Рекомендации по лечению рака предстательной железы (издание 2022 года)

Руководство по лечению рака предстательной железы
(2022 издание)

 
 I. Обзор
Рак предстательной железы — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей мужской половой системы.
Международное агентство ВОЗ по изучению рака (IARC) в феврале 2021 года опубликовало Глобальный статистический отчет о раке за 2020 год, который показал, что в 2020 году в мире возникло 1 414 259 новых случаев рака простаты, что составляет 7,3% от всех злокачественных новообразований в организме и занимает третье место по заболеваемости после рака молочной железы и рака легких.
В январе 2019 года Национальный онкологический центр опубликовал последние данные о заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в Китае в 2015 году.
В январе 2019 года Национальный онкологический центр объявил последние данные о заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в Китае в 2015 году: было зарегистрировано 72 000 новых случаев рака предстательной железы, показатель заболеваемости составил 10,23 на 100 000, заняв 6-е место среди мужских злокачественных опухолей; было зарегистрировано 31 000 смертей, показатель смертности составил 4,36 на 100 000, заняв 10-е место среди мужских злокачественных опухолей.
Заболеваемость раком простаты значительно варьируется в зависимости от географического и этнического положения в мире, при этом в Австралии/Новой Зеландии, Северной Америке и Европе отмечаются высокие показатели заболеваемости — 85/100 000 и более, а в Азии — самые низкие показатели — от 4,5/100 000 до 10,5/100 000. Хотя заболеваемость раком простаты в Китае намного ниже, чем в Европе и США, в последние годы она растет год от года. Основными причинами роста заболеваемости раком простаты в Китае, вероятно, являются старение населения, изменения в образе жизни людей и широкое использование простат-специфического антигена (ПСА) и других методов скрининга рака простаты. Еще одной особенностью рака простаты в Китае является то, что уровень заболеваемости значительно выше в городах, чем в сельской местности: 13,44 на 100 000 в 2015 году по сравнению с 6,17 на 100 000 в сельской местности.
 Этиология
Этиология и патогенез рака простаты сложны, и точная причина заболевания до сих пор не ясна, но этиологические исследования показали, что рак простаты тесно связан с генетикой, возрастом и экзогенными факторами (такими как факторы окружающей среды и пищевые привычки).
(i) Генетические факторы и возраст.
Заболеваемость раком простаты сильно различается в зависимости от расовой принадлежности: самая высокая заболеваемость у чернокожих, затем у белых, а самая низкая — у азиатов, что позволяет предположить, что генетические факторы являются одними из наиболее важных в развитии рака простаты. Эпидемиологические исследования показали, что риск развития рака простаты у одного ближайшего родственника (брата или отца) с раком простаты увеличивается более чем в 1 раз; относительный риск увеличивается в 5-11 раз для двух и более ближайших родственников с раком простаты, а у пациентов с семейной историей рака простаты диагноз ставится примерно на 6-7 лет раньше, чем у пациентов без семейной истории.
В исследовании, проведенном в США, зародышевые патогенные мутации (BRCA1, BRCA2, HOXB13, MLH1, MSH2, PMS2, MSH6, EPCAM, ATM, CHEK2, NBN и TP53) были обнаружены у 15,6% больных раком простаты, в то время как
10,9% пациентов имели зародышевые патогенные мутации в генах репарации ДНК, таких как BRCA2
(4,5%), CHEK2 (2,2%), ATM (1,8%) и BRCA1 (1,1%).
Рак предстательной железы с рейтингом 8 и выше по системе баллов Глисона тесно связан с мутациями в генах репарации ДНК.
Заболеваемость раком простаты тесно связана с возрастом, причем заболеваемость увеличивается с возрастом, а самая высокая заболеваемость наблюдается в возрасте от 65 до 80 лет.
(ii) Экзогенные факторы.
 Было показано, что заболеваемость раком простаты в США значительно выше у людей азиатского происхождения, что позволяет предположить, что экзогенные факторы, такие как география и диетические привычки, также влияют на развитие рака простаты.
Экзогенные факторы риска развития рака простаты все еще изучаются, и некоторые из них до сих пор остаются спорными. Чрезмерное употребление алкоголя является фактором высокого риска развития рака предстательной железы, а также ассоциируется со смертностью от простатоспецифических заболеваний. Низкий или высокий уровень витамина D связан с заболеваемостью раком простаты, особенно раком простаты высокой степени тяжести. Ультрафиолетовое облучение может снизить заболеваемость раком простаты. Не установлено, что витамин Е и селен влияют на заболеваемость раком простаты. У пациентов с гипогонадизмом прием андрогенов не повышает риск развития рака простаты. На сегодняшний день не существует четких фармакологических вмешательств или диетических подходов для профилактики рака простаты.
Патологическая классификация и система градации
Рак предстательной железы в основном встречается в периферической зоне простаты, что составляет около 70% случаев, 15%-25% возникают в метастатической зоне, а остальные 5%-10% — в центральной зоне. 85% случаев рака предстательной железы имеют мультифокальный характер роста. Большинство из них — аденокарцинома простаты, поэтому мы обычно говорим об аденокарциноме простаты.
(a) Патологическая классификация рака предстательной железы.
Рекомендуется использовать систему баллов Глисона при раке предстательной железы. Эта система делит ткань рака простаты на первичные и вторичные области, каждая из которых оценивается по 5-балльной шкале.
 Оценка по Глисону для первичной и вторичной зон градации суммируется для получения общей оценки степени дифференцировки.
Система баллов Глисона в настоящее время является наиболее широко используемым методом классификации аденокарциномы предстательной железы во всем мире и претерпела несколько пересмотров с момента ее публикации в 2004 году.
(ii) Ситовидные железы классифицируются как 4 класс Глисона; (iii) железы с гломерулоидными структурами классифицируются как 4 класс Глисона; (iv) Муцинозная аденокарцинома классифицируется как 4 класс Глисона.
(3) железы с гломерулоидными структурами должны иметь класс Глисона 4; (4) муцинозные аденокарциномы следует классифицировать в соответствии с характером их роста, а не все
(4) Муцинозная аденокарцинома должна быть классифицирована в соответствии со способом роста, а не отнесена к 4 классу по Глисону.
Помимо ситовидных структур и гломерулярных структур, некоторые плохо дифференцированные железы и слившиеся железы также следует отнести к классу Глисона 4; 6.
(6) наличие прыщеподобного некроза считается классом Глисона 5; (7) ситовидная и папиллярная формы протоковой аденокарциномы считаются классом Глисона 4.
Класс Глисона 4 для септальной и папиллярной протоковой аденокарциномы и класс Глисона 3 для интраэпителиальной неоплазиоподобной протоковой аденокарциномы простаты.
(8) При аденокарциноме высокой степени, если низкосортный компонент составляет менее 5, его можно игнорировать.
＜(8) При аденокарциноме высокой степени, если компонент низкой степени <5, ее можно не заметить. Напротив, наличие компонента высокой степени тяжести в образце пункционной биопсии должно быть включено в оценку, независимо от его доли. В радикальных образцах, если в ткани с оценкой по Глисону 7 (4 + 3) согласно предыдущим критериям обнаружен компонент >5, окончательной оценкой должна быть оценка по Глисону 9 (4 + 5);9
Для диагностики рекомендуется оценка по Глисону 7 баллов как при пункционной биопсии, так и при радикальном исследовании образцов
Пропорция компонентов Глисона 4 в зависимости от стратегии лечения пациента. Предложенные ВОЗ новые группировки градации рака предстательной железы основаны на классификации Международного общества урологической патологии (ntU) 2014 года.
Новая система классификации ВОЗ для рака предстательной железы основана на новой системе классификации, предложенной на консенсусном совещании Международного общества урологической патологии (ISUP) в 2014 году, и называется системой классификации рака предстательной железы.
 Система основана на новой системе классификации, предложенной в 2014 году на консенсусном совещании Международного общества урологической патологии (ISUP) и названной системой классификации и подгруппировки рака простаты, которая делит рак простаты на пять различных групп на основе общего балла Глисона и риска заболевания.
ISUP класс 1: оценка по Глисону ≤6, состоящий только из одной изолированной, морфологически интактной железы.
ISUP класс 2: оценка по Глисону 3+4=7, состоящий в основном из морфологически интактных желез с меньшим количеством морфологически диспластических желез/слившихся желез/септальных желез.
ISUP класс 3: оценка по Глисону 4+3=7, состоящий в основном из диспластических/расплавленных/ситовидных желез с несколькими морфологически интактными железами.
ISUP grade 4: оценка по Глисону 4+4=8, 3+5=8, 5+3=8, состоящий только из диспластических желез/сплавленных желез/ситовидных желез; или преимущественно морфологически интактных желез с несколькими компонентами, лишенными железистой дифференцировки; или преимущественно компонентов, лишенных железистой дифференцировки, с несколькими морфологически интактными железами.
ISUP класс 5: оценка по Глисону 9-10, отсутствие железообразующих структур (или некроз), с или без железистой дисплазии/слившихся желез/ситовидных желез.
(ii) Стадирование рака предстательной железы.
Наиболее широко используемой системой стадирования рака предстательной железы является система стадирования TNM, разработанная Американским объединенным комитетом по раку, который в 2018 году начал использовать 8-е издание. Цель стадирования рака предстательной железы заключается в выборе лечения и оценке прогноза. Клиническое и патологическое стадирование в основном определяется цифровым ректальным исследованием (ЦРУ), ПСА, количеством и расположением положительных пункционных биопсий, ядерной костной визуализацией всего тела, МРТ или КТ предстательной железы и иссечением лимфатических узлов.
1. Т-стадия: указывает на локализацию первичной опухоли и определяется в основном по данным ДРУ, МРТ предстательной железы, количеству и месту положительных пункционных биопсий простаты.
 Вероятность метастазирования в лимфатические узлы составляет менее 10% у пациентов с клинической стадией ниже T2, ПСА <20ng/мл и оценкой по Глисону <6. Иссечение тазовых лимфатических узлов открытым доступом или с помощью лапароскопии позволяет получить патологоанатомически точную картину метастазов в лимфатических узлах. 3. М-стадия: указывает главным образом на наличие отдаленных метастазов. Сюда входят метастазы в лимфатические узлы за пределами таза, метастазы в кости или метастазы в другие органы. Ядерная визуализация костей всего тела является основным тестом для диагностики костных метастазов. После подтверждения диагноза рака простаты, особенно у пациентов с баллом Глисона >7 или ПСА >20нг/мл, необходимо провести визуализацию костей.
