Руководство по лечению почечно-клеточной карциномы (издание 2022 года)

Руководство по ведению почечно-клеточной карциномы
(2022 издание)

 
 I. Обзор
Почечно-клеточная карцинома (ПКК) — это злокачественная опухоль, происходящая из почечного тубулярного эпителия и составляющая 80%-90% злокачественных опухолей почек. Наиболее распространенным типом почечно-клеточной карциномы является ясноклеточная карцинома, за ней следуют папиллярная почечно-клеточная карцинома и подозрительная клеточная карцинома, а также редкие типы почечно-клеточной карциномы, такие как карцинома собирательного протока. С развитием медицинской визуализации частота выявления ранней стадии почечно-клеточной карциномы постепенно увеличивается.
Частота выявления ранней почечно-клеточной карциномы увеличивается, а исход ограниченной почечно-клеточной карциномы может быть достигнут с помощью нефрэктомии или радикальной нефрэктомии (РН), при которой сохраняется почечная единица. Согласно статистическим данным, число пациентов с диагнозом распространенной почечно-клеточной карциномы снизилось с 30% несколько лет назад до 17%, а с дальнейшим развитием целевых методов лечения и ростом иммунотерапии исход распространенной почечно-клеточной карциномы постепенно улучшается.
Эпидемиология и этиология
(i) Эпидемиология.
Заболеваемость почечно-клеточной карциномой составляет около 2-3% от общего числа злокачественных новообразований у взрослых во всем мире, при этом наблюдаются заметные географические различия в ее распространении: наиболее высокая заболеваемость наблюдается в развитых западных странах, таких как Северная Америка и Западная Европа, а самая низкая — в развивающихся странах, таких как Африка и Азия. По данным глобальной статистики рака GLOBOCAN 2020, в 2020 году заболеваемость почечно-клеточной карциномой занимала 14-е место в мире по распространенности среди злокачественных опухолей, уступая лишь урологическим ракам, таким как рак простаты и мочевого пузыря.
Заболеваемость почечно-клеточной карциномой занимает 14-е место среди наиболее распространенных злокачественных опухолей в мире в 2020 году, ниже, чем рак предстательной железы и мочевого пузыря, а смертность — 15-е место. Стандартизированный по возрасту уровень заболеваемости почечно-клеточной карциномой составляет 6,1 на 100 000 мужчин и 3,2 на 100 000 женщин. Стандартизированный по возрасту
 Стандартизированный по возрасту коэффициент смертности составил 4,6 на 100 000 для мужчин и 1,8 на 100 000 для женщин. Согласно ежегодному отчету Китайского реестра опухолей за 2018 год, в 2015 году почечно-клеточная карцинома была 17-й по распространенности злокачественной опухолью и 18-й по частоте смертей в Китае. Общий уровень заболеваемости почечно-клеточной карциномой в Китае составил 4,02 на 100 000, а стандартизированный по возрасту уровень заболеваемости — 2,66 на 100 000; среди них общий уровень заболеваемости почечно-клеточной карциномой среди мужчин составил 5,10 на 100 000, а стандартизированный по возрасту уровень заболеваемости — 3,43 на 100 000; общий уровень заболеваемости почечно-клеточной карциномой среди женщин составил 2,92 на 100 000, а стандартизированный по возрасту уровень заболеваемости — 1,89 на 100 000.
(ii) Этиология.
Этиология почечно-клеточной карциномы до сих пор неясна, а ее развитие связано с наследственностью, курением и ожирением.
(i) Наследственные факторы
Большинство почечно-клеточных карцином являются спорадическими, а наследственные почечно-клеточные карциномы составляют 2-4% всех почечно-клеточных карцином. Они в основном наследуются в семьях аутосомно-доминантным образом и вызываются различными генетическими вариантами, включая как онкогены, так и онкогены. Выявленные наследственные почечно-клеточные карциномы включают карциному Гиппеля-Линдау
(болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL) (двусторонняя множественная почечная прозрачно-клеточная карцинома и почечные кисты), наследственная папиллярная почечно-клеточная карцинома, связанная с геном MET, наследственная болезнь гладких мышц и почечно-клеточная карцинома, обусловленная аномалиями в гене ферредоксин-гидратазы, синдром Бирта-Хогга-Дубе (BHD) (множественные почечные подозрительные клеточные карциномы, гетерогенные подозрительные клеточные и гетерофильные подозрительные клеточные карциномы), а также Синдром Birt-Hogg-Dube (BHD) (множественные подозрительные клеточные карциномы почек, гетерогенные подозрительные клеточные и эозинофильные опухоли почек, папиллярные карциномы почек), и синдром гиперпаратиреоидизма-максимальной опухоли, ассоциированный с геном HRPT2 (смешанные эпителиальные и стромальные опухоли, папиллярные карциномы почек) (Таблица 1). Следующие группы обычно считаются потенциальными пациентами при наследственной почечно-клеточной карциноме: 1)
 (i) пациенты в возрасте ≤45 лет с почечно-клеточной карциномой; (ii) двусторонние/многочисленные опухоли почек; (iii) семейный анамнез почечно-клеточной карциномы (не менее 1 родственника первой степени родства, не менее 2 родственников второй степени родства); (iv) анамнез почечно-клеточной карциномы в сочетании с другими опухолями (феохромоцитома, мезенхимальная опухоль ЖКТ, неврологическая гемангиобластома, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы и т.д.), в сочетании с другими поражениями, такими как кисты легких, спонтанный пневмоторакс и т.д.; (v) в сочетании с редкими поражениями кожи ( саркома гладкой мускулатуры, ангиофиброма и т.д.); и (6) личная или семейная история синдрома, связанного с почечно-клеточной карциномой. Для таких пациентов может быть рекомендовано проведение тестирования на генетические мутации для них самих и их семей.
Таблица 1 Распространенные наследственные почечно-клеточные карциномы и клинические проявления

