признаки (включая диффузионно-взвешенное изображение, перфузионно-взвешенное изображение и спектральный анализ).
ПЭТ-КТ: фтор-18-фтордезоксиглюкоза Преимуществами ПЭТ-КТ визуализации всего тела являются: (i) стадирование опухолей, что позволяет всесторонне оценить метастазы в лимфатических узлах и метастазы в отдаленные органы за одно обследование; (ii) повторное стадирование, поскольку функциональные изображения ПЭТ не зависят от анатомии и могут точно показать рецидивирующие метастазы после анатомических изменений или в областях со сложной анатомией; (iii) оценка эффективности (3) оценка эффективности, которая является более чувствительной и точной для целевых препаратов, подавляющих активность опухоли; (4) руководство контуром биологических зон-мишеней для радиотерапии и пункционной биопсии активных опухолевых поражений; (5) оценка злокачественности и прогноза опухолей. ПЭТ-КТ может компенсировать низкую чувствительность обычной КТ в диагностике кожных или подкожных метастазов.
Лабораторные исследования
Обычные анализы крови, функции печени и почек и лактатдегидрогеназы, которые используются для подготовки к последующему лечению и для понимания прогноза. Хотя лактатдегидрогеназа не является чувствительным показателем для выявления метастазов, она может определять прогноз. Специфических опухолевых маркеров для меланомы в сыворотке крови не существует, поэтому тестирование на опухолевые маркеры в настоящее время не рекомендуется.
Очаговая биопсия
Биопсия при кожной меланоме включает эксцизионную биопсию, эксцизионную биопсию и биопсию кольцевым сверлом, но биопсия сколом и пункционная биопсия обычно не проводится. Для пациентов с меланомой, у которой, по первоначальному мнению, нет отдаленных метастазов, обычно рекомендуется полная эксцизионная биопсия с краем 0,3-0,5 см и разрезом вдоль дерматоглифического направления (например, конечности обычно выбираются по длинной оси).
Пункционная биопсия или частичное иссечение не рекомендуется. Частичная эксцизионная биопсия не способствует гистологической диагностике и измерению толщины, что увеличивает риск ошибочного диагноза и неправильного стадирования. Эксцизионная биопсия и биопсия с кольцевым сверлением обычно используются только для диагностической биопсии больших поражений или специфических участков, таких как поражения на лице, ладонях, подошвах, ушах, пальцах рук, ног или под ногтями, или огромных поражений, когда полная эксцизионная биопсия невозможна.
(iii) Патологический диагноз меланомы.
Диагностические критерии патологической меланомы
Гистопатология является основным средством подтверждения диагноза меланомы, а иммуногистохимическое окрашивание — главным дополнением к идентификации меланомы. Патологическая гистология необходима для диагностики меланомы, будь то поверхностное поражение или биопсия метастатического очага или хирургически иссеченный образец ткани. Патологический диагноз должен сочетаться с клиническими данными и тщательным изучением истории болезни и визуализационных исследований пациента.
Руководство по патологоанатомической диагностике меланомы
Руководство по патологоанатомической диагностике меланомы состоит из обработки образцов, отбора образцов, патологоанатомического исследования и патологоанатомического заключения.
Ключевые моменты в работе с образцами: (1) Хирург должен указать характеристики поражения (язва/узел/пигментация) и отметить хирургические края и важные поражения с помощью красителей или швов; (2) Большие образцы должны быть разрезаны и зафиксированы с интервалом примерно 3 мм; (3) 10% нейтральный забуференный формалин (формальдегид 4%) должен быть зафиксирован на 6-48 часов.
Образец должен быть закреплен с интервалом около 3 мм. Вырежьте образец с интервалом 2-3 мм параллельно вертикальной поверхности кожи.
Образец следует разрезать параллельно с интервалом 2-3 мм, измерить толщину опухоли и глубину инфильтрации. Выбор метода отбора проб основывается на клинических требованиях, типе и размере образца и расстоянии между поражением и краем среза. Для выяснения взаимоотношений между основной опухолью и сателлитными очагами необходимо взять кожу. При опухолях менее 2 см необходимо взять всю кожу, при опухолях более 3 см — 1 кусочек/5 мм. Существует два метода забора краевых проб, а именно вертикальная краевая рентгенография и параллельное краевое иссечение, последний из которых не позволяет определить расстояние между негативным краем и опухолью. В бокс для встраивания можно поместить только 1 кусочек кожной ткани. Встраивание должно обеспечить, чтобы на срезе был виден структурный уровень кожи, слизистой и т.д. в месте расположения опухоли, что позволит провести Т-стадирование при гистологическом исследовании.