Таблица 1 Система стадирования TNM для рака предстательной железы
Клиническое стадирование (cT) Первичная опухоль (T) TX Первичная опухоль не может быть оценена T0 Нет признаков первичной опухоли T1 Клинически оккультная опухоль, которую нельзя искать и нельзя обнаружить при визуализации T1a Случайная опухоль в 5 или менее резецированных тканях
Случайная опухоль в 5 или менее резецированных тканях Патологические результаты T1b Случайная опухоль в 5 или более резецированных тканях
Случайное патологическое обнаружение опухоли более чем в 5 иссеченных тканях T1c Опухоль, подтвержденная пункционной биопсией (например, из-за повышенного ПСА), затрагивающая одну или обе доли, но не пальпируемая T2 Опухоль пальпируемая, ограниченная одной половиной или менее одной доли T2a Опухоль, ограниченная одной половиной или менее одной доли T2b Опухоль, захватывающая более половины одной доли, но ограниченная одной долей T2c Опухоль, захватывающая обе доли 

 
 
 
 
 
 
 Опухоли T2c инвазируют обе доли.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 M0 без отдаленных метастазов
 M0 нет отдаленных метастазов M1 отдаленные метастазы M1a метастазы из нерегионарных лимфатических узлов M1b костные метастазы M1c метастазы из других мест, с или без костных метастазов* Примечание: Если присутствует более 1 метастаза, классифицируйте как наиболее продвинутую стадию M1c как наиболее продвинутую стадию.
 
 
 (iii) Группировка пациентов с местнораспространенной или местнораспространенной простатой по степени риска.
В настоящее время в мире широко используется система градации риска для местно-распространенного или местно-распространенного рака предстательной железы Европейского общества урологов, основанная в основном на системе классификации D’Amico. Этот тип классификации риска основан на степени риска биохимического рецидива у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию или наружное радиотерапевтическое лечение.
Группа низкого риска: ПСА <10нг/мл и оценка по Глисону <7 (уровень ISUP 1) и клиническая стадия cT1 - T2a. Группа промежуточного риска: ПСА 10-20 нг/мл, или оценка по Глисону 7 (ISUP 2/3), или cT2b. уровень), или cT2b. Группа высокого риска: ПСА >20нг/мл, или оценка по Глисону >7 (ISUP 4/5), или cT2c.
уровень), или cT2c.
Местнораспространенный рак высокого риска: любой ПСА, любая оценка по Глисону, cT3 — T4 или клинически диагностированный метастаз в лимфатических узлах.
Кроме того, в руководстве National Comprehensive Cancer Network по раку предстательной железы имеются аналогичные критерии градации риска, которые более тщательно разработаны и градуированы, также с целью более тщательной стратификации пациентов.
Цель также состоит в том, чтобы обеспечить возможность выбора различных вариантов лечения за счет более детальной стратификации пациентов.
 Очень низкий риск: T1c, оценка по Глисону ≤6/Глисон 1 класс, ПСА <10 нг/мл, менее 3 положительных биопсий простаты, ≤50% рака на иглу, плотность ПСА <0,15 нг/(мл-г). Низкий риск: Т1 - Т2а, оценка по Глисону ≤ 6/Глисон класс 1, ПСА < 10 нг/мл. Умеренное предпочтение: T2b - T2c, или оценка по Глисону 3+4=7/Глисон класс 2, или ПСА 10-20 нг/мл, но менее 50% положительных швов при биопсии простаты. Умеренное отклонение: T2b - T2c, или оценка по Глисону 3+4=7/Глисон класс 2, или оценка по Глисону 4+3=7/Глисон класс 3, или ПСА 10-20 нг/мл. Высокий риск: T3a, или оценка по Глисону 8/уровень Глисона 4, или оценка по Глисону 9-10/уровень Глисона 5, или ПСА >20нг/мл.
Очень высокий риск: T3b — T4, или крупная зона градации по Глисону 5, или пункционная биопсия с более чем 4 швами Оценка по Глисону от 8 до 10/Глисон 4 или 5.
IV. Диагностическая оценка
(i) Скрининг наблюдения и ранняя диагностика.
Скрининг на рак простаты широко практикуется в Европе и США. Например, уровень смертности от рака простаты в США в последние годы снизился, отчасти в результате широко распространенной и строгой политики скрининга рака простаты. Однако по мере выявления и лечения более запущенных форм рака простаты увеличивается доля рака простаты на ранних стадиях, поэтому может наблюдаться некоторая гипердиагностика и перелечивание. В результате в настоящее время в Европе и США ведутся серьезные дебаты по поводу скрининга населения на рак простаты, причем некоторые политические рекомендации являются диаметрально противоположными. Однако в Китае, где массовый скрининг на рак простаты еще не начат, в популяции должно быть значительное число случаев высокоагрессивного или прогрессирующего рака простаты.
 Однако в нашей стране, поскольку массовый скрининг на рак простаты не начат, в популяции должно быть значительное число случаев высокоагрессивного или прогрессирующего рака простаты. Поэтому скрининг на рак простаты на данном этапе в нашей стране крайне важен.
Скрининг на рак простаты на основе анализа ПСА рекомендуется мужчинам старше 50 лет или мужчинам старше 45 лет с семейной историей рака простаты при условии, что они полностью информированы о рисках скрининга.
ПСА — это одноцепочечный гликопротеин с активностью сериновой протеазы, который синтезируется и секретируется эпителиальными клетками альвеол и протоков предстательной железы и в основном содержится в сперме, где участвует в процессе разжижения. В нормальных физиологических условиях ПСА в основном содержится в тканях простаты и поддерживается на низком уровне в сыворотке крови. Обычно под общим сывороточным ПСА понимают сумму свободного ПСА и комплексного ПСА. Период полураспада ПСА составляет 2-3 дня.
Период полураспада ПСА составляет 2-3 дня. На уровень ПСА в сыворотке крови влияют такие факторы, как возраст и размер простаты.
Если общий сывороточный ПСА находится в пределах от 4 до 10 нг/мл, свободный ПСА имеет определенную диагностическую ценность. Вероятность развития рака простаты составляет 56%, если свободный ПСА/общий ПСА <0,1, и только 8%, если свободный ПСА/общий ПСА >0,25. Мы рекомендуем свободный ПСА/общий ПСА >0,16 в качестве нормального референсного значения. Если у пациента общий ПСА
 Если у пациента уровень общего ПСА составляет 4-10 нг/мл, а отношение свободного ПСА к общему ПСА менее 0,16, следует рекомендовать пункционную биопсию простаты.
Кроме того, объем предстательной железы можно измерить с помощью УЗИ или других методов, а затем рассчитать плотность ПСА. Показатель ПСА и время удвоения ПСА также могут быть рассчитаны по значениям ПСА в разные периоды времени. Эти два показателя полезны для определения прогноза, но относительно менее значимы в начале диагностики из-за большого количества сбивающих факторов.
Поскольку опухолевая специфичность ПСА невысока, ученые ищут новые опухолевые маркеры, специфичные для рака простаты. В последние годы изоформа 2 ПСА (p2PSA) и ее производная, индекс здоровья простаты (PHI), привлекают все больше внимания. Было показано, что PHI ассоциируется с раком простаты высокой степени, особенно у людей с общим ПСА 4-10 нг/мл, и является более эффективным, чем общий ПСА, в диагностике рака простаты, снижая необходимость в ненужных пункционных биопсиях простаты. PHI рассчитывается на основе общего ПСА, свободного ПСА и p2PSA по следующей формуле
PHI = p2PSA / свободный ПСА x

 Кроме того, измеряются четыре фракции киназовысвобождающего фермента путем объединения общего ПСА, свободного ПСА/общего ПСА, интактного ПСА и киназовысвобождающих ферментоподобных пептидаз, с учетом возраста пациента, ДРП и результатов предыдущих пункций, с целью снижения количества ненужных пункционных биопсий простаты.
(ii) Генетическое тестирование.
Появляется все больше доказательств, подтверждающих важность генетического тестирования в ранней диагностике рака простаты и в комплексном лечении прогрессирующих опухолей. На основе комплексного
 Самые последние руководства в стране и за рубежом были использованы для дальнейшей стандартизации и руководства целевой популяцией, содержанием, методами, обработкой данных и интерпретацией генетического тестирования на рак простаты. Генетическое тестирование рекомендуется тем, кто хочет пройти генетическое тестирование для принятия решений о лечении или в целях генетического консультирования. Профиль генетических мутаций у пациентов с раком предстательной железы на разных стадиях заболевания и лечения различен, и с учетом современного состояния клинической практики и разработки лекарственных препаратов при раке предстательной железы рекомендуется использовать секвенирование второго поколения для генетического консультирования и принятия решений о лечении.
Предоставление генетического консультирования
Необходимость генетического тестирования оценивается в зависимости от семейного анамнеза, клинических и патологических особенностей пациента с раком предстательной железы. Семейный анамнез должен учитывать: (1) наличие ближайшего родственника, например, брата, отца или другого члена семьи, у которого был диагностирован или умер рак простаты в возрасте до 60 лет; и
(2) есть ли в одной семье три или более пациентов с раком желчных протоков, молочной железы, поджелудочной железы, простаты, яичников, колоректальным, эндометриальным, желудочным, почечным раком, меланомой, раком тонкого кишечника и уроэпителиальным раком, особенно если возраст при постановке диагноза ≤50 лет; (3) есть ли в личной истории пациента рак молочной железы или поджелудочной железы у мужчин; (4) известно ли, что семья является носителем соответствующего зародышевого причинного гена. Носители пагубных мутаций в гене BRCA1/2 имеют повышенный риск развития рака простаты в возрасте до 65 лет и, в частности, пациенты с герминальными мутациями в BRCA2 имеют повышенный риск раннего начала рака простаты и смерти от рака простаты.
Для пациентов с очень низким или промежуточным риском развития рака простаты, которые изначально не оцениваются на предмет риска, получение семейного анамнеза и генетическое консультирование являются необходимым этапом предварительного тестирования: для пациентов с такими уровнями риска с четким соответствующим семейным анамнезом и известными членами семьи, несущими зародышевые патогенные мутации, рекомендуется обследование генов, связанных с повреждением ДНК (особенно BRCA2, BRCA2 и BRCA2).
 (особенно BRCA2, BRCA1, ATM, PALB2, CHEK2, MLH1
Для пациентов из этих категорий риска, семейный анамнез которых неизвестен, требуется генетическое консультирование в сочетании с клиническими характеристиками для определения необходимости тестирования. Для пациентов с высоким риском, очень высоким риском, очагово-прогрессирующим и метастатическим раком предстательной железы рекомендуются гены репарации ДНК (особенно BRCA2, BRCA1, ATM, PALB2, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
MSH2, MSH6, PMS2) на наличие зародышевых вариантов.
Решения о лечении
Для всех пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) рекомендуется тестирование, по крайней мере, на зародышевые и системные варианты гена HRR, а также может быть рассмотрено тестирование на микросателлитную нестабильность и дефекты репарации ДНК. Для пациентов с раком простаты, у которых при исследовании опухолевой ткани были выявлены мутации, связанные с риском развития опухоли, и у которых отсутствуют герминальные варианты, рекомендуется генетическое консультирование до рассмотрения вопроса о тестировании.
В зависимости от цели теста может потребоваться провести различие между зародышевой линией (вариант, который возникает в половых клетках родителей и передается потомству через половые клетки) и соматической (вариант, который передается потомству через половые клетки).