 Синдром Аббревиатура Локусы мутаций Тип патологии Клинические проявления
 ВХЛ
 ВХЛ
 ccRCC
 РССК, феохромоцитома, киста почки поджелудочной железы, неврологическая ангиобластома сетчатки, параганглиома, эндокринная опухоль поджелудочной железы, опухоль лимфатического мешка, аденома придатка яичка HPRCMETpRCC ⅠpRCCBHDFLCN Множественные РСС подозрительная клеточная карцинома, смешанная эозинофильная опухоль, фиброкистозная опухоль, дерматобластома, киста легкого, пневмоторакс HLRCCFHpRCC ⅡpRCC РСС, кожная гладкомышечная опухоль матки, гладкомышечная саркома матки SDH RCCSDHB, SDHD

 SDHCccRCC.

 хромофобный РЦК, суспензорная клетка, эозинофильный

 феохромоцитома, параганглиома 
е РСС
синдром Коудена
PTEN
ccRCC
РСС, рак молочной железы, фолликулярный рак щитовидной железы, рак эндометрия MITF родственная опухоль MITFRCC меланома, PECOMAHPT-JTHRPT2 нефробластома множественная РСС, нефробластома, гиперпаратиреоз, рак щитовидной железы BAP1 родственная опухоль BAP1 ccRCC ccRCC, увеальная меланома, меланома, мезотелиома Хромосомные транслокации [t(3;8), t

(2;6)] родственные опухоли FHIT/FRA3B на
chr3, RNF139 на chr8ccRCCccRCC, папиллярная карцинома щитовидной железы
Примечание: VHL, болезнь Гиппеля-Линдау; ccRCC, ясноклеточная почечно-клеточная карцинома; HPRC, наследственная папиллярная почечная карцинома; pRCC, папиллярная почечно-клеточная карцинома; BHD, синдром Берта-Хогга-Дабба; HLRCC, наследственная гладкомышечная болезнь и почечно-клеточная карцинома; HPT-JT, гиперпаратиреоз-челюстная опухоль.

Курение
 Курение может увеличить риск развития почечно-клеточной карциномы, и проспективные исследования пришли к выводу, что курение является умеренным фактором риска. Относительный риск развития почечно-клеточной карциномы у людей с историей курения в прошлом составляет 1,3, а относительный риск развития почечно-клеточной карциномы у нынешних курильщиков — 1,6.
Ожирение
Степень ожирения обычно выражается в виде индекса массы тела (ИМТ), и увеличение ИМТ повышает риск развития почечно-клеточной карциномы. Точный механизм, с помощью которого ожирение повышает риск развития почечно-клеточной карциномы, не известен.
 Это может быть связано с увеличением выделения андрогенов и эстрогенов или с выделением некоторых цитокинов из адипоцитов.
Приобретенные кисты почек, связанные с длительным диализом при болезни почек в конечной стадии
Пациенты с болезнью почек в конечной стадии имеют более высокую заболеваемость почечно-клеточной карциномой, чем население в целом. Пациенты, находящиеся на длительном диализе, подвержены риску развития приобретенных кист почек. У этих пациентов с почечно-клеточной карциномой опухоли обычно двусторонние, множественные и гистологически папиллярные.
Другое
Есть данные, что употребление алкоголя, профессиональное воздействие трихлорэтилена и женщины с высоким уровнем эстрогена могут повышать риск развития почечно-клеточной карциномы. Необходимы дальнейшие исследования для изучения потенциального влияния взаимодействия между генетическими факторами и воздействием окружающей среды.
Гистопатология
(i) Грубая патология.
Подавляющее большинство почечно-клеточных карцином возникает в одной почке. Двусторонние почечно-клеточные карциномы (гетерозиготные или одновременные) составляют лишь 2-4% спорадических почечно-клеточных карцином. Опухоли почек часто бывают солитарными, из них 10%-20% — мультифокальными. Случаи множественных очагов часто встречаются у пациентов с наследственной почечно-клеточной карциномой и папиллярной почечно-клеточной карциномой. Размеры опухоли варьируют в широких пределах, и часто она отделена от окружающей почечной ткани псевдооболочкой.
(ii) Классификация.
Четыре версии классификации опухолей почек ВОЗ были представлены в 1981, 1997, 2004 и 2016 годах.
Существует четыре версии классификации опухолей почек ВОЗ 1981, 1997, 2004 и 2016 годов. В настоящее время в клинической практике используется классификация опухолей почек ВОЗ 4-го издания 2016 года.
В настоящее время в клинической практике используется 4-е издание классификации опухолей почек ВОЗ (табл. 2), которое следует основам издания 2004 года.
 Современной клинической классификацией является классификация опухолей почек ВОЗ 4-го издания 2016 года (табл. 2).
Почечно-клеточная карцинома, связанная с геном слияния /TFE3, классифицируется как транслоцированная почечно-клеточная карцинома семейства MiT, которая также включает транслоцированную почечно-клеточную карциному с геном TFEB. Кроме того, были добавлены некоторые новые патологические подтипы. Как упоминалось ранее, почечно-клеточная карцинома может быть разделена на наследственную почечно-клеточную карциному и спорадическую почечно-клеточную карциному на основании их связи с генетическими синдромами. Наследственную почечно-клеточную карциному нельзя отличить от спорадической почечно-клеточной карциномы только по патологической картине.