Рисунок 1. Края кожной меланомы: (i) вертикальные края рентгенографически.
(ii) параллельные отсечки
Ключевые моменты патологического описания.
①Описание валового образца: Поместите образец в соответствии с анатомическим положением, предоставленным клиникой, наблюдайте и описывайте размер, форму и цвет опухоли. Опухоли кожи должны быть описаны с поверхностью или без нее
(2) Микроскопическое описание: меланома должна быть описана как опухоль с поверхностной язвой или без нее, с сателлитными метастазами или без них, количество и размер сателлитных метастазов и их расстояние от основных опухолевых узлов.
Четыре наиболее распространенных гистологических типа: поверхностно-распространенный, злокачественная веснушка, акральная веснушка и узловатый; менее распространенные гистологические типы включают проконтагиозную меланому, меланому происхождения голубого невуса и меланому происхождения большого врожденного невуса. Другие прогностические показатели включают изъязвление, инвазию сосудов, микросателлитные очаги, частоту митозов и т.д.
Толщина по Бреслоу: относится к толщине опухоли кожной меланомы и является основным показателем Т-стадирования. Неязвенные поражения определяются как вертикальное расстояние от зернистого слоя эпидермиса до самой глубокой точки опухолевой инфильтрации; язвенные поражения определяются как вертикальное расстояние от основания язвы до самой глубокой точки опухолевой инфильтрации. Степень 3 означает, что опухолевые клетки заполнили сосочковый слой дермы до места соединения сосочкового и сетчатого слоев; степень 4 означает, что опухоль проникла в ретикулярный слой дермы; степень 5 означает, что опухоль проникла в подкожную ткань.
(iii) Иммуногистохимия: Меланома имеет широкий спектр рисунка опухолевых клеток, особенно непигментированные поражения, и часто ее необходимо дифференцировать от различных опухолей, таких как карцинома, саркома и лимфома. Обычно используемые маркеры характеристик меланоцитов включают S-100, Sox-10, Melan-A, HMB45 и Sox-10.
Мелан-А, HMB45, тирозиназа, MITF и другие. Мелан-А, HMB45 и тирозиназа более специфичны, но опухолевые меланоциты могут экспрессироваться аномально, и их чувствительность варьируется, поэтому для дифференциальной диагностики рекомендуется использовать два-три из этих маркеров вместе. Поэтому рекомендуется использовать два-три из этих маркеров вместе с S-100 для дифференциальной диагностики, чтобы повысить частоту выявления меланомы.
(iv) Конкретные типы меланомы: Меланома слизистой оболочки: обычно инфильтративная и может быть связана с внутриэпителиальным распространением по типу Пэджета. Опухолевые клетки могут быть эпителиоидными, веретенообразными, плазмоклеточными или шаровидными, с пигментацией или без нее, и часто требуют иммуногистохимического окрашивания с помощью характерных маркеров меланоцитов; увеальная меланома: на основании морфологии клеток классифицируется как веретеноклеточная, эпителиоидная или смешанная. Тип клеток является независимым предиктором риска метастазирования увеальной меланомы, причем наилучший прогноз для веретеноклеточного типа и наихудший для эпителиоидноклеточного типа.
Заключение о диагностической патологии меланомы
В больницах, где есть возможность, обычные патологогистологические заключения первичной кожной меланомы могут включать: место расположения опухоли, тип образца, размер или протяженность опухоли, гистологический тип, толщину по Бреслоу, наличие или отсутствие изъязвлений, глубину инфильтрации (градация по уровню Кларка), активность шизотипии, состояние краев разреза (включая расстояние между каждым краем и опухолью и гистологический тип поражения по краю), наличие или отсутствие микросателлитов. метастазы или сателлитные метастазы, наличие внутрижелудочковых тромбов и наличие неврологической инвазии (табл. 2). Общее количество обнаруженных лимфатических узлов, количество метастатических лимфатических узлов и наличие экстрамембранозного поражения лимфатических узлов должно быть указано для дозорных и регионарных лимфатических узлов. Рекомендуемые молекулярные тесты, связанные с таргетной терапией, включают по крайней мере
Драйверные гены, такие как BRAF, CKIT и NRAS. Метод замороженного среза не рекомендуется для интраоперационной патологической диагностики. В случаях диагностических трудностей рекомендуется обращаться за консультацией в несколько больниц.