(соматическая, генетическая вариация, возникающая позже в клетках организма). Вариант зародышевой линии может быть протестирован с использованием крови (предпочтительно), слюны, мазка из полости рта и т.д., а вариант зародышевой линии + системный вариант может быть протестирован с использованием опухолевой ткани (например, свежей опухолевой ткани, парафинированных участков ткани и т.д.) или циркулирующей опухолевой ДНК (ктДНК). При необходимости требуется проверка мутации зародышевой линии (или одновременное тестирование на мутацию зародышевой линии). В связи с наличием системных мутаций при раке простаты (особенно генов HRR)
 Одного лишь теста на мутацию зародышевой линии недостаточно для отражения фактического мутационного статуса опухоли из-за наличия системных мутаций при раке простаты (особенно в гене HRR).
(iii) Клинические методы диагностики.
DRE
РПЭ является важным показателем для ранней диагностики и стадирования рака предстательной железы, который чаще всего возникает в периферической зоне простаты. Типичная картина рака простаты — твердый узелок в предстательной железе с нечетко очерченными границами и отсутствием давящей боли. ДРЭ может привести к попаданию ПСА в кровь и повлиять на точность значений ПСА в сыворотке крови, поэтому ДРЭ следует проводить после того, как пациент сдал анализ крови на ПСА.
МРТ предстательной железы
МРТ является одним из важнейших методов диагностики рака предстательной железы и определения его клинической стадии. Он опирается главным образом на Т2-взвешенные изображения и особенности усиления. Характерным признаком рака простаты является поражение периферической зоны простаты с низким уровнем сигнала на Т2-взвешенном изображении, которое заметно отличается от нормальной периферической зоны с высоким уровнем сигнала. Кроме того, в области опухоли, как правило, наблюдается раннее усиление. МРТ предстательной железы может показать целостность периферической оболочки простаты и определить, вторглась ли опухоль в жировую ткань, окружающую простату, мочевой пузырь и семенные пузырьки; точность прогнозирования пери- или экстра-пери-пери-пери инвазии составляет от 70% до 90%, а точность прогнозирования наличия или отсутствия инвазии семенных пузырьков — 90%.
Многопараметрическая магнитно-резонансная томография (мпМРТ) все чаще используется в диагностике и стадировании рака предстательной железы. изображения мпМРТ включают Т2-взвешенные изображения, диффузионно-взвешенные изображения и изображения с динамическим контрастным усилением.
 Кроме того, для высококачественной мпМРТ требуется напряженность поля 3,0 Тл. Необходимость использования эндоректальной катушки во время обследования остается спорной.
МпМРТ может использоваться на различных этапах диагностики и лечения рака предстательной железы. МпМРТ в первую очередь полезна для выявления более крупных, плохо дифференцированных раков (т.е. оценка по Глисону ≥ 7 баллов/класс Глисона 2 и выше). МпМРТ была включена в протоколы прицельной биопсии с применением МРТ и УЗИ, которые позволяют диагностировать больше раков высокой степени тяжести при меньшем количестве пункционных биопсий, одновременно снижая выявление раков низкой степени тяжести и клинически незначимых раков. обнаружение рака. Во-вторых, мпМРТ оказывает помощь в таких областях, как экстраперитонеальная инвазия (Т-стадирование), с высокой отрицательной прогностической ценностью у пациентов с низким риском, а результаты могут помочь в принятии решений о проведении нервосберегающих операций. Опять же, мпМРТ сравнима с КТ в оценке тазовых лимфатических узлов. Наконец, мпМРТ превосходит сканирование костей для выявления костных метастазов с чувствительностью от 98% до 100% и специфичностью от 98% до 100%.
Магнитно-резонансная спектроскопия отражает метаболические изменения в клетках организма на основе различий в метаболизме цитрата, холина и креатинина в ткани рака простаты по сравнению с гиперпластической и нормальной тканью простаты.
Применение ПЭТ-КТ
Позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография (ПЭТ-КТ) с использованием углерода-11 холина используется для выявления и дифференциации рака предстательной железы от доброкачественных образований. Этот метод имеет чувствительность и специфичность 85% и 88% соответственно у пациентов с биохимической неудачей при повторной постановке диагноза. ПЭТ-КТ с карбон-11 холином может быть полезной для выявления отдаленных метастазов у этих пациентов.
 Высокая экспрессия простат-специфического мембранного антигена (PSMA) именно на поверхности клеток рака простаты делает его чрезвычайно важным для исследований в области молекулярной визуализации и направленной терапии рака простаты, особенно для малых молекулярных ингибиторов меченного нуклеотидами PSMA, которые показали многообещающее клиническое применение в молекулярной визуализации рака простаты. В частности, ингибиторы малых молекул меченного нуклеотидами PSMA показали хорошее клиническое применение в диагностике рака простаты. Чувствительность ПЭТ-КТ визуализации с галлием-68 (68Ga)-PSMA для пациентов с раком простаты составляет 86%, а специфичность — 86%; для поражений раком простаты чувствительность составляет 80%, а специфичность — 97%.
ПЭТ-КТ 68 Ga-PSMA гораздо точнее, чем обычные методы визуализации, такие как МРТ, КТ и УЗИ предстательной железы, для диагностики рака простаты.
Пункционная биопсия предстательной железы
Показания и противопоказания к первичной пункции простаты: Показания к пункции простаты включают: (i) подозрительные узлы в простате с любым значением ПСА при ДРУ; (ii) подозрительные поражения с любым значением ПСА при трансректальном УЗИ или МРТ; (iii) ПСА >10нг/мл; (iv) ПСА 4-10нг/мл, подозрительное отношение свободного ПСА к общему ПСА или подозрительное значение плотности ПСА.
Противопоказания к пункции простаты включают: ① нахождение в периоде острой инфекции или лихорадки.
(ii) гипертонический криз; (iii) сердечная недостаточность; (iv) сильная склонность к кровотечениям; (v) сахарный диабет с нестабильным уровнем глюкозы в крови; (vi) тяжелый внутренний или наружный геморрой, поражения перианальной области или прямой кишки.
Использование антимикробной профилактики: Использование антимикробной профилактики не рекомендуется в случае биопсии предстательной железы.
 Перед трансректальной пункционной биопсией предстательной железы под контролем УЗИ следует регулярно назначать профилактические антимикробные препараты перорально или внутривенно, причем хинолоны являются препаратами первого выбора, а перед промежностной пункцией предстательной железы профилактические антимикробные препараты не требуются.
Подготовка кишечника: Очищение кишечника перед трансректальной пункционной биопсией простаты является обычной процедурой.
Применение периоперационной антикоагуляции и антитромбоцитарных средств: Для пациентов с историей сердечно-сосудистых заболеваний или стентирования, которые длительное время принимали пероральные антикоагулянты или антитромбоцитарные средства, в периоперационном периоде следует оценить риск кровотечения и сердечно-сосудистых заболеваний и тщательно решить вопрос о применении соответствующих препаратов.
Количество и место пункции: Рекомендуется, чтобы пациенты с объемом простаты 30-40 мл получили не менее 8 пункционных биопсий. В качестве базовой (начальной) стратегии пункции простаты рекомендуется 10-12 систематических пункций. Увеличение числа пункций не приводит к значительному увеличению частоты осложнений. В качестве стратегии пункции может быть использована насыщающая пункция.
Повторная пункция: повторная пункция простаты может быть рассмотрена, если первая пункция простаты отрицательна, но ДРУ, повторный ПСА или другие производные уровни позволяют заподозрить рак простаты. Повторная пункция показана, если: (i) атипичная гиперплазия или простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени обнаружена при патологии первой пункции, особенно если обнаружены множественные швы, как указано выше; (ii) ПСА >10 нг/мл при повторном ПСА; (iii) аномальный ПСА 4-10 нг/мл, процент свободного ПСА, значение плотности ПСА, ДРУ или визуализация, если трансректальное УЗИ или МРТ вызывают подозрение Если рак подозревается по результатам УЗИ прямой кишки или МРТ, может быть проведена прицельная пункция интересующего участка при технике слияния изображений.
 Если уровень ПСА >10 нг/мл в 2 последовательных случаях, или если уровень ПСА >
Повторная пункция необходима, если уровень ПСА >10 нг/мл в 2 последовательных случаях или если уровень ПСА >0,75 нг/мл.
Целенаправленная пункция на основе mpMRI значительно повышает частоту положительных повторных пункций и позволяет избежать пропуска рака простаты высокого риска. Сроки проведения повторных пункций являются спорными, рекомендуется 3 месяца или более для полного восстановления тканей.
Если подозрительные очаги выявлены при визуализации до повторной пункции, следует провести прицельную пункцию.

 Ограничения системной пункции предстательной железы
Ограничения и новые стратегии при системной пункции простаты: трансректальной или промежностной

 Основными ограничениями системной пункционной биопсии простаты являются ложноотрицательные результаты, пропущенный рак простаты высокого риска и гипердиагностика. Задача состоит в том, чтобы увеличить частоту положительных пункций, избегая при этом гипердиагностики при ранней диагностике рака простаты. В последние годы целевая пункционная биопсия простаты, основанная на ультразвуковой визуализации, ультразвуковой эластографии и mpMRI, показала значительные преимущества в выявлении клинически значимого рака простаты и предотвращении гипердиагностики.
Целенаправленная пункция с помощью МРТ позволяет с высокой точностью проводить прямой забор подозрительных очагов с помощью МРТ. Несколько исследований показали, что пункционная биопсия простаты под руководством МРТ может улучшить выявление рака простаты высокой степени тяжести при повторных пункциях. Однако эта процедура является относительно сложной и дорогостоящей, что затрудняет ее распространение.
Метод слияния МРТ и трансректального ультразвука сочетает в себе точность локализации МРТ с удобством трансректальной пункции с ультразвуковым наведением, значительно повышая частоту положительных пункций, увеличивая при этом долю выявленных клинически значимых раков простаты и избегая выявления неклинически значимых раков простаты.
 V. Лечение рака предстательной железы
(i) Бдительное ожидание и активное наблюдение.
Наблюдение за течением рака простаты включает в себя наблюдение за течением рака простаты с целью оказания своевременной паллиативной помощи в случае появления симптомов, изменения результатов анализов или если ПСА указывает на надвигающиеся симптомы. Таким образом, бдительное ожидание отличается от активного наблюдения. Целью наблюдения является поддержание качества жизни пациента путем отказа от некуративного лечения, когда рак простаты вряд ли приведет к смерти или значительной заболеваемости. Основное преимущество наблюдения заключается в том, чтобы избежать возможных побочных эффектов ненужного лечения [например, андрогенной депривационной терапии (АДТ)]. Как правило, он показан пациентам на всех стадиях с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет.
Активное наблюдение подразумевает активный и динамический мониторинг процесса заболевания с целью своевременного вмешательства для выявления прогрессирования опухоли и ее ликвидации. Поскольку продолжительность жизни этих пациентов выше, их следует тщательно наблюдать, включая ДРЭ, ПСА, мпМРТ и повторные пункции, а лечение следует начинать сразу же после обнаружения прогрессирования опухоли, чтобы избежать упущенных возможностей для излечения.