 Таблица 2 Гистологическая классификация ВОЗ почечно-клеточных опухолей, 2016 год
Почечно-клеточные опухоли

Ясноклеточная почечно-клеточная карцинома

 Мультилокулярное кистозное новообразование почек с низким злокачественным потенциалом

 Папиллярная почечно-клеточная карцинома

  Наследственная болезнь гладкомышечных опухолей и почечно-клеточная карцинома-ассоциированная почечно-клеточная карцинома
Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточная карцинома (HLRCC)-ассоциированная почечно-клеточная карцинома
 Хромофобная почечно-клеточная карцинома

 Карцинома собирательного протока

 Почечная медуллярная карцинома

 Карциномы с транслокацией семейства MiT

 Сукцинатдегидрогеназа (SDH)-дефицитная почечная карцинома

 Муцинозная тубулярная и веретеноклеточная карцинома

 Тубулоцистная почечно-клеточная карцинома
 Приобретенная кистозная болезнь, ассоциированная с почечно-клеточной карциномой

 Ясноклеточная папиллярная почечно-клеточная карцинома

 Почечно-клеточная карцинома, неклассифицированная

 Папиллярная аденома

 Эозинофильная аденома Онкоцитома

 
 
 Особенности распространенной патологии почечно-клеточной карциномы
Ясноклеточная почечно-клеточная карцинома: Ясноклеточная почечно-клеточная карцинома является наиболее распространенным патологическим подтипом почечно-клеточной карциномы, составляя от 60% до 85% почечно-клеточных карцином.
Грубое исследование: одинаковая частота в обеих почках, менее чем в 5% случаев может быть
Она возникает мультицентрично или вовлекает обе почки. Она выглядит как твердый круглый узелок в почечной коре, четко очерченный или неотличимый от окружающей почечной ткани, с видимой псевдооболочкой; поверхность опухоли может выглядеть цветной или золотисто-желтой, часто встречаются некроз, кровоизлияния и кистозные изменения.
Гистопатология: цитоплазма раковых клеток прозрачная или эозинофильная, цитозоль прозрачный. В некоторых опухолях можно увидеть некроз, фиброзно-слизистый интерстиций, кальцификацию и оссификацию.
Часто используемые иммуногистохимические антитела: Pax-8, CA9, MUC1, MUC3, CK8, CK18, виментин, CD10 и EMA положительные. Иммуногистохимия
 Окрашивание не является необходимым для диагностики и должно использоваться только в сложных случаях.
Папиллярная почечно-клеточная карцинома: Папиллярная почечно-клеточная карцинома составляет около 7%-14% почечно-клеточных карцином и является вторым наиболее распространенным типом почечно-клеточной карциномы после ясноклеточной почечно-клеточной карциномы. Возраст начала заболевания, частота встречаемости среди мужчин и женщин, симптомы и признаки схожи с таковыми при ясноклеточной почечной карциноме.
Грубый осмотр: поражение обеих почек и мультифокальные поражения встречаются чаще, чем светлоклеточная карцинома; они в основном серовато-розового цвета, часто встречаются кровоизлияния, некроз и кистозные изменения.
Гистопатология: Существует два подтипа, тип I и тип II, основанные на гистопатологических изменениях. Опухолевые клетки состоят из сосочковых или трубчатых структур с реснитчатой сосудистой осью, с пенистыми макрофагами и кристаллами холестерина в центре сосочков; опухолевые клетки маленькие и имеют мало цитоплазмы (тип I) или опухолевые клетки имеют обильную эозинофильную цитоплазму и высокий ядерный класс (тип II), с участками некроза, саркоматозной дифференцировки и рабдоидной дифференцировки. Исследования показали, что у пациентов с папиллярной почечно-клеточной карциномой I типа прогноз лучше, чем у пациентов со II типом.
Обычно используемые иммуногистохимические антитела: Как и при ясноклеточной почечно-клеточной карциноме, имеющиеся исследования показывают, что папиллярная почечно-клеточная карцинома положительна на CK7 и имеет более высокую частоту позитивности на P504S, а также более высокую частоту позитивности на тип I, чем на тип II. Иммуногистохимическое окрашивание не является необходимым для диагностики и должно использоваться только в сложных случаях.
Подозрительная клеточная карцинома: Подозрительная клеточная карцинома составляет от 4% до 10% почечно-клеточных карцином. Средний возраст начала заболевания составляет 60 лет, и заболеваемость примерно одинакова у обоих полов. Специфических клинических симптомов и признаков по сравнению с другими подтипами почечно-клеточной карциномы нет. Визуализируемые признаки обычно большие, с однородной плотностью опухоли или сигналом, без кровоизлияний, некроза или кальцификации.
 Грубый осмотр: Опухоль неинкапсулированная, но хорошо очерченная, с однородным коричневым цветом на поверхности среза.