(iv) Клинические диагностические критерии и «дорожная карта» для меланомы.
Меланома диагностируется в основном по клиническим симптомам и патологии, в сочетании с визуализацией всего тела для получения полного стадирования (Приложение I).
III. Постановка
Стадирование меланомы имеет решающее значение для оценки прогноза и выбора рациональных вариантов лечения. Стадирование кожной меланомы по классификации pTNM приведено в Приложении II и охватывает следующие области: губы, веки, наружное ухо, другие части лица, кожа головы и шеи, туловище, верхние конечности и плечи, нижние конечности и ягодицы, кожные охватывающие поражения, кожа, большие и малые половые губы, клитор, вульварные охватывающие поражения, вульва, крайняя плоть, головка, тело полового члена, половой член. Поперечные поражения, пенис, мошонка. В Приложении III приведена стадия pTNM меланомы слизистой оболочки головы и шеи, включая: носовую полость, пазухи, полость рта, ротоглотку, носоглотку, гортань и гипофаринкс. Глазная меланома: Для увеальной меланомы, хороидальной меланомы цилиарного тела и меланомы конъюнктивы существует различное стадирование pTNM, как описано в разделе
Соответствующие разделы Руководства по стадированию опухолей AJCC (8-е издание, 2016 г.) см. в Приложении IV. Для пищеварительного тракта (пищевод, тонкая кишка и толстая кишка) стадирование pTNM не предусмотрено. Согласно нашим клиническим рекомендациям по ведению меланомы, рекомендуется описать уровень инфильтрации опухолью желудочно-кишечного тракта. Для меланомы влагалища не существует стадирования pTNM. Стадирование pTNM для меланомы шейки матки основано на раке шейки матки. Стадирование менингеальной меланомы по классификации pTNM такое же, как и других менингеальных опухолей.
Лечение
Поскольку лечение меланомы включает множество подходов и дисциплин, важно сосредоточиться на подходе многодисциплинарной команды к ведению меланомы, чтобы избежать ограничений монотерапии, предоставить пациентам единую помощь, облегчить коммуникацию между дисциплинами и продвигать принципы лечения и рекомендации, основанные на междисциплинарном консенсусе. Выбор подходящего лечения должен быть подкреплен научно обоснованными данными высокого уровня, но при этом необходимо учитывать региональные и экономические различия.
(i) Операция и послеоперационная адъювантная терапия.
Расширенное иссечение
Меланома на ранней стадии должна лечиться путем расширенного иссечения первичного участка как можно скорее после того, как биопсия подтвердила диагноз. Безопасный край иссечения основывается на глубине инфильтрации опухоли (толщина по Бреслоу) в патологоанатомическом заключении.
（ Безопасный край иссечения определяется глубиной инфильтрации опухоли (толщина по Бреслоу) в патологоанатомическом заключении: (1) 0,5-1 см для поражений толщиной ≤1,0 мм; (2) 1-2 см для поражений толщиной 1,01-2 мм; (3) 2 см для поражений толщиной 2,01-4 мм; (4) 2 см для поражений толщиной >4 мм. Для пациентов, у которых патология биопсии не выявила определенной глубины, или для пациентов с большими поражениями, может быть рассмотрена возможность расширенного прямого иссечения на 2 см.
Хирургические поля для специализированных участков меланомы могут быть скорректированы в соответствии с конкретной анатомией и функцией первичного поражения пациента. Достаточно полного хирургического иссечения меланомы лица, без жесткого требования к покрытию краев. После полного иссечения меланомы конечности степень иссечения обычно определяется патологической стадией. С хирургической точки зрения, операция при терминальной меланоме должна учитывать не только необходимость удаления опухоли, но и сохранения как можно большего количества функций, особенно пальцев. Ампутация не является агрессивным методом лечения акромегалии.
Ампутация является крайней мерой, но ампутация пальца (ноги) с удалением только конца пальца или ноги предпочтительнее, так как при этом происходит незначительная потеря функции и ампутация является более полной.