Критерии включения для активного наблюдения включают: ожидаемая продолжительность жизни 10 лет и более, стадия опухоли cT1 или cT2, ПСА ≤10нг/мл, оценка биопсии по Глисону ≤6, количество положительных швов ≤2, и доля опухоли в каждом образце пункции ≤50%. Перед проведением активного наблюдения у таких пациентов следует полностью проинформировать пациента о том, что в какой-то момент в будущем ему может потребоваться радикальная операция или радикальная лучевая терапия. Процесс последующего наблюдения должен включать ДРЭ (не менее 1 раза в год), ПСА (не менее 1 раза в 6 месяцев)
 ПСА (не реже одного раза в 6 месяцев), мпМРТ и повторная пункция (не реже одного раза в 3-5 лет).
Активное наблюдение должно быть скорректировано в сторону активного лечения при наличии изменений в патологии после повторных биопсий, таких как оценка по Глисону, количество положительных швов или объем, занимаемый опухолью, и прогрессирование Т-стадирования.
Перед тем как сделать выбор между выжидательной позицией и активным наблюдением, пациент и его семья должны быть полностью проинформированы о возможных преимуществах и рисках, а также должны понимать и сотрудничать.
(ii) Радикальная простатэктомия.
Целью радикальной простатэктомии является полное удаление опухоли с сохранением контроля мочеиспускания и, если возможно, эректильной функции. Процедура может быть выполнена открытым, лапароскопическим или роботизированным лапароскопическим способом. Робот-ассистированная лапароскопическая радикальная простатэктомия может сократить оперативное время и уменьшить интраоперационную кровопотерю. Независимо от типа операции, в больницах с большим количеством операций в год и опытными хирургами ниже процент положительных послеоперационных краев и лучше контролируется опухоль. Дооперационные упражнения для тазового дна полезны для восстановления контроля мочеиспускания в течение 3 месяцев после операции.
Выбор метода лечения должен быть основан на тщательной мультидисциплинарной консультации с пациентом, включая урологию, радиотерапию, медицинскую онкологию и визуализацию, и должен включать преимущества и возможные осложнения каждого метода лечения.
Предоперационная эндокринная неоадъювантная терапия перед радикальной операцией обычно применяется в течение 3 месяцев до операции, и существует ряд рандомизированных контролируемых исследований, изучающих ее роль. Предоперационная эндокринная неоадъювантная терапия снижает частоту pT3, частоту положительных краев разреза и частоту положительных лимфатических узлов. Эти преимущества были тем более выраженными, чем больше была продолжительность лечения (до 8 месяцев). Однако по мере того, как безрецидивная выживаемость без ПСА и опухолеспецифическая
 Однако, поскольку не наблюдается улучшения выживаемости без рецидива ПСА и опухолеспецифической выживаемости, предоперационная неоадъювантная эндокринная терапия в настоящее время не является стандартной клинической практикой и может проводиться в определенных популяциях.
Рак простаты низкого риска
В связи с возможностью периоперационных осложнений радикальной простатэктомии, радикальная простатэктомия должна проводиться у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет и более. Некоторые исследования
Было установлено, что 15-летняя смертность от рака простаты для пациентов, подвергшихся радикальной простатэктомии, составляет всего 12%, по сравнению с 5% для пациентов с низким риском.
В рандомизированном клиническом исследовании с участием 695 пациентов с ранней стадией рака предстательной железы (в основном стадия Т2) сравнивались радикальная простатэктомия и выжидательная позиция. После медианного наблюдения в течение 12,8 лет пациенты в группе радикальной простатэктомии продемонстрировали значительное улучшение показателей опухолеспецифической выживаемости, общей выживаемости и риска метастазирования и местного прогрессирования. Смертность была значительно ниже в течение 23 лет наблюдения, абсолютная разница составила 11%. В целом, 8 пациентов нуждались в лечении для предотвращения 1 смерти; для пациентов в возрасте до 65 лет 4 пациента нуждались в лечении для предотвращения 1 смерти.
Для пациентов в возрасте до 65 лет для предотвращения 1 смерти необходимо было пролечить 4 пациента. Результаты этого исследования поддерживают радикальную простатэктомию как вариант лечения клинически ограниченного рака предстательной железы.
При раке простаты низкого риска, когда патология тазовых лимфатических узлов положительна менее чем в 5% случаев, иссечение тазовых лимфатических узлов во время операции не рекомендуется.
Рак предстательной железы промежуточного риска
Исследование SPCG-4 показало, что радикальная простатэктомия снижает общую смертность, опухолеспецифическую смертность и отдаленные метастазы через 18 лет после операции при ограниченном раке предстательной железы промежуточного риска. Другое исследование PIVOT показало, что радикальная простатэктомия снижает общую смертность, опухолеспецифическую смертность и отдаленные метастазы через 18 лет после операции.
 простатэктомия снизила общую смертность, но не опухолеспецифическую смертность через 10 лет после операции.
Частота позитивности лимфатических узлов при раке простаты промежуточного риска колеблется от 3,7% до 20,1%. Если риск положительных лимфатических узлов оценивается более чем в 5%, расширенную диссекцию лимфатических узлов следует выполнять одновременно с радикальной простатэктомией, в противном случае ее можно не выполнять.
Рак предстательной железы высокого риска
Хотя не все пациенты с раком простаты высокого риска имеют плохой прогноз после радикальной простатэктомии, они подвержены более высокому риску рецидива ПСА, необходимости второго варианта лечения, прогрессирования метастатической болезни и смерти после операции. Стандартного протокола лечения рака простаты высокого риска не существует. Радикальная простатэктомия остается разумным вариантом для пациентов, у которых опухоли не фиксируют стенки таза или опухоли не инвазируют сфинктер уретры. Поскольку вероятность положительных тазовых лимфатических узлов при раке простаты высокого риска составляет 15-40%, радикальная операция должна сопровождаться расширенной диссекцией лимфатических узлов у всех пациентов этой группы.
Показания к проведению нервосберегающей операции
Большинство ограниченных форм рака предстательной железы поддаются радикальной нервосберегающей простатэктомии. Явными противопоказаниями к операции являются пациенты с высоким риском внебрюшинной инвазии, такие как рак предстательной железы cT2c или cT3, или рак предстательной железы с биопсийным баллом Глисона 7 или более. Предоперационная мпМРТ может быть полезна при отборе пациентов, а интраоперационное замораживание может помочь в принятии решения, если выявлена возможность остаточной опухоли и оператору следует удалить сосудисто-нервный пучок.
Иссечение лимфатических узлов
 Недостаточно доказательств для подтверждения онкологической пользы сопутствующей диссекции лимфатических узлов во время радикальной простатэктомии. Однако в настоящее время общепризнано, что иссечение лимфатических узлов обеспечивает окончательное патологическое стадирование и прогностические данные, которые не могут быть заменены никаким другим доступным методом. Группа рекомендует использовать линейную диаграмму, разработанную в онкологическом центре Memorial Sloan-Kettering, для прогнозирования риска метастазирования в лимфатические узлы, включая ПСА до лечения, клиническое стадирование и балл Глисона. Решение о проведении диссекции лимфатических узлов должно основываться на вероятности метастазирования в лимфатические узлы, при этом в качестве точки отсечения для диссекции лимфатических узлов используются 2% или 5%.
Диссекция лимфатических узлов всегда должна проводиться с расширенной диссекцией тазовых лимфатических узлов, которая охватывает верхнюю наружную подвздошную вену, латеральную стенку таза, медиальную стенку мочевого пузыря, нижнее тазовое дно, дистальную связку Купера и проксимальную внутреннюю подвздошную артерию. Несколько исследований подтвердили преимущество в выживаемости при расширенной диссекции лимфатических узлов, возможно, из-за удаления небольших метастатических поражений. Иссечение лимфатических узлов может быть выполнено лапароскопически, с помощью роботизированной лапароскопии или открытым способом, и частота осложнений при всех трех процедурах одинакова.
Было показано, что у пациентов с cN0 иссечение лимфатических узлов во время радикальной простатэктомии подтверждает pN1, при этом показатели опухолеспецифической и общей выживаемости составляют 45% и 42% в течение 15 лет соответственно.
Количество иссеченных лимфатических узлов, количество положительных лимфатических узлов, объем опухоли в лимфатических узлах и инвазия опухоли в ткани лимфатических узлов были предикторами раннего рецидива после радикальной простатэктомии у пациентов с pN1. Плотность более 20% положительных лимфатических узлов указывает на плохой прогноз.
 Одно исследование, в котором для отображения лимфатических узлов использовалась интраоперационная инъекция индоцианина зеленого, показало, что больше положительных лимфатических узлов можно удалить, однако при наблюдении в течение 22 месяцев не было выявлено разницы в биохимическом рецидиве. Недостаточно доказательств, подтверждающих связь между дозорными лимфатическими узлами и контролем опухоли, а биопсия дозорных лимфатических узлов все еще находится на экспериментальной стадии.