Гистопатология: Опухоль имеет солидный и пластинчатый вид, но может также проявляться в виде небольших гнезд, микрокист, балок и иногда сосочков. В отличие от светлоклеточной карциномы, сосуды в опухоли толстостенные, а не тонкостенные; опухолевые клетки крупные и многоугольные, с прозрачной, слегка сетчатой цитоплазмой и очень четкой клеточной мембраной (подозрительные клетки). Недавние исследования показали существование эозинофильного подтипа подозрительной клеточной карциномы, который характеризуется мелкими клетками с тонкой эозинофильной зернистой цитоплазмой; эозинофильными клетками, расположенными в центре клеточного гнезда, и бледными цитоплазматическими клетками, расположенными на периферии гнезда; неравномерно сморщенными ядрами со слипшимся хроматином, бинуклеарными клетками и перинуклеарными ореолами; и круглыми клетками.
Обычно используемые иммуногистохимические антитела: CK, CK7, EMA, лептины и
парвальбумин положительный, слабо положительный на антиген почечно-клеточной карциномы, отрицательный на виментин и CD10. Иммуногистохимическое окрашивание не является необходимым для диагностики и должно использоваться только в сложных случаях.
Специальное окрашивание: коллоидное железо Хейла показывает диффузные положительные опухолевые клетки.
Мультифокальная кистозная почечная опухоль с низким злокачественным потенциалом: В версии до 2016 года эта опухоль называлась мультифокальной кистозной почечно-клеточной карциномой. Опухоль представляет собой многокамерную кисту с одним слоем или скоплением прозрачных клеток в стенке, без экспансивного характера роста; морфология неотличима от светлоклеточной карциномы (G1/2), без некроза, сосудистой инвазии или саркоматоидной дифференцировки. Необходимо отличать от почечной светлоклеточной карциномы с кистозными изменениями, обширным стекловидным телом.
 Морфология не отличима от светлоклеточной карциномы (G1/2). Иммунофенотип сходен с таковым при ясноклеточной почечно-клеточной карциноме.
Почечная протоковая карцинома и медуллярная карцинома: почечная протоковая карцинома — это злокачественная эпителиальная опухоль, возникающая из собирательных протоков Беллини; почечная медуллярная карцинома возникает из собирательных протоков подкорковой области и почти всегда связана с серповидно-клеточной гематопатией. Существуют некоторые сходства между этими двумя заболеваниями в плане грубой и гистологической картины, поэтому они описаны вместе.
Грубый осмотр: Обе они возникают в центральной части почки, в медулле, и являются твердыми, серовато-белыми, с нечеткими границами и видимым некрозом.
Гистопатология: Важно отметить, что карцинома собирательного протока Беллини часто является исключительным диагнозом и что место расположения опухоли имеет важное значение для постановки диагноза, так как при гистологическом исследовании видны нерегулярные трубчатые структуры с очень неоднородными клетками.
Часто используемые иммуногистохимические антитела: общие иммуногистохимические комбинации для обоих видов включают PAX2, PAX8, OCT3/4, SMARCB1/INI1, P63.
Патологические особенности редких типов почечно-клеточной карциномы
Карцинома с транспозицией семейства MiT: два типа опухолей, связанных с наличием слияния генов двух факторов транскрипции (TFE3 и TFEB). Транспозиция xp11 вызывает слияние гена TFE3; t(6;11) вызывает слияние MALAT1-TFEB. Эта опухоль чаще встречается в детском возрасте и составляет всего 1,6-4% почечно-клеточных карцином, возникающих у взрослых. t(6;11) почечно-клеточные карциномы встречаются реже, чем Xp11-транслоцированные почечно-клеточные карциномы. Это в значительной степени нехарактерно. Микроскопически Xp11-транслоцированная почечно-клеточная карцинома выглядит как сосочек из четких клеток с рассеянными пескоподобными кальцификатами, в то время как t(6;11) транслоцированная почечно-клеточная карцинома выглядит как большие и маленькие сосочки.
 Xp11-транслоцированная почечно-клеточная карцинома выглядит как гнездо из двух типов клеток, внутри которого находятся отложения, напоминающие подвальную мембрану. Иммуногистохимия показывает снижение экспрессии эпителиальных маркеров, таких как CK, EMA, PAX8 и других тубулярных маркеров; Xp11 почечно-клеточная карцинома: частичная экспрессия маркеров меланина и TFE3; t(6;11) почечно-клеточная карцинома имеет постоянную экспрессию маркеров меланина, таких как HMB45, Melan A и Cathepsin K, TFEB. FISH может выявить слияние генов TFE3 или TFEB.
Приобретенная киста-ассоциированная почечно-клеточная карцинома: Эти опухоли часто связаны с историей болезни почек в конечной стадии и приобретенной кистозной болезнью почек, чаще всего у пациентов, находящихся на длительном гемодиализе. Часто это двусторонние, многоочаговые поражения с четко очерченными границами и на фоне окружающих поликистозных почек. Гистология характеризуется микрокистозными структурами и обилием эозинофильных кристаллов оксалата внутри опухоли. Иммуногистохимия была положительной для почечно-клеточной карциномы, CD10 и AMACR, и отрицательной для CK7.