Биопсия лимфатического узла по часовой стрелке
Биопсия дозорного лимфатического узла является первым пунктом назначения при метастазировании в региональные лимфатические узлы при меланоме кожи и конечностей и является средством оценки наличия метастазов в региональных лимфатических узлах на патологической стадии. Биопсия дозорного лимфатического узла рекомендуется пациентам с толщиной опухоли по Бреслоу более 1 мм. Биопсия дозорного лимфатического узла рекомендуется пациентам с комбинированными язвами, когда достоверная глубина инвазии не может быть получена при биопсии и патологии. Биопсия дозорного лимфатического узла может быть выполнена одновременно с полной резекцией или отдельными сеансами, она помогает получить точное N-стадирование и улучшает безрецидивную выживаемость. Путь лимфатического дренажа может служить лишь анатомическим ориентиром для биопсии сентинеля, а окончательное обнаружение сентинельных лимфатических узлов должно быть определено с помощью ядерной детекции. Замороженные участки не рекомендуются для интраоперационной патологической диагностики сентинельных лимфатических узлов и регионарных лимфатических узлов.
Иссечение лимфатических узлов
Показания: пациенты с положительными сентинельными лимфатическими узлами (иссечение лимфатических узлов может быть отложено, если пациент может регулярно проходить УЗИ лимфатических узлов) и диагнозом III стадии по результатам физического осмотра, визуализации и патологии.
Хирургические принципы: необходима полная резекция основания вовлеченных лимфатических узлов, с удалением минимум 10 паховых лимфатических узлов и 15 шейных и подмышечных лимфатических узлов. Профилактическое иссечение лимфатических узлов не рекомендуется.
Диссекция паховых лимфатических узлов: для пациентов с визуализационным диагнозом метастазов в тазовые лимфатические узлы
Поверхностная + глубокая диссекция лимфоузлов показана пациентам с пальпируемыми до операции лимфоузлами; поверхностная + глубокая диссекция лимфоузлов показана пациентам с ≥3 подозрительными поверхностными лимфоузлами или подозрительными метастатическими лимфоузлами Клоке (черные или увеличенные лимфоузлы), обнаруженными интраоперационно.
Диссекция подмышечных лимфатических узлов: диссекция лимфатических узлов УРОВНЯ I-III должна выполняться при наличии четкого предоперационного или интраоперационного подтверждения метастазирования в супрааксиллярной группе; только диссекция лимфатических узлов УРОВНЯ I-II должна выполняться при отсутствии доказательств метастазирования в супрааксиллярной группе или когда биопсия переднего лимфатического узла подтверждает микрометастазирование.
Диссекция шейных лимфатических узлов: по возможности избегайте обширной шейной диссекции и тотальной шейной диссекции, для пациентов в III клинической стадии степень диссекции будет определяться подразделением увеличенных лимфатических узлов и первичным очагом.
Лечение местного рецидива или местных метастазов
Местный рецидив или метастазы в конечность можно лечить хирургическим путем, изолированной химиотерапией с тепловой инфузией конечности и изолированной химиотерапией с тепловой перфузией конечности. При местном рецидиве основным методом лечения остается хирургическое вмешательство.
Послеоперационная адъювантная терапия
Основной целью послеоперационной адъювантной терапии является снижение риска рецидива и метастазирования. Основные адъювантные препараты, доступные в настоящее время для лечения меланомы, включают терапию высокими дозами интерферона альфа 2b, ингибиторы BRAF ± ингибиторы MEK (мутации BRAF) и моноклональные антитела PD-1. Принципы адъювантной терапии при различных подтипах меланомы.
Кожная меланома: Для меланомы II стадии высокого риска в качестве основного лечения по-прежнему рекомендуется высокодозная адъювантная терапия интерфероном. При послеоперационной кожной меланоме III стадии рекомендуется адъювантное моноклональное антитело PD-1. Стадия IIC с мутацией BRAF V600: вемофениб в течение 1 года.
Стадия III с мутацией BRAF V600: дабрафениб + траметиниб в течение 1 года.
Лимбическая меланома: по-прежнему рекомендуется адъювантная терапия высокодозным интерфероном. Для пациентов со стадией IIIB-IIIC или метастазами в ≥3 лимфатических узлов при лимбальной меланоме более полезной может оказаться 1-летняя схема лечения, а для пациентов со стадией IIB-IIIA или плохо переносимой меланомой может подойти 4-недельная схема.
Меланома слизистой оболочки: Темозоломид в сочетании с адъювантной химиотерапией цисплатином рекомендуется для увеличения безрецидивной выживаемости в 6-недельной группе. В качестве альтернативы можно использовать адъювантный высокодозный интерферон и адъювантное моноклональное антитело PD-1, но общее улучшение безрецидивной выживаемости не такое хорошее, как при адъювантной химиотерапии. После операции по поводу меланомы слизистой оболочки головы и шеи местная лучевая терапия помогает улучшить показатели местного контроля.