Адъювантная терапия после радикальной простатэктомии
Для пациентов с экстраперитонеальной инвазией pT3, оценкой по Глисону >7 и положительными краями (R1)
（ Вероятность местного рецидива через 5 лет после операции составляет до 50% для пациентов с экстраперитонеальной инвазией pT3, оценкой по Глисону >7 и положительными краями (R1). В трех крупных РКИ по всему миру рассматривался вопрос о проведении послеоперационной адъювантной лучевой терапии у этой группы пациентов. В настоящее время мы пришли к выводу, что у пациентов с pT3 pN0 с послеоперационным уровнем ПСА <0,1 нг/мл и высоким риском местного рецидива из-за положительных краев (наиболее важный фактор), экстраперитонеальной инвазии и/или инвазии семенных пузырьков, в настоящее время существует 2 варианта, о которых можно сообщить пациенту: (1) адъювантная радиотерапия на область операции сразу после восстановления функции мочеиспускания. Тщательное клиническое наблюдение и спасительная радиотерапия начинаются, когда ПСА превышает 0,1 нг/мл. Для пациентов с pN1 опухоль-специфическая выживаемость 80% может быть достигнута в течение 10 лет после ранней комбинированной адъювантной эндокринной терапии после радикальной операции, и это улучшение опухоль-специфической и общей выживаемости было продемонстрировано в проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. У пациентов с pN1 может быть полезной послеоперационная адъювантная радиотерапия. Однако степень пользы в значительной степени зависит от характеристик опухоли, таких как менее 3-4 позитивных лимфатических узлов, оценка по Глисону 7-10 баллов, стадия pT 3-4 и положительные края.  Наблюдалась тенденция к нестатистически значимому увеличению опухолеспецифической выживаемости. Единого мнения о степени облучения при адъювантной радиотерапии нет, в большинстве случаев облучается весь таз. После расширенной диссекции лимфатических узлов пациенты с одним-двумя микроскопическими метастазами в лимфатических узлах, ПСА <0,1 нг/мл и без экстранодальной инвазии могут быть временно пролечены в режиме выжидания. Адъювантная химиотерапия после радикальной операции не является окончательной и все еще находится в стадии клинических испытаний.  (iii) Внешняя радиотерапия. (iii) Внешняя лучевая терапия. Внешняя лучевая радиотерапия (EBRT)  Как и радикальная простатэктомия, это один из наиболее важных методов лечения больных раком предстательной железы. Основными методами лечения являются трехмерная конформная радиотерапия (3D-CRT), радиотерапия с модуляцией интенсивности (IMRT) и лучевая терапия с наведением изображения (IGRT). Преимуществами EBRT являются хорошая эффективность, широкие показания к применению, низкий уровень осложнений и побочных эффектов. Было доказано, что EBRT не уступает по эффективности радикальной операции для пациентов с раком простаты низкого риска. ЭБРТ подразделяется на три категории в зависимости от цели радиотерапевтического лечения: радикальная радиотерапия как часть радикального лечения пациентов с ограниченным и местнопрогрессирующим раком предстательной железы; послеоперационная адъювантная и послеоперационная спасительная радиотерапия; паллиативная радиотерапия при метастатическом раке с акцентом на симптоматическое облегчение и улучшение качества жизни. Показания к радикальной ЭБРТ Ограниченный рак простаты: пациенты с низким риском (T1 - 2a, оценка по Глисону от 2 до 6) ЭБРТ и радикальная простатэктомия предпочтительны для пациентов с низким риском (T1-2a, оценка по Глисону 2-6, ПСА <10нг/мл).  Для пациентов с промежуточным риском (T2b или оценка по Глисону 7 или ПСА 10-20 нг/мл) предпочтительны как лучевая, так и хирургическая терапия, при этом для пожилых пациентов рекомендуется радикальная ЭБРТ, с возможностью сочетания короткого курса неоадъювантной/конкомитантной/адъювантной эндокринной терапии (ЭБРТ). /современная/адъювантная эндокринная терапия (от 4 до 6 месяцев). У пациентов с высоким риском (≥T2c или оценка по Глисону ≥8 или ПСА >20ng/ml), EBRT в сочетании с длительным курсом неоадъювантной/конъювантной/адъювантной эндокринной терапии (2-3 года), но операция все еще может быть вариантом для некоторых пациентов.
Местно-прогрессирующий рак предстательной железы (T3-4N0M0): радикальная ЭБРТ в сочетании с длительным курсом неоадъювантной/конъювантной/адъювантной эндокринной терапии (2-3 года). Хирургия, радиотерапия и эндокринная терапия — это различные варианты комбинированного лечения местно-прогрессирующего рака предстательной железы, которые выбираются в зависимости от состояния пациента.
Осложнения после ЭБРТ
Неблагоприятные эффекты, связанные с радиотерапией, зависят от разовой и общей дозы, режима радиотерапии и объема облучения. Общие побочные эффекты в острой фазе включают частое мочеиспускание, гематурию, диарею и кровь в стуле, которые в основном проходят через несколько недель после окончания радиотерапии. Побочные эффекты на поздних стадиях включают ректальное кровотечение и кровотечение при лучевом цистите. Частота этих осложнений значительно снижается при использовании конформной и модулированной по интенсивности радиотерапии, однако радиотерапия тазовых органов может повысить риск развития второй первичной опухоли, такой как рак прямой кишки или мочевого пузыря.
Хирургическое лечение при биохимическом рецидиве после радиотерапии
Радикальная простатэктомия является спасительным методом лечения для пациентов с биохимическим рецидивом рака предстательной железы после наружной лучевой терапии. Общая 10-летняя выживаемость и опухолеспецифическая выживаемость составляют 54%-89% и 70%-70% соответственно, по сравнению с радикальной простатэктомией в качестве первоначального лечения.
 10-летняя общая и опухолеспецифическая выживаемость составляет от 54% до 89% и от 70% до 83% соответственно. Выбор пациента очень важен. Спасенная простатэктомия должна выполняться опытным хирургом.
Современное состояние и развитие методов радиотерапии
За последние несколько десятилетий методы радиотерапии усовершенствовались, чтобы обеспечить безопасное лечение с более высокими дозами облучения. 3D-CRT использует компьютерное программное обеспечение в сочетании с КТ-изображениями внутренней анатомии места лечения, что позволяет применять более высокие кумулятивные дозы с меньшим риском отсроченного ответа. 3D-технология второго поколения, IMRT, все чаще используется на практике, поскольку в некоторых, но не во всех исследованиях она позволила снизить риск желудочно-кишечной токсичности по сравнению с 3D-CRT. Для 3D-CRT или IMRT, ежедневная локализация простаты с помощью IGRT необходима для достижения узких границ мишени и точности лечения. Обычно используемая доза 70 Гр может быть несколько ниже. Для пациентов с низким риском подходит общая доза от 75,6 до 79,2 Гр с обычным фракционированным облучением простаты (с семенными пузырьками или без них). Пациенты с промежуточным и высоким риском могут получить до 81,0 Гр радиотерапии.
Крупнофракционные режимы IMRT с наведением изображения (от 2,4 до 4 Гр за сеанс в течение 4-6 недель) имеют такую же эффективность и токсичность, как и обычная фракционная IMRT. Эти методы радиотерапии могут рассматриваться как альтернатива обычному фракционированию, и результаты рандомизированных клинических исследований показали корреляцию между эскалацией дозы и улучшением биохимических исходов.
Стереотаксическая лучевая терапия (SBRT) — это новая методика лечения, которая обеспечивает высококонформное облучение высокими дозами за 5 или менее фракций, что безопасно только при точной визуализации. По сравнению со стандартными методами радиотерапии, SBRT имеет лучший
 биохимическая выживаемость без прогрессирования и сходная ранняя токсичность (мочевой пузырь, прямая кишка и качество жизни). Однако SBRT может иметь относительно более серьезные побочные эффекты по сравнению с IMRT.
(iv) Брахитерапия.
Брахитерапия — это метод лечения ограниченного рака простаты, который предполагает точное позиционирование радиоактивных частиц в простате с помощью трехмерной системы планирования лечения, увеличивая локальную дозу облучения простаты и снижая дозу облучения прямой кишки и мочевого пузыря.
Традиционно брахитерапия использовалась в случаях низкого риска, поскольку ранние исследования показали, что она менее эффективна, чем ЭБРТ у пациентов с высоким риском, но появляется все больше доказательств того, что благодаря технологическому прогрессу брахитерапия может играть определенную роль при ограниченном и местнораспространенном раке предстательной железы высокого риска. В настоящее время существует два основных вида брахитерапии простаты: низкодозовая и высокодозовая брахитерапия.
Низкодозовая брахитерапия предполагает установку в простату постоянных имплантатов, содержащих гранулы. Небольшая площадь излучения, испускаемого этими низкоэнергетическими источниками поля, позволяет применить достаточную дозу облучения к поражениям внутри простаты, избегая переоблучения мочевого пузыря и прямой кишки.
Постоянная брахитерапия в качестве монотерапии подходит для лечения пациентов с низким риском (cT1c — T2a, оценка по Глисону 6 и ниже, ПСА <10 нг/мл. При раке простаты промежуточного риска брахитерапия может сочетаться с ЭБРТ (45 Гр) и с неоадъювантной АДТ или без нее. Пациенты с высоким риском обычно считаются непригодными для лечения только постоянной брахитерапией.  Пациенты с большой или маленькой простатой, симптомами обструкции выхода мочевого пузыря (высокий международный балл симптомов простатита) и предыдущей трансуретральной операцией на простате не являются идеальными кандидатами для брахитерапии. У таких пациентов имплантация радиоактивных частиц может быть более сложной, и существует повышенный риск побочных эффектов. Высокодозная брахитерапия, включающая временное введение источника излучения, является новым методом увеличения дозы при ЭБРТ для пациентов с раком простаты высокого риска. Комбинация EBRT (40-50 Гр) и высокодозной брахитерапии может увеличить дозу облучения у пациентов с ограниченным или местнораспространенным раком предстательной железы высокого риска при минимизации острой или поздней токсичности. Брахитерапия в сочетании с EBRT с добавлением ADT (2 или 3 года) является распространенной схемой лечения пациентов с высоким риском. Комбинация трех методов лечения является высокоэффективной: исследования показали 9-летнюю выживаемость без прогрессирования и специфическую выживаемость 87% и 91% соответственно. (v) Протонная терапия. Радиотерапия протонным пучком используется для лечения онкологических больных с 1950-х годов. Сторонники протонной терапии считают, что в определенных клинических ситуациях эта форма радиотерапии может превосходить рентгеновскую (фотонную) радиотерапию. Протонная терапия может обеспечить высококонформную дозу облучения простаты. Терапия на основе протонного пучка обеспечивает гораздо меньшую дозу облучения нормальных тканей, окружающих простату. Однако эти ткани обычно не являются причиной неблагоприятных эффектов радиотерапии простаты, поэтому польза от снижения дозы на эти некритические ткани не очевидна. Американское общество радиационной онкологии （Американское общество радиационной онкологии (ASTRO) пришло к выводу, что эффективность протонно-лучевой терапии по сравнению с другими методами лечения рака простаты неубедительна. Поэтому  Поэтому роль протонно-лучевой терапии в лечении ограниченного рака простаты среди доступных в настоящее время вариантов лечения остается неясной. ASTRO решительно поддерживает получение данных о пациентах в ходе клинических испытаний, что необходимо для достижения консенсуса по протонной терапии рака простаты и особенно важно для сравнения протонной терапии с другими методами радиотерапии, такими как IMRT и брахитерапия. (vi) Другие методы лечения ограниченного рака предстательной железы. Помимо вышеупомянутых методов лечения, существует ряд других подходов к ограничению рака простаты. Наиболее известными и хорошо документированными методами являются фокальная криохирургическая абляция простаты (CSAP) и высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU). CSAP предполагает разрушение опухолевой ткани путем локального замораживания. Исследования показали, что 5-летняя безбиохимическая частота рецидивов после криотерапии у пациентов с низким риском составляет от 65% до 92%. Криотерапия и радикальная простатэктомия имеют схожие онкологические результаты при раке простаты. В одном исследовании криотерапия сравнивалась с ЭБРТ у пациентов с раком простаты стадии Т2 или Т3. Все пациенты получали неоадъювантную АДТ, которая не показала статистической разницы в общей выживаемости или выживаемости без болезни в течение 3 лет, а пациенты, получавшие криотерапию, имели худшую сексуальную функцию после лечения. Однако некоторые исследования показали, что CSAP имеет более низкий показатель биохимически беспрогрессивной выживаемости по сравнению с EBRT, несмотря на схожие показатели опухолеспецифической и общей выживаемости. Потенциальными кандидатами на проведение CSAP являются пациенты с ограниченным раком простаты, ПСА <20ng/мл, болезнью Глисона и высоким риском развития рака простаты. Потенциальные кандидаты на CSAP включают пациентов с ограниченным раком простаты, ПСА <20ng/ml, балл Глисона <7, раком простаты низкого риска или простатой промежуточного риска.  