Ясноклеточная папиллярная почечно-клеточная карцинома: этот тип опухоли составляет 1%-4% опухолей почек и не имеет гендерного пристрастия, диссеминирован или связан с болезнью почек в конечной стадии или синдромом VHL. Они проявляются в виде небольших, четко очерченных, оболочечных образований, часто с кистозными изменениями. Гистология папиллярная, с равномерным размером клеток, прозрачной цитоплазмой, ядрами, расположенными вдали от базовой мембраны, и видимыми цитоплазматическими выступами, с градацией ядер G1 или G2. Иммуногистохимия была диффузно положительной для CK7, купированной для CAIX, положительной для PAX2, PAX8 и CK34βE12, и отрицательной для P504S и CD10. Следует отметить, что в случаях атипичной морфологии: если P504S или CD10 положительны, а диффузно положительный CK7 снижен, лучше поставить диагноз ясноклеточной карциномы.
Наследственная болезнь гладкомышечных опухолей и почечно-клеточная карцинома-ассоциированная почечно-клеточная карцинома.
 Наследственная гладкомышечная опухолевая болезнь и почечно-клеточная карцинома-ассоциированная почечно-клеточная карцинома — это группа почечно-клеточных карцином с зародышевыми мутациями в гене гидратазы пендулосоновой кислоты, ассоциированных с внепочечной гладкомышечной опухолевой болезнью. Опухоль может быть грубо кистозной на вид, с выраженными прикрепленными узелками.
Гистологическая картина схожа с папиллярной почечно-клеточной карциномой или карциномой собирательного протока.
В ядре видны внутриядерные тельца включений и перинуклеарный ореол. Иммуногистохимия показывает недостаток экспрессии ферредоксин-гидратазы.
Сукцинатдегидрогеназа-дефицитная почечно-клеточная карцинома: Эти опухоли встречаются редко и в основном носят наследственный характер. Это сплошная масса с четко очерченными границами. Опухолевые клетки расположены в сплошных, гнездовых или трубчатых структурах; цитоплазма вакуолизирована, эозинофильная или гиалиновая, контуры ядер правильные и ровные, хроматин тонкий, нуклеолы незаметны (подобно нейроэндокринным клеткам); цитоплазма вакуолизирована; иногда встречаются ядра высокого класса. Иммуногистохимия показывает недостаток экспрессии сукцинатдегидрогеназы, чаще всего сукцинатдегидрогеназы В.
Тубулярная кистозная карцинома: Эти опухоли встречаются редко и часто являются случайными при физикальном обследовании. Они имеют грубый сероватый губчатый или швейцарский сыр вид. Микроскопически они выглядят как маленькие или среднего размера трубки с крупными кистозными просветами, выстланные одним слоем плоского, кубовидного или столбчатого эпителия, с шиповидными клетками; ядра эквивалентны клеткам G3. Иммуногистохимия экспрессирует высокомолекулярный кератин.
Муцинозная тубулярная и веретеноклеточная карцинома: менее 1% опухолей почек. Они представляют собой в основном сплошные массы с четко очерченными границами. Гистология показывает вытянутые или анастомозирующие трубчатые структуры с некоторыми участками веретеновидных клеток; ядра низкого уровня; интерстиций базофильный и муциновый. Иммуногистохимия была положительной для CK7, PAX2 и P504S.
Положительный.
 Почечно-клеточная карцинома, неклассифицированная: в настоящее время включает карциномы, которые не имеют характеристик существующих подтипов почечно-клеточной карциномы и могут быть низкосортными или высокосортными. К ним относятся следующие типы: почечно-клеточная карцинома с патологическими признаками более чем 1 почечно-клеточной карциномы, почечно-клеточная карцинома с секрецией слизи, почечно-клеточная карцинома с неклассифицированным эпителиальным компонентом, низкосортные или высокосортные неклассифицированные эозинофильные опухоли и саркоматоидная карцинома. По мере развития понимания почечно-клеточной карциномы доля этой классификации будет становиться все меньше.
(iii) Выставление оценок.
Патологическая градация является важным прогностическим коррелятом и применяется только к прозрачно-клеточной почечно-клеточной карциноме и папиллярной почечно-клеточной карциноме. В 1998 году ВОЗ рекомендовала объединить I и II классы по классификации Фурмана в один класс, т.е. высокодифференцированный, III класс — умеренно дифференцированный и IV класс — плохо дифференцированный или недифференцированный. Система патологических градаций ВОЗ/ISUP (табл. 3) была адаптирована на основе оригинальной системы четырех градаций Fuhrman с добавлением объективных критериев оценки, чтобы сделать ее более оперативной и воспроизводимой на практике.
 Таблица 3 Критерии ядерной градации почечно-клеточной карциномы ВОЗ/ISUP, издание 2016 года