Увеальная меланома: некоторые исследования показали, что высокодозный интерферон улучшает безрецидивную выживаемость при увеальной меланоме. Пациентам предлагается участвовать в клинических исследованиях.
(ii) Лучевая терапия.
Обычно считается, что меланома нечувствительна к радиотерапии (сокращенно радиотерапия), но радиотерапия все же является важным методом лечения в некоторых особых обстоятельствах. Радиотерапия включает: радикальную радиотерапию первичного поражения у пациентов, которые не переносят операцию, имеют положительные хирургические края, но не могут перенести повторную операцию; местную адъювантную радиотерапию первичного поражения у пациентов, которые имеют недостаточно безопасные края для резекции первичного поражения, но не могут перенести повторную расширенную резекцию; адъювантную радиотерапию после иссечения лимфатических узлов, паллиативную радиотерапию метастазов в мозг и кости, а также лечение небольшой или средней по размеру хороидальной меланомы.
(iii) Системная терапия.
Для пациентов с распространенной меланомой, не имеющих противопоказаний, системная терапия может
(iii) Системная терапия: Для пациентов с распространенной меланомой, не имеющих противопоказаний, системная терапия может уменьшить опухолевую нагрузку, улучшить симптомы, связанные с опухолью, повысить качество жизни и продлить выживаемость.
Противоопухолевая терапия и оценка ее эффективности
Молекулярные целевые препараты: В настоящее время в Китае доступны следующие основные целевые препараты для лечения меланомы: ингибиторы BRAF (вимофениб, дарафениб), ингибиторы MEK (траметиниб) и ингибиторы KIT (иматиниб, нилотиниб).
Системная химиотерапия: традиционные цитотоксические препараты, включая дакарбазин,
Темозоломид, Формоластин, Паклитаксел, Альбумин паклитаксел, Цисплатин и Карбоплатин, все из которых имеют эффективность 10%-15% при меланоме в качестве одиночных агентов или в традиционных комбинациях.
Иммунотерапия: В настоящее время основными утвержденными препаратами иммунотерапии меланомы в Китае являются моноклональные антитела PD-1 (паблизумаб, тремелимумаб).
Оценка эффективности системной терапии: химиотерапия и таргетная терапия оцениваются с помощью критериев оценки клинической эффективности при солидных опухолях (RECIST) 1.1, с учетом изменений лактатдегидрогеназы и степени некроза опухоли, а визуализация обычно проводится каждые 6-8 недель во время лечения. Комплексная оценка проводится путем динамического наблюдения за симптомами, признаками и побочными эффектами, связанными с лечением пациента. Иммунотерапия может быть оценена с помощью RECIST 1.1 или иммунного RECIST (iRECIST) для солидных опухолей.
Различные подтипы прогрессирующей меланомы
Кожная меланома: ингибиторы BRAF ± ингибиторы MEK могут быть рассмотрены при наличии мутации гена BRAF. При распространенной меланоме без целевых мутаций
При распространенной кожной меланоме без целевых мутаций можно использовать химиотерапию + антиангиогенные агенты или иммунотерапию. Для пациентов с метастазами в головной мозг рекомендуемым вариантом местного лечения является нейрохирургическое обследование для проведения операции или стереотаксической радиотерапии в отделении радиотерапии.
Лимбическая меланома: терапия ингибитором BRAF ± ингибитором MEK может быть рассмотрена, если пациент является носителем мутации гена BRAF. При распространенной лимбальной меланоме без целевых мутаций можно использовать химиотерапию или иммунотерапию. Однако иммунотерапия сама по себе неэффективна при распространенной лимбальной меланоме, поэтому клинические исследования комбинаций иммунных препаратов для лечения лимбальной меланомы продолжаются.
Меланома слизистой оболочки: При распространенной меланоме слизистой оболочки может рассматриваться химиотерапия + антиангиогенные агенты, при этом ингибиторы BRAF ± ингибиторы MEK являются важным вариантом; моноклональное антитело PD-1 + акситиниб, которое находится в клинических исследованиях, как ожидается, станет стандартной схемой в будущем.
Увеальная меланома: Прогрессирующая увеальная меланома характеризуется низким уровнем мутаций, склонностью к метастазированию в печень и нечувствительностью к иммунотерапии, а также плохим общим прогнозом. Химиотерапия + антиангиогенные препараты ± химиоэмболизация печеночной артерии остается важным клиническим вариантом.
Лечение специфических метастазов
Печеночные метастазы меланомы: химиоэмболизация печеночных артерий цисплатином и формоластином может улучшить исход и выживаемость при печеночных метастазах по сравнению с системной терапией.