Пациенты с раком простаты низкого риска или раком простаты промежуточного риска, которые не подходят для радиотерапии или операции и имеют объем простаты <40 мл. Нет долгосрочных данных об исходах опухолей после 10 лет, поэтому для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет и более важно учитывать результаты. Нет долгосрочных данных об эффективности онкологического лечения после 10 лет, поэтому пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет должны быть полностью информированы. HIFU используется для первоначального лечения рака простаты и при рецидивах после радиотерапии. В проспективном исследовании 111 пациентов с ограниченным раком простаты, получивших лечение методом HIFU, 2-летняя выживаемость без других радикальных методов лечения составила 89%, а доля пациентов, сохранивших контроль мочеиспускания и эректильную функцию через 12 месяцев, составила 97% и 78% соответственно. После медианы наблюдения в 64 месяца 48% пациентов были освобождены от АДТ. HIFU также может использоваться у пациентов с рецидивом после радиотерапии. В исследовании отмечается медиана безрецидивной биохимической выживаемости 63 месяца, 5-летняя общая выживаемость 88% и опухолеспецифическая выживаемость 94% после лечения HIFU. После медианы наблюдения в 64 месяца 48% пациентов были освобождены от АДТ. Другие новые местные методы лечения, такие как сосудистая таргетная фотодинамическая терапия (VTP) и необратимая электропорация простаты заслуживают дальнейшего уточнения данных долгосрочного наблюдения. В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы В ходе многоцентрового открытого рандомизированного контролируемого исследования III фазы 413 пациентов с раком простаты низкого риска были рандомизированы на ВТП (внутривенное введение палиперфина, введение фиброоптики в простату с последующей лазерной активацией) или активное наблюдение. Наиболее распространенным серьезным побочным эффектом в группе ВТП была задержка мочи, которая разрешилась в течение 2 месяцев. Необратимая электропорация простаты достигается путем генерации коротких интенсивных импульсов электрического поля на ткани для уничтожения клеток, при этом изменения электрического поля  Изменение электрического поля вызывает образование нанопор в клеточной мембране, что в конечном итоге приводит к нестабильности клетки и ее гибели в результате апоптоза. Исследования показали, что частота обнаружения опухолей в зоне абляции через 6 месяцев после необратимой электропорации составляет от 16% до 25%. Важно отметить, что из-за отсутствия долгосрочного наблюдения и результатов контролируемых исследований для вышеперечисленных ограниченных методов лечения ограниченного рака предстательной железы, их следует использовать в клинической практике с относительной осторожностью. Рекомендуется проводить их как клинические испытания после полного общения с пациентами и семьями и после тщательной проверки соблюдения медицинской этики. Лечение метастатического рака предстательной железы Метастатический рак предстательной железы является важной стадией заболевания, которая серьезно влияет на прогноз пациентов. В Европе и США на метастатический рак простаты приходится лишь 5-6% новых случаев рака простаты, в то время как в Китае - 54%. АДТ является основным системным методом лечения пациентов с распространенным метастатическим раком предстательной железы и основой для множества новых вариантов комбинированного лечения. В последние годы произошел ряд прорывов, в основном в использовании АДТ в сочетании с новыми эндокринными методами лечения или химиотерапевтическими препаратами, что позволило улучшить общий исход метастатического рака предстательной железы. Тем не менее, необходимо принимать во внимание токсичность и экономическое бремя, связанное с различными новыми комбинированными схемами, и это должно быть важным ориентиром при клиническом отборе. Количество метастатических поражений и опухолевая нагрузка у пациентов с метастатическим раком предстательной железы связаны с прогнозом лечения. После публикации результатов нескольких крупных клинических исследований в последние годы в клинической практике используется стратифицированный подход к оценке пациентов с метастатическим заболеванием.  Высокая и низкая метастатическая нагрузка: В исследовании CHAARTED высокая метастатическая нагрузка определялась как висцеральные метастазы или ≥4 костных метастазов, по крайней мере 1 из которых находится вне позвоночника или таза. Низкая метастатическая нагрузка определялась как отсутствие висцеральных метастазов и ≤3 костных метастазов. Определение заболеваний высокого и низкого риска также было взято из крупных клинических исследований, при этом в исследовании LATITUDE заболевания высокого риска определялись как соответствующие 2 из следующих 3 факторов риска: оценка по Глисону ≥8, ≥3 костных метастазов и наличие висцеральных метастазов. Заболевание низкого риска определялось как наличие не более 1 из этих факторов риска. (i) АДТ. АДТ может быть достигнута путем хирургической дебулькации (двусторонняя орхиэктомия) или фармакологической дебулькации. Хирургическая дебулькация - это блокирование выработки андрогенов яичками посредством двусторонней орхиэктомии. Процедура относительно проста, недорога и имеет мало побочных эффектов. После операции уровень тестостерона в сыворотке крови быстро снижается, и пациенты обычно могут достичь десексированного уровня в течение 12 часов. Двусторонняя орхиэктомия является разумным вариантом, когда состояние пациента требует быстрого снижения уровня тестостерона, например, при метастазах костей в спинной мозг. Однако хирургическая деэскалация может оказать негативное психологическое воздействие на пациента по сравнению с фармакологической деэскалацией. Принцип фармакологического ослабления заключается в снижении выработки андрогенов в яичках путем воздействия на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, и обычно используются такие препараты, как агонисты лютеинизирующего гормона (LHRH) или антагонисты LHRH. Когда начинается терапия агонистами LHRH, связывание агониста LHRH с рецептором вызывает высвобождение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, что в свою очередь вызывает резкое повышение уровня тестостерона, в результате чего возникает "сцинтилляционная реакция", которая может стимулировать рост рака простаты и ухудшить такие симптомы, как боль в костях, обструкция выхода мочевого пузыря или сдавливание спинномозговых нервов.  Это явление может стимулировать рост рака простаты и вызвать усиление таких симптомов, как боль в костях, обструкция выхода мочевого пузыря или сдавливание спинномозговых нервов. Для пациентов со значительными метастазами, у которых вероятно резкое повышение тестостерона в результате начального лечения только агонистами ЛРГ, классические НПВС могут использоваться в течение 1 недели до начала лечения, а затем в комбинации примерно до 4 недель. Антагонисты LHRH, с другой стороны, снижают высвобождение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона путем быстрого связывания с рецепторами LHRH, тем самым подавляя уровень тестостерона и предотвращая обострение заболевания, вызванного повышенным тестостероном, без необходимости назначения в комбинации с антиандрогеном. Принятое в настоящее время международное определение уровня депо - это тестостерон < 50ng/dl (1,735 нмоль/л), но на практике этот показатель был установлен много лет назад и был ограничен уровнем развития техники тестирования в то время. Имеющиеся методы подтверждают, что средний уровень тестостерона после хирургической депульпации составляет 15ng/dl, поэтому уровень тестостерона <20ng/dl (0,694 нмоль/л) был бы разумным уровнем для депульпации. снижение тестостерона до более низкого уровня во время АДТ (глубокий гипокетоз) связано с лучшим прогнозом заболевания и исходом. Управление тестостероном в процессе диагностики, оценки, лечения и прогнозирования рака предстательной железы имеет клиническое значение для пациентов на всех стадиях заболевания. Преходящая или постоянная неспособность достичь депо-уровня тестостерона во время лечения известна как "выход тестостерона" и может быть вызвана различными факторами, такими как структура питания, метаболический статус, плохая приверженность лечению или ошибки при инъекциях. Тестостерон измеряется в качестве исходного значения в начале важных стадий заболевания (диагноз, рецидив, новообразование, метастазы и т.д.) и в момент перехода к лечению (лечебное лечение, изменение подхода к АДТ, начало других видов лечения, таких как химиотерапия и т.д.) для информирования о последующем лечении. Уровень тестостерона менее 50 нг/дл (1,735 нмоль/дл) должен использоваться в качестве базового значения во время АДТ и во время диагностики кастрационно-резистентного рака простаты (КРРП). (1,735 нмоль/л) является критерием деструктивного рака; однако глубокий гипокетоз во время АДТ - это подавление тестостерона до уровня <20 нг/дл (1,735 нмоль/л).  (0,694 нмоль/л), который следует использовать в качестве клинического эталона для лучшего прогноза лечения и корректировки терапии. (ii) Комбинированная терапия АДТ с другими препаратами. Комбинированная химиотерапия Результаты испытаний CHAARTED и STAMPEDE показали, что комбинированная химиотерапия значительно улучшила общий прогноз у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с только депо. Результаты испытаний CHAARTED и STAMPEDE показали, что комбинация химиотерапии значительно улучшила общий прогноз у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с только десмоидной терапией. Комбинация с абиратероном Испытания LATITUDE и STAMPEDE показали, что комбинация абиратерон плюс преднизон значительно улучшила прогноз пациентов с высоким риском по сравнению с одной только десморегуляцией, а испытание STAMPEDE показало, что десморегуляция в сочетании с абиратероном также Результаты исследования STAMPEDE показали, что депо-терапия абиратероном также продлевала общую выживаемость пациентов с метастатическим раком простаты низкого риска. Результаты исследования STAMPEDE показали, что комбинация абиратерона и преднизона также увеличивала общую выживаемость у пациентов с раком простаты низкого риска. Комбинирование энзалутамида Энзалутамид - это новый нестероидный антиандрогенный препарат, который подавляет рост клеток рака простаты путем блокирования связывания андрогенового рецептора, ингибирования ядерной транслокации андрогенового рецептора, влияния на связывание андрогенового рецептора с ДНК и тем самым блокирования андроген-опосредованной транскрипции и ингибирования общей сигнализации андрогенового рецептора. Два крупных рандомизированных контролируемых исследования энзалутамида  ENZAMET и ARCHES, два крупных рандомизированных контролируемых исследования энзалутамида, показали, что лечение депо в сочетании с энзалутамидом значительно улучшило визуализацию выживаемости без болезни и продлило общую выживаемость пациентов. Комбинирование апатамида Апатамид - это новый антагонист андрогенов, который структурно и фармакокинетически очень похож на энзалутамид, с более высоким сродством к андрогенному рецептору и меньшей вероятностью пересечения гематоэнцефалического барьера, с теоретически несколько меньшими побочными эффектами. Крупное рандомизированное контролируемое исследование апамида, TITAN, показало значительное увеличение общей выживаемости и значительное улучшение выживаемости без прогрессирования при визуализации по сравнению с группой плацебо. Результаты имеющихся исследований показывают, что комбинация депо и новых эндокринных препаратов может значительно улучшить прогноз метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы, и эти препараты были одобрены FDA в качестве стандарта лечения пациентов с метастатическим раком предстательной железы. В настоящее время нет существенной разницы в эффективности этих новых эндокринных препаратов. Кроме того, нет доказательств того, что добавление химиотерапии к комбинированному лечению продлевает выживаемость, но точно известно, что увеличивается количество побочных эффектов, поэтому новейшие антиандрогенные препараты в сочетании с химиотерапией в настоящее время используются только в клинических испытаниях. Сравнение АДТ в сочетании с химиотерапией или АДТ в сочетании с новой эндокринной терапией не проводилось, и данные соответствующих клинических исследований показывают сходные преимущества в выживаемости, поэтому при клиническом выборе лечения следует учитывать предпочтения пациента, специфические побочные эффекты, переносимость химиотерапии, а также доступность и стоимость препаратов. Комбинирование бикалутамида или флутамида  Сочетание лекарственного препарата или хирургической дебридмента с традиционным антиандрогенным средством известно как комбинированная андрогенная блокада. Эта комбинированная схема до сих пор используется в Китае. Мета-анализ европейских и американских популяций показал, что эта комбинация андрогенной блокады увеличила 5-летнюю выживаемость на 2,9% в абсолютном выражении (с 24,7% до 27,7%) по сравнению с лечением только депо. (с 24,7% до 27,6%). Поэтому эта комбинированная терапия все еще используется в Китае как один из вариантов. (iii) Местное лечение метастатического рака предстательной железы, направленное как на первичный очаг, так и на метастазы. За последние 10 лет в нескольких ретроспективных исследованиях сообщалось о пользе первичной операции или радиотерапии при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы. Однако не все методы лечения первичного очага являются прогностически благоприятными. Некоторые исследования показали, что пациенты с метастатическим раком простаты, которые молоды и находятся в хорошем общем состоянии, имеют низкую метастатическую опухолевую нагрузку и низкий балл по Глисону, скорее всего, получат пользу от локальной радиотерапии первичного очага. Поэтому при проведении субтрактивной простатэктомии рекомендуется осторожный подход к клиническим исследованиям. У пациентов с метастазами, которые приведут к неотложным осложнениям, таким как сдавление спинного мозга и патологические переломы, после полной оценки пользы и вреда лечения и при адекватном общении с пациентом и семьей может быть рассмотрена возможность проведения хирургического вмешательства или радиотерапии на метастатический очаг. Лечение КРРС (i) Определение КРРС. CRPC определяется как один из следующих случаев после достижения истощенного уровня тестостерона (<50 нг/дл или 1,7 нмоль/л). 3 последовательных повышения ПСА с разницей более чем в 1 неделю, при этом оба повышения превышают 50% от ПСА 3 последовательных повышения ПСА с разницей более чем в 1 неделю, оба выше 50% от нижней точки ПСА, и ПСА > 2 нг/мл.