 Градация
 Определение
 1 класс
 Ядра отсутствуют или малозаметны при микроскопии 400×, базофильные
 2 класс
 Нуклеолы видны при 400×, эозинофильные, видны, но не выделяются при 100×
 3 класс
 Нуклеолы хорошо видны при 100×, эозинофильные
 4 класс
 Значительный ядерный плеоморфизм, многоядерные гигантские клетки и/или рабдомиосаркомоподобная и/или саркомоподобная дифференцировка
 
 (iv) Постановка.
Наиболее широко используемой системой стадирования почечно-клеточной карциномы является система стадирования TNM, разработанная Американским объединенным комитетом по стадированию рака (AJCC), которая в настоящее время находится в 8-м издании, обновленном в 2017 году. Подробности см. в таблицах 4 и 5.
Таблица 4 8-е издание AJCC 2017 года TNM стадирование почечно-клеточной карциномы
Стадирование Стандартная первичная опухоль (T)
TX Первичная опухоль не может быть оценена T0 Нет признаков первичной опухоли T1 Максимальный диаметр опухоли ≤ 7 см и ограничена почкой T1a Максимальный диаметр опухоли ≤ 4 см и ограничена почкой T1b4 см < максимальный диаметр опухоли ≤ 7 см и ограничена почкой T2 Максимальный диаметр опухоли > 7 см и ограничена почкой T2a7 см < максимальный диаметр опухоли ≤ 10 см и ограничена почкой T2b Опухоль, ограниченная почкой T2b Опухоль, ограниченная почкой, наибольший диаметр >10 см, и ограниченная почкой 

 T3 опухоль инвазирует крупную вену или периренальную ткань, но не инвазирует ипсилатеральный надпочечник и не выходит за пределы периренальной фасции T3a опухоль инвазирует почечную вену или сегментарную вену, ответвляющуюся от нее, или инвазирует систему почечной лоханки, или инвазирует периренальную жировую ткань и/или жировую ткань синусов, но не выходит за пределы периренальной фасции T3b опухоль инвазирует полую вену ниже диафрагмы T3c опухоль инвазирует полую вену выше диафрагмы или инвазирует стенку полую вену T4 опухоль проникает в периренальную фасцию Фасция, включая ипсилатеральную инвазию соседней опухоли в надпочечник
 

 NX Региональные лимфатические узлы не могут быть оценены

 N0 Отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах

 N1 Региональные лимфатические узлы с метастазами

 

 M0 Отсутствие отдаленных метастазов

 M1 с отдаленными метастазами

 
 Таблица 5 Клиническая стадия/прогностические подгруппы для почечно-клеточной карциномы
Стадирование Опухолевый статус