Метастазы меланомы в головной мозг: Хирургическая резекция по-прежнему является важным методом лечения метастазов в головной мозг, и показаниями к операции являются: солитарная опухоль большого размера, вызывающая значительное повышение внутричерепного давления, и обструктивные метастазы в головной мозг.
Показаниями к операции являются: одиночная опухоль большого размера, вызывающая значительное повышение внутричерепного давления, обструктивная гидроцефалия и неконтролируемая эпилепсия. Стереотаксическая радиотерапия рекомендуется при метастазах меланомы в мозг. Радиотерапия всего мозга рекомендуется пациентам с симптоматическими метастазами в мозг, клиническими или патологическими данными о менингеальных метастазах, которые не могут пройти стереотаксическую радиотерапию, и может не принести пользы пациентам с плохими показателями PS и обширными метастазами в мозг.
Костные метастазы меланомы: Лечение костных метастазов меланомы в первую очередь основывается на месте метастазирования (несущая кость или нет) и симптомах, при этом лечение направлено на снижение частоты костных событий и облегчение боли. Изолированные костные метастазы могут быть рассмотрены для хирургической резекции и могут быть дополнены местной радиотерапией после операции. Пациенты с множественными метастазами должны получать местное лечение в дополнение к системной терапии, которая включает хирургию, заполнение костного цемента и местную радиотерапию. Регулярное лечение бисфосфонатами может снизить частоту костных событий, а для пациентов с болями могут быть добавлены обезболивающие препараты. Лечение компрессии спинного мозга зависит от общего состояния пациента: сочетание хирургической декомпрессии и послеоперационной лучевой терапии для пациентов с хорошим прогнозом и легкой опухолевой нагрузкой и только лучевая терапия для пациентов с плохим общим состоянием. Показаниями к радиотерапии являются облегчение боли в костях и послеоперационное лечение внутренней фиксации.
Симптоматическая поддерживающая терапия
Умеренные реабилитационные упражнения могут повысить иммунную функцию организма. Кроме того, следует усилить симптоматическую поддерживающую терапию, включая активную анальгезию, коррекцию анемии, гипоальбуминемии, нутритивную поддержку, контроль уровня глюкозы в крови у пациентов с комбинированным диабетом, а также лечение сопутствующих симптомов, таких как плевральный и абдоминальный выпот и желтуха у пациентов с распространенной меланомой.
Для пациентов с меланомой на поздней стадии важно понимать душевное состояние пациентов и их семей и принимать позитивные меры для соответствующей корректировки их душевного состояния, трансформируя негативную психологию в позитивную и уменьшая депрессию и тревогу, обеспечивая им чувство безопасности и комфорта с помощью паллиативной помощи.
V. Приложения
Приложение I: Дорожная карта клинического стадирования и лечения меланомы
Приложение II: Стадирование кожной меланомы (AJCC 8-е издание)
T Стадирование толщины язвы Tx: толщина первичной опухоли не может быть измерена (например, биопсия царапины)
T0: отсутствие признаков первичной опухоли (например, неизвестно, где находится первичная опухоль или где находится первичная опухоль)
Tis (melanoma in situ) n/a n/a T1≤1,0 мм не известно или не указано T1a<0,8 мм без язвы T1b<0,8 мм с язвой 0,8-1,0 мм с язвой или без язвы T2>1,0-2,0 мм не известно или не указано T2a>1,0-2,0 мм без язвы T2b > 1,0 — 2,0 мм с изъязвлением T3 > 2,0 — 4,0 мм не известно или не указано T3a > 2,0 — 4,0 мм без изъязвления T3b > 2,0 — 4,0 мм с изъязвлением T4 > 4,0 мм не известно или не указано T4a > 4,0 мм без изъязвления T4b > 4,0 мм с изъязвлением
N Стадирование (регионарные лимфатические узлы) количество вовлеченных лимфатических узлов наличие метастазов, сателлитных очагов и/или микросателлитных очагов Nx регионарные лимфатические узлы не оцениваются (например, биопсия регионарных лимфатических узлов не проводилась, или регионарные лимфатические узлы ранее были удалены по какой-либо причине)