 Прогрессирование визуализации: наличие новых поражений, включая 2 или более новых костных метастазов при сканировании костей, или новых поражений мягких тканей, оцененных с помощью критериев клинического исхода для солидных опухолей. Симптоматическое прогрессирование само по себе не является диагностикой КРРС, и требуется дальнейшее обследование.
Существует 2 ключевых момента в диагностике КРРС: (1) достигнут ли уровень тестостерона при десмопластических состояниях; и
(2) продолжает ли болезнь прогрессировать после достижения десмопластического состояния.
(ii) Асимптоматический неметастатический десмопластический резистентный рак предстательной железы.
Диагноз неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (нмРРПЖ) может быть поставлен при выполнении следующих условий: (1) уровень тестостерона в сыворотке крови поддерживается ниже разрушительного уровня: т.е. уровень тестостерона в сыворотке крови <50нг/дл или 1,7 нмоль/л; (2) прогрессия ПСА (ii) прогрессирование ПСА: значения ПСА >2 нг/мл с интервалом в 1 неделю с 3 последовательными повышениями >50% от базального уровня; (iii) отсутствие отдаленных метастазов, выявленных с помощью традиционной визуализации, включая КТ, МРТ и сканирование костей. Пациенты с нмЦРПХ, особенно те, у которых ПСА увеличивается в течение 10 месяцев, склонны к метастазированию и, в конечном счете, к смерти при прогрессировании заболевания. Поэтому отсрочка вступления в мКРРС на стадии нмКРС в конечном итоге увеличит общую выживаемость пациентов.
Три недавних клинических исследования нмРПК изменили существующий стандарт лечения пациентов с нмРПК: исследование SPARTAN (апатамид), исследование PROSPER (энзалутамид) и исследование ARAMIS (далостамид), все из которых имели выживаемость без метастазов в качестве первичной конечной точки и включали пациентов в течение 10 месяцев после удвоения ПСА. Все три исследования показали значительные преимущества выживаемости без метастазов: медиана выживаемости в группах лечения и плацебо составила 40,5 месяцев в исследовании SPARTAN (апатамид) и 40,5 месяцев в исследовании плацебо.
 Медиана выживаемости в группах лечения и плацебо составила 40,5 месяцев против 16,2 месяцев в исследовании SPARTAN (апамид) и 14,7 месяцев против 14,7 месяцев в исследовании PROSPER (энзалутамид).
Медиана выживаемости в исследовании SPARTAN (апамид) составила 40,5 месяцев против 16,2 месяцев, в исследовании PROSPER (энзалутамид) — 14,7 месяцев против 14,7 месяцев и в исследовании ARAMIS (далостамид) — 40,4 месяцев против 18,4 месяцев. Исходя из результатов этих исследований, для пациентов с нмРПК с высоким риском метастазирования (в течение 10 месяцев после удвоения ПСА) рекомендуется сочетать апатамид, энзалутамид или далостамид с АДТ.
Апатамид и энзалутамид были описаны ранее и не будут повторяться здесь. Даротамид — это новый нестероидный ингибитор андрогеновых рецепторов с уникальной молекулярной структурой и фармакокинетическими свойствами по сравнению с двумя другими новыми ингибиторами андрогеновых рецепторов. Он обладает высоким сродством к андрогенному рецептору и низким сродством к нейромедиатору гамма-аминомасляной кислоте, низкой проницаемостью гематоэнцефалического барьера, низким влиянием на метаболические ферменты in vivo и низким потенциалом лекарственного взаимодействия.
(ii) Лечение мКРРС.
Поддерживающая депо-терапия
Рак простаты со временем переходит в стадию CRPC, и только два исследования подтвердили слабую пользу для выживания от поддерживающей денервации во второй и третьей линии терапии. Однако, в отсутствие проспективных исследований, потенциальные преимущества поддерживающей денервации перевешивают потенциальные риски лечения, и все текущие клинические исследования основаны на поддерживающих уровнях денервации, поэтому денервацию следует поддерживать в этой популяции пациентов.
Новая эндокринная лекарственная терапия
Абиратерон: В исследование COU-AA-302 были включены пациенты с мКРРС, не получавшие предшествующей химиотерапии. Результаты показали, что абиратерон значительно увеличил медиану времени без прогрессирования (16,5 против 8,2 месяцев) и медиану выживаемости (34,7 против 30,3 месяцев).
 Результаты показали, что абиратерон значительно увеличивал медиану времени без визуализации прогрессирования (16,5 против 8,2 месяцев) и медиану выживаемости (34,7 против 30,3 месяцев). Кроме того, абиратерон замедлил прогрессирование боли и отсрочил применение химиотерапии и опиоидов.
Энзалутамид: В исследование PREVAIL также были включены пациенты с мКРРС, которые не получали предшествующую химиотерапию. После разблокирования данных в исследовании были переведены пациенты из группы плацебо. Исследование показало, что энзалутамид значительно продлевает выживаемость (36 против 31 месяца), снижает риск смерти на 17% и хорошо переносится людьми старше 75 лет при 5-летнем долгосрочном наблюдении.
Химиотерапия
Химиотерапия на основе доцетаксела также является одной из стандартных схем лечения мКРРС. Эта схема основана на результатах исследования TAX327, в котором сравнивались доцетаксел (раз в 3 недели или еженедельно) + преднизон с митоксантроном + преднизон. Доцетаксел обеспечил более высокую медиану общей выживаемости по сравнению с митоксантроном (18,9 против 16,5 месяцев). Это преимущество в выживаемости сохранялось в течение длительного периода наблюдения. Митоксантрон + преднизон, безусловно, является эффективным вариантом лечения, позволяющим в определенной степени контролировать прогрессирование заболевания и улучшать качество жизни, особенно в плане облегчения боли. Поэтому его можно использовать у пациентов с непереносимостью доцетаксела или неудачным лечением.
Кабазитаксел является полукомбинированным производным пурпуренина. Фаза III
Результаты исследования FIRSTANA свидетельствуют о клинической значимости кабазитаксела для пациентов с мКРРС, не прошедших химиотерапию. Медиана выживаемости при применении схем с кабазитакселом и доцетакселом была одинаковой — 24,5 месяца и 24,3 месяца соответственно. Кабазитаксел имеет более низкую частоту периферической невропатии по сравнению с доцетакселом. Поэтому пациенты, которым не подходит доцетаксел
 Пациенты, которым не подходит химиотерапия доцетакселом или у которых имеется легкая периферическая нейропатия, могут быть рассмотрены для химиотерапии кабазитакселом.
Противоопухолевые вакцины
В апреле 2010 года препарат Sipuleucel-T был одобрен FDA в качестве первого нового препарата для иммунотерапии опухолей. Эта аутологичная опухолевая «вакцина» включает сбор лейкоцитов, содержащих антиген-презентирующие клетки, у каждого пациента, воздействие на эти клетки пролиферативной кислой фосфатазой гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, а затем повторное введение этих клеток. Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования III фазы Sipuleucel-T (D9902B) показали, что медиана выживаемости в группе лечения Sipuleucel-T составила 25,8 месяца по сравнению с 21,7 месяца в контрольной группе, а лечение Sipuleucel-T снизило риск смерти на 22%.
Ингибитор пути PI3K/Akt Ипатасертиб
Ипатасертиб является ингибитором пути PI3K/Akt. Дефицит PTEN встречается примерно у 40-50% пациентов с мКРРС и приводит к активации пути Akt, что приводит к плохому прогнозу. IPATential150 — это рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, оценивающее эффективность и безопасность ипатасертиба в комбинации с абиратероном у пациентов с бессимптомным или слабосимптомным МРПК.
18,5 месяцев в группе ипатасертиб+ абиратерон и 16,5 месяцев в группе, получавшей только абиратерон. Частота возникновения побочных реакций составила 40% и 23%, а частота прекращения приема препарата из-за побочных реакций — 21% и 5% в обеих группах, соответственно. Данные о долгосрочной выживаемости нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Лечение второй линии при мКРРС
 Кабазитаксел: В июне 2010 года FDA одобрило кабазитаксел для пациентов с МРПК, которые не прошли химиотерапию доцетакселом. В международном рандомизированном клиническом исследовании III фазы (TROPIC) медиана выживаемости в группе кабазитаксела была в 2,4 раза больше по сравнению с группой митоксантрона.
Общая выживаемость была продлена на 2,4 месяца.