 Стадия I T1 N0 M0

 Стадия II T2 N0 M0

 Стадия III T1/2 N0 M0

 T3 N0/1 M0

 Стадия IV T4 Любая N M0

 Любой T Любой N M1
 
 
 IV. Диагностика
(i) Клинические проявления.
Клинические проявления у пациентов с почечно-клеточной карциномой сложны и разнообразны. Некоторые из этих клинических проявлений являются прямым результатом самой почечной опухоли, другие могут быть вызваны гормонами, выделяемыми раковыми клетками или метастазами. В связи с растущей популярностью скрининга здоровья, большинство пациентов, поступающих в больницу с почечно-клеточной карциномой, обычно выявляются случайно при визуализации.
В клинической практике почечно-клеточная карцинома на ранней стадии часто не имеет клинических проявлений. Когда классический
Если присутствует классическая триада почечно-клеточной карциномы (гематурия, боль в пояснице и образование в брюшной полости), большинство пациентов уже находятся на продвинутой стадии; если присутствуют варикозно-расширенные вены левой сперматоцеле, это говорит о возможности тромбоза левой почечной вены; поэтому ранняя диагностика почечно-клеточной карциномы очень важна.
Паранеопластический синдром: клинические проявления не вызваны непосредственно первичной опухолью или местом метастазирования, а косвенно вызваны аномальным иммунным ответом на продукты, выделяемые опухолью, или другими неизвестными причинами со стороны эндокринной, неврологической, желудочно-кишечной, кроветворной, костно-суставной, почечной и кожной систем, и соответствующие клинические проявления называются паранеопластическим синдромом. Частота паранеопластического синдрома у пациентов с почечно-клеточной карциномой составляет примерно 30% и характеризуется гипертонией, повышением скорости оседания эритроцитов, эритроцитозом, нарушением функции печени, гиперкальциемией, гипергликемией, нервно-мышечными поражениями, амилоидозом, переливанием молока и нарушением механизмов коагуляции. Пациенты с паранеопластическим синдромом имеют худший прогноз.
Симптомы, вызванные метастатическими очагами: У некоторых пациентов с почечно-клеточной карциномой наблюдаются метастатические очаги
клинические проявления в качестве первого симптома при обращении в клинику, такие как боль в костях, переломы, кашель и кровохарканье.
 При физикальном обследовании обнаруживаются увеличенные лимфатические узлы на шее, вторичное варикозное расширение вен и двусторонний отек нижних конечностей, причем последний свидетельствует о возможной инвазии опухоли в почечные вены и нижнюю полую вену. У пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой распространенными органами метастазирования и частотой метастазов являются, в порядке убывания распространенности, метастазы легких (48,4%), метастазы костей (23,2%), метастазы печени (12,9%), метастазы надпочечников (5,2%), метастазы кожи (1,9%), метастазы головного мозга (1,3%) и другие органы (7,1%). У пациентов с запущенной стадией заболевания также могут наблюдаться признаки злокачественной опухоли, такие как истощение, слабость и плохой аппетит.
(ii) Лабораторные тесты.
Цель рутинных лабораторных анализов при почечно-клеточной карциноме — понять общее состояние пациента и целесообразность принятия соответствующих терапевтических мер, включая анализ мочи, крови, скорость оседания эритроцитов, глюкозу крови, кальций крови, функцию почек (азот мочевины крови, креатинин крови и скорость гломерулярной фильтрации), функцию печени, лактатдегидрогеназу, щелочную фосфатазу и другие показатели. Если требуется инвазивное исследование или хирургическое лечение, следует провести необходимые коагуляционные тесты. Результаты вышеуказанных анализов могут проявляться в виде гематурии, эритроцитоза, анемии, повышения скорости оседания эритроцитов, гипергликемии, гиперкальциемии, нарушения функции почек и нарушения функции печени у пациентов с почечно-клеточной карциномой. Пациентам с опухолями почек, которые прилегают к почечной лоханке или вовлекают ее, также потребуется цитология мочи. Ядерная нефрограмма необходима пациентам с опухолями почек в изолированных почках, двусторонними опухолями почек, аномальными параметрами функции почек и наличием состояний, ухудшающих функцию почек (например, диабет, хронический пиелонефрит, поликистоз почек, камень в контралатеральной почке), чтобы понять функцию почек и оценить степень почечной недостаточности. В настоящее время не существует признанного сывороточного опухолевого маркера для ранней адъювантной диагностики почечно-клеточной карциномы.
 (iii) Тесты визуализации.
Благодаря доступности визуализации, более 50 почечно-клеточных карцином сегодня обнаруживаются неожиданно при обследовании по поводу неспецифических симптомов заболеваний брюшной полости или других органов. Визуализация играет важную роль на различных этапах диагностики и лечения почечно-клеточной карциномы: для обнаружения, локализации, характеристики и стадирования первичной опухоли; как вспомогательное средство для интраоперационной локализации; и как инструмент наблюдения во время послеоперационного и неоперационного лечения.
I. Рентген грудной клетки
Пациенты с почечно-клеточной карциномой должны регулярно проходить фронтальную и боковую рентгенографию грудной клетки. Для пациентов с подозрительными узелками на рентгенограмме грудной клетки или с клинической стадией ≥ III требуется проведение КТ грудной клетки.
Ультрасонография