Исключение: опухоль T1, не требующая стадирования N, регистрируется как cN нет N0 нет метастазов в региональных лимфатических узлах нет N11 поражение лимфатических узлов или нет поражения лимфатических узлов, но есть метастазы, сателлитные очаги и/или микросателлитные очаги N1a1 клинически оккультное поражение лимфатических узлов (микроскопические метастазы, например, биопсия переднего лимфатического узла) нет N1b1 клинически оккультное поражение лимфатических узлов
N2a2-3 клинически скрытое поражение лимфатических узлов (микроскопические метастазы, например, обнаруженные при биопсии дозорного лимфатического узла) Нет N1b1 клинически доминирующее поражение лимфатических узлов Нет N1cНет поражения лимфатических узловN22-3 поражение лимфатических узлов или поражение 1 лимфатического узла с метастазами, сателлитными очагами и/или микросателлитными очагами N2a2-3 клинически скрытое поражение лимфатических узлов (микроскопические метастазы, например, обнаруженные при биопсии дозорного лимфатического узла) Нет N2b2-3 поражение лимфатических узлов, по крайней мере 1 из которых является клинически доминирующим Нет N2c по крайней мере 1 клинически оккультное или открытое поражение лимфатических узлов N34 или более вовлеченных лимфатических узлов, или 2 или более лимфатических узлов с метастазами, сателлитными очагами и/или микросателлитными очагами, или любые слившиеся лимфатические узлы с
N3a4 или более клинически оккультное поражение лимфатических узлов (микроскопические метастазы, например, биопсия передних лимфатических узлов) Нет N3b4 или более поражение лимфатических узлов, по крайней мере 1 из которых клинически доминирует, или любое количество слившихся лимфатических узлов Нет N3c2 или более клинически оккультное или доминирующее поражение лимфатических узлов и/или любое количество слившихся лимфатических узлов с
M Критерии стадирования Анатомическое место Сывороточный уровень лактатдегидрогеназы* M0 Без признаков отдаленных метастазов неприменимо M1 С отдаленными метастазами см. ниже M1a Отдаленные метастазы в кожу, мягкие ткани (включая мышцы) и/или не
M1a Отдаленные метастазы в кожу, мягкие ткани (включая мышцы) и/или нерегионарные лимфатические узлы не документированы или неясны M1a
(0) Нет возвышения M1a
(1) Повышенные отдаленные метастазы M1b в легкие, включенные или
(1) Повышенные отдаленные метастазы M1b в легкие, содержащие или не содержащие участки в M1a, не документированные или неясные M1b
(0) Не повышен M1b
(1) Повышенный отдаленный метастаз M1c в висцеральный орган, не относящийся к ЦНС, с или без M1a или M1b
Отсутствие документированной или неуточненной М1с на участках в
(0) Отсутствие возвышения M1c
(1) Повышенные отдаленные метастазы M1d в ЦНС, с участками или без участков в M1a, M1b или M1c
Участки в M1b или M1c не зарегистрированы или не определены M1d
(0) Отсутствие возвышения M1d
(1) Повышенный
Патологическое стадирование по AJCC 8-го издания
N0N1aN1bN1cN2aN2bN2cN3aN3bN3cTis0— — — T0—ⅢBIIIB-ⅢCIIIC-ⅢCIIICT1aⅠAIIIAIIIBIIIBIIIAIIIBIIIBIIICIIICIIICIIICT1bⅠBIIIAIIIBIIIBIIIBIIIBIIICIIICIIICT2aⅠBIIIAIIIBIIIBIIICIIICIIICT2bⅡA ⅢBⅢBⅢBⅢBⅢBⅢBⅢCⅢCⅢCⅢCT3aⅡAⅢBⅢBⅢBⅢBⅢBⅢBⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCT3bⅡBⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCT4aⅡBⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCT4bⅡCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢCⅢDⅢDⅢDM1aⅣⅣⅣⅣⅣⅣⅣⅣM1bⅣⅣⅣⅣⅣ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ M1c Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ.
Приложение III: TNM стадирование слизистой меланомы головы и шеи (AJCC 8-е издание)
T Критерии стадирования T3 Опухоль, ограниченная слизистой оболочкой и мягкими тканями, расположенными непосредственно под ней, независимо от толщины и максимального диаметра; например, полипоидная меланома носа, меланома полости рта, глотки или гортани
T4 умеренно прогрессирующий или высоко прогрессирующий T4a умеренно прогрессирующий: опухоль инвазирует глубокие мягкие ткани, хрящи, кости или поверхностную кожу T4b высоко прогрессирующий: опухоль инвазирует мозг, твердую мозговую оболочку, основание черепа, низ черепных нервов (IX.