Кабазитаксел также полезен пациентам, которые не смогли пройти курс доцетаксела и не смогли пройти один из новых видов эндокринной терапии (абиратерон или энзалутамид). Исследование CARD, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, оценивало эффективность кабазитаксела после неудачи доцетаксела и абиратерона или энзалутамида. Результаты показали, что в группе, получавшей кабазитаксел, почти в 1 раз увеличилось время до визуализации без прогрессирования заболевания и на 36% снизился риск смерти.
Абиратерон: В апреле 2011 года FDA одобрило абиратерон в комбинации с преднизоном в низкой дозе для лечения пациентов с МРПК, которым не подошел доцетаксел, на основании результатов рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (COU-AA-301).
(COU-AA-301). Медиана выживаемости составила 15,8 месяцев в группе абиратерона и 11,2 месяца в группе плацебо. В группе абиратерона также наблюдалось улучшение показателей времени до визуализации прогрессирования, степени снижения ПСА и облегчения боли.
Энзалутамид: В августе 2012 года FDA одобрило энзалутамид для лечения пациентов с мПКРС, которые не смогли пройти курс доцетаксела, на основании результатов рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы (AFFIRM). Медиана времени выживания в группах энзалутамида и плацебо составила 18,4
Медиана выживаемости составила 18,4 месяца и 13,6 месяца в группах энзалутамида и плацебо соответственно. В различных подгруппах, включая пациентов с висцеральными метастазами, наблюдалось преимущество в продолжительности выживания.
Радий-223: Радий-223 — это терапия, направленная на альфа-частицы, и в настоящее время это единственная ядерная терапия, которая может улучшить выживаемость у пациентов с КРРС с костными метастазами.
 Результаты клинического исследования III фазы (ALSYMPCA) радия-223 свидетельствуют о том, что в группе лечения наблюдалось значительное улучшение показателей химиотерапии по сравнению с группой плацебо.
Результаты клинического исследования III фазы (ALSYMPCA) свидетельствуют о том, что группа лечения значительно улучшила общую выживаемость по сравнению с группой плацебо у пациентов с костными метастазами mCRPC, которые не смогли пройти или не переносили химиотерапию (14,9 против 11,3 месяцев), и значительно отсрочила наступление симптоматических скелетных явлений (SSE) (15,6 против 9,8 месяцев). Радий-223 хорошо переносился, при этом меньшая доля пациентов в группе радия-223 испытывала связанные с лечением нежелательные явления всех классов по сравнению с группой плацебо. Последующее 3-летнее исследование безопасности подтвердило долгосрочный профиль безопасности радия-223, при этом частота миелосупрессии (всех степеней) составила ≤3% среди последующих пациентов. Радий-223 улучшил качество жизни пациентов (КЖ) по сравнению с плацебо, причем у большего процента пациентов, получавших радий-223, улучшились показатели эффективности EQ-5D и значительно улучшились общие показатели FACT-P. Большое количество реальных данных (PARABO, ROTOR, iEAP, FLATIRON, REASSURE и др.) подтверждает преимущество радия-223 для общей выживаемости пациентов с костными метастазами мПКРС и улучшение качества жизни пациентов.
Радиофармацевтические препараты с бета-частицами: Лечение радиофармацевтическими препаратами, испускающими бета-частицы, также является одним из вариантов лечения пациентов с обширными метастазами, особенно когда такие пациенты не подходят для эффективной химиотерапии. Наиболее часто используемые радиофармацевтические препараты для лечения болезненных метастазов рака простаты включают стронций-89 и самарий-153, а поскольку у таких пациентов часто наблюдаются мультифокальные боли в костях, эта радиоактивная системная таргетная терапия может обеспечить облегчение боли. Однако, в отличие от радия-223, который испускает альфа-частицы, нынешняя терапия радиоактивными бета-частицами не имеет преимущества для выживания и может использоваться только в качестве паллиативного лечения.
(6) Ингибиторы поли (аденозиндифосфат рибозы) полимеразы (PARP): PARP — это поли (аденозиндифосфат рибозы) полимераза, присутствующая в большинстве эукариотических клеток.
 PARP — это многофункциональный фермент посттрансляционной модификации белков, присутствующий в большинстве эукариотических клеток. Он активируется при распознавании структурно поврежденных фрагментов ДНК и считается рецептором повреждений ДНК. Он также способен к полиаденозиндифосфатному рибозилированию многих ядерных белков. Он модифицирует такие белки, как гистоны, РНК-полимеразы, ДНК-полимеразы и ДНК-лигазы, и отщепляет гистоны посредством аденозиндифосфатного рибозилирования гистонов, способствуя связыванию репарационных белков для восстановления повреждений ДНК. В то же время PARP является субстратом расщепления для протеазы цистатина, основного участника апоптоза. Ингибиторы PARP могут быть использованы для лечения опухолей путем ингибирования восстановления повреждений ДНК и стимулирования апоптоза в опухолевых клетках.
PROfound — это проспективное, многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование III фазы, целью которого является оценка эффективности ингибитора PARP олапариба в лечении пациентов с мПКРС.
PROfound — это проспективное, многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование III фазы, целью которого является оценка эффективности ингибитора PARP олапариба в лечении мПКРС у пациентов, ранее получавших энзалутамид или абиратерон, с прогрессированием заболевания и имеющих мутацию BRCA1/2, мутацию ATM (подгруппа мутаций гена HRR) или мутацию в любом из 12 генов сигнального пути HRR. Результаты исследования показали, что олапариб снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 66%, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,4 месяца по сравнению с 3,6 месяцами для энзалутамида или абиратерона.
Общая выживаемость увеличилась до 19,0 месяцев по сравнению с 14,6 месяцами при использовании энзалутамида или абиратерона.
14,6 месяцев.
Началось клиническое исследование III фазы PROPEL (NCT01972217) по изучению олапариба в комбинации с абиратероном в сравнении с одним абиратероном у пациентов с мКРРС. Продолжается исследование по оценке безопасности паблизумаба в комбинации с олапарибом у пациентов с мКРРС, не получающих лечение доцетакселом
 (NCT02861573). Кроме того, безопасность и эффективность некоторых других ингибиторов PARP, таких как лукапариб, нирапариб и талазопариб, исследуется при лечении пациентов с мКРРС.
Терапевтические радиофармпрепараты, связанные с PSMA: Основным терапевтическим радиофармпрепаратом, связанным с PSMA, является 177Lu-PSMA-617, для которого первый пациент был пролечен на международном уровне еще в 2014 году, но первичные данные получены только из одного медицинского центра.
В недавнем исследовании II фазы проводилось сравнение 177Lu-PSMA с кабазитакселом для лечения новых
пациентов с мКРРС после лечения эндокринными препаратами и доцетакселом. Первичная конечная точка исследования — пациенты с 50% или более снижением ПСА — имела значительное преимущество в группе Lu-PSMA, при этом предстоит дальнейшее изучение данных долгосрочного наблюдения.
Иммунотерапия: FDA одобрило ингибитор PD-1 паблизумаб для лечения пациентов с выявляемыми дефектами репарации несоответствия и высоконестабильными микросателлитами при mCRPC. 2020 ASCO объявила результаты фазы II клинического исследования KEYNOTE-199, в которое были включены 258 пациентов с mCRPC с измеримым поражением, PD-L1-положительных, PD-L1-отрицательных и не учитывающих только статус PD-L1. В исследование были включены 258 пациентов с мПКРС с измеримой болезнью, PD-L1 положительным, PD-L1 отрицательным и PD-L1 статусом без учета только костных метастазов, причем в каждую из трех когорт были включены 133, 66 и 59 пациентов. Уровень контроля заболеваний составил 10% для когорты 1, 9% для когорты 2 и 22% для когорты 3. Медиана общей выживаемости составила 9,5 месяцев для когорты 1, 7,9 месяцев для когорты 2 и 14,1 месяцев для когорты 3. Кроме того, паблизумаб в комбинации с энзалутамидом при лечении абиратероном
после неудачного лечения мКРРС в клиническом исследовании KEYNOTE-365 фазы Ib/II также продемонстрировали
лучшую переносимость и частоту опухолевых ответов.
Результаты клинического исследования II фазы набритумомаба в комбинации с эпиримумабом для лечения доцетакселом-наив/после химиотерапии прогрессирования мКРРС (CheckMate650), опубликованные в 2020 году, предполагают, что результаты исследования II фазы набритумомаба в комбинации с эпиримумабом для лечения доцетакселом-наив/после химиотерапии прогрессирования мКРРС (CheckMate650) могут представлять интерес.
 (CheckMate650) показало, что пациенты, получавшие комбинацию непосредственно без химиотерапии, находились под наблюдением в течение 11,9 месяцев и 13,5 месяцев, соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию с последующим применением комбинации.
Показатели объективного ответа были выше у пациентов с PD-L1 ≥ 1%, дефектами репарации повреждений ДНК, гомологичной рекомбинации или высокой мутационной нагрузкой опухоли.
Препараты для поддержания здоровья костей у пациентов с мКРРС
В многоцентровом исследовании 643 пациента с бессимптомным или умеренно выраженным мКРРС с костными метастазами были рандомизированы для получения внутривенной золедроновой кислоты или плацебо каждые 3 недели. В 15 месяцев значительно меньше пациентов в группе золедроновой кислоты 4 мг имели события, связанные с костями, чем в группе плацебо (33% против 44%). 24-месячные обновления показали значительное увеличение медианы времени до первого события, связанного с костями (488 дней против 321 дня). Не было обнаружено существенной разницы в общей продолжительности выживания. Другие бисфосфонаты не показали своей эффективности в предотвращении связанных с заболеванием костных осложнений.
Рецепторный активатор лиганда ядерного фактора κB (RANKL) — это RANK-связывающий цитокин, экспрессируемый остеобластами и являющийся ключевой сигнальной молекулой для поддержания целостности костной ткани. Деносумаб, моноклональное антитело против RANKL, как было показано, превосходит золедроновую кислоту в предотвращении событий, связанных с костями, и в задержке времени до первого события, связанного с костями. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование сравнило эффективность деносумаба с золедроновой кислотой у пациентов с мКРРС. Абсолютная частота событий, связанных с костями, была одинаковой в обеих группах; однако медиана времени до первого события, связанного с костями, была на 3,6 месяца позже в группе деносумаба по сравнению с группой золедроновой кислоты (20,7 месяца против 17,1 месяца).
 Сообщалось о сходных связанных с лечением токсических эффектах золедроновой кислоты и деносумаба, включая гипокальциемию (чаще встречающуюся у деносумаба, 13% против 6%), артралгию и остеонекроз челюсти (частота от 1% до 2%).
 Приложение
Руководство по раку предстательной железы (издание 2022 года) Группа по разработке и валидации
(в порядке возрастания фамилии)

 Руководитель группы: Ван Цзянье
Члены: Ван Линхуэй, Е Динвэй, Син Няньцзэн, Лю Юэпин, Гуань Юйянь, Ли Чанлин, Ли Ханьчжун, Ян Лин, Хэ Цюнь, Чжан И, Чжан Цянь, Чэнь Мин, Чжоу Лицюнь, Чжэн Жун, Гао Синь.