N Критерии стадирования NX Региональные лимфатические узлы не оцениваются N0 Метастазы в региональных лимфатических узлах отсутствуют N1 Метастазы в региональных лимфатических узлах присутствуют M Критерии стадирования M0 Отдаленные метастазы отсутствуют M1 Отдаленные метастазы присутствуют Приложение IV: Стадирование меланомы хороидального и цилиарного тела (AJCC 8-е издание)
T Критерии стадирования T1 Размер опухоли класс 1 T1a Размер опухоли класс 1, без вовлечения цилиарного тела, без экстрагломерулярного роста T1b Размер опухоли класс 1, с вовлечением цилиарного тела T1c Размер опухоли класс 1, без вовлечения цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом, и максимальная
T1d размер опухоли 1 класса, с вовлечением цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом и максимальным диаметром ≤5 мм
≤5 ммТ2 размер опухоли класс 2Т2a размер опухоли класс 2, без вовлечения цилиарного тела, без экстрагломерулярного ростаТ2b размер опухоли класс 2, с вовлечением цилиарного телаТ2c размер опухоли класс 2, без вовлечения цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом и максимальным диаметром ≤5 ммТ2d размер опухоли класс 2, с вовлечением цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом и максимальным диаметром ≤5 мм
T2d размер опухоли 2 класса, с вовлечением цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом и максимальным диаметром ≤ 5 мм
≤5 ммТ3 размер опухоли класс 3Т3a размер опухоли класс 3, без вовлечения цилиарного тела, без экстрагломерулярного ростаТ3b размер опухоли класс 3, с вовлечением цилиарного телаТ3c размер опухоли класс 3, без вовлечения цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом, и максимальным диаметром ≤5 ммТ3c размер опухоли класс 3, без вовлечения цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом, и максимальным диаметром ≤5 мм
T3c размер опухоли 3 класса, без вовлечения цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом и максимальным диаметром ≤ 5 ммT3d размер опухоли 3 класса, с вовлечением цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом и максимальным диаметром
≤5 ммТ4 класс размера опухоли 4Т4a класс размера опухоли 4, без вовлечения цилиарного тела, без экстрагломерулярного ростаТ4b класс размера опухоли 4, с вовлечением цилиарного телаТ4c класс размера опухоли 4, без вовлечения цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом и максимальным диаметром ≤5 ммТ4d класс размера опухоли 4, с вовлечением цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом и максимальным диаметром ≤5 мм
T4d размер опухоли 4 класса, с вовлечением цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом и максимальным диаметром ≤ 5 ммT4d размер опухоли 4 класса, с вовлечением цилиарного тела, с экстрагломерулярным ростом и максимальным диаметром
≤5 ммT4e любой размер опухоли с экстрагломерулярным ростом, максимальный диаметр >5 мм
N Критерии постановки N1 метастазы в региональных лимфатических узлах или наличие опухоли орбиты N1a1 или более метастазов в региональных лимфатических узлах N1b нет метастазов в региональных лимфатических узлах, но независимая инвазия опухоли не прилегает к глазу
Орбитальная
M Критерии стадирования M0 клиническое стадирование без отдаленных метастазов M1 с отдаленными метастазами M1a максимальный диаметр максимальных метастазов ≤3,0 см M1b максимальный диаметр максимальных метастазов 3,1-8,0 см M1c максимальный диаметр максимальных метастазов ≥8,1 см
Патологическое стадирование по AJCC 8-го издания
TN0N1T1aⅠⅣT1b～dⅡAⅣT2aⅡAⅣT2bⅡBⅣT3aⅡBⅣT2c～dⅢAⅣT3b～cⅢAⅣT4aⅢAⅣT3dⅢBⅣT4b～cⅢBⅣT4d～eⅢCⅣM1a～cⅣⅣ Приложение
Экспертная группа по разработке и проверке рекомендаций по лечению меланомы (издание 2022 года)
(в порядке возрастания фамилии)
Руководитель группы: Го Цзюнь
Заместитель председателя: Ниу Сяохуэй, Линь Тунъюй, Цинь Шукуй и
Члены: Юй Шэнчжи, Лю Цзивэй, Лю Тин, Лю Вэйфэн, Ли Юнчэн, У Ди, Чжан Хун, Чжан Яньхуа, Чжан Сяоси, Лу Айпин, Чэнь Сяохун, Чэнь Юй, Слу, Цай Цзяньцян, Пань Хунмин.
Секретарь: Мао Лили, Лянь Бинь