Абдоминальная ультрасонография — самый простой и наиболее часто используемый метод выявления почечных опухолей. Ультрасонография почек полезна для выявления доброкачественных и злокачественных опухолей почек. Она подходит для дифференциальной диагностики опухолей почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью или аллергией на йод, которая делает нецелесообразным усиленное КТ-сканирование, а также у пациентов со сложными почечными кистами.
Диагностика первичных очагов почечно-клеточной карциномы.
Ультразвуковое исследование с использованием серой и допплерографии: Ультразвуковое исследование экономично, просто, не требует облучения, имеет высокий уровень распространенности и является предпочтительным методом клинической диагностики почечных опухолей. Большинство бессимптомных почечно-клеточных карцином обнаруживаются при ультразвуковом исследовании. Ультразвуковое исследование в сером цвете может показать размер, расположение и отношение опухоли к окружающим тканям. Цветная допплеровская визуализация потока
（Цветная допплеровская визуализация потока (ЦДВИ) предоставляет информацию о состоянии кровоснабжения опухоли, а также дает предварительную оценку венозного тромбоза. УЗИ с серой шкалой и CDFI обладают высокой чувствительностью в выявлении кистозных солидных опухолей почек.
 Ультрасонография: При солидных опухолях почек усиленная визуализация является одним из наиболее важных инструментов для дифференциации доброкачественных и злокачественных поражений. Ультрасонография в реальном времени в сером масштабе
（Ультразвуковое исследование с контрастным усилением (CEUS) может повысить чувствительность и точность исследования кровотока, предоставить больше информации о ранней артериальной перфузии и микроциркуляторном статусе образования, а также является высокочувствительным и специфичным для обнаружения и демонстрации признаков почечно-клеточной карциномы.
Предоперационное стадирование почечно-клеточной карциномы: Объем ультразвукового исследования ограничен, а точность стадирования не так высока, как точность КТ, поскольку на нее влияют разрешение визуализации, состояние пациента и опыт оператора.
Интраоперационная диагностика почечно-клеточной карциномы: ультразвук часто используется для интраоперационной разведки для определения объема операции, в дополнение к обычному использованию для проведения пункционной биопсии опухоли благодаря своей нерадиационной, гибкой и удобной природе. Интраоперационные исследования позволяют правильно визуализировать опухоли почек и дают четкое представление об отношении опухоли к почечной лоханке и степени распространения опухолевого тромба на почечную вену, нижнюю полую вену и правое предсердие.
КТ-исследование
КТ брюшной полости является наиболее распространенным методом предоперационной диагностики и послеоперационного наблюдения за почечно-клеточной карциномой. Полная компьютерная томография должна включать как обычное, так и многофазное усиленное сканирование, которое позволяет качественно и с высокой диагностической чувствительностью и специфичностью диагностировать большинство почечных опухолей. При компьютерной томографии почечная светлоклеточная карцинома имеет типичный контрастный вид «быстро входит, быстро выходит»: гетерогенная изо-/низкоплотная округлоподобная масса на обычном снимке, со средним или высоким усилением в кожно-медуллярной фазе и низкоплотной массой в паренхимальной фазе. Внутриопухолевый некроз и кровоизлияния встречаются чаще. Тем не менее, он должен быть
 Однако важно отметить, что при КТ все еще трудно отличить некоторые редкие виды почечно-клеточной карциномы от доброкачественных опухолей, таких как эозинофильная аденома и липома из ангиосгладкой мышцы, обедненная липидами.
Помимо качественной диагностики, КТ-исследование предоставляет пациенту дополнительную диагностическую информацию до операции, включая: степень инвазии опухоли, в том числе инвазию венозной системы (Т-стадия), наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (N-стадия), наличие метастазов в органах, прилегающих к области сканирования (М-стадия), наличие метастатических сосудов (КТА) и беглую оценку морфологии и функции обеих почек.
Классификация кистозных образований почек по Босняку: Кистозные образования почек — это группа заболеваний с преимущественно кистозным проявлением, которые могут быть врожденными, инфекционными, вторичными или неопластическими (доброкачественными и злокачественными). Bosniak классифицирует кистозные образования почек на 4 категории на основании результатов КТ и дает рекомендации по клиническому лечению в зависимости от различных уровней (подробнее см. табл. 6). Диагностические критерии и ведение боснийских категорий I, II и IV ясны и подходят, но чувствительность и специфичность некоторых пациентов категорий IIF и III все еще низки и нуждаются в дополнении дальнейшими исследованиями.
 Таблица 6 Классификация и лечение кистозных образований почек по Босняку

 Боснийская классификация
 Характеристики КТ
 Управление
 Класс I ① простые кисты с тонкими, тонкими стенками, без разделения, кальцификации или твердых компонентов; ② однородные очаги водянистой плотности (значения КТ 0-20 HU); ③ четко очерченные границы с ровными, четкими краями; ④ отсутствие усиления при сканировании с усилением.
 Доброкачественные
 Класс II (i) доброкачественные кисты могут быть связаны с тонкими перегородками; (ii) небольшие кальцификаты в стенке кисты или перегородках; (iii) однородные плотные кисты размером <3 см; (iv) четкие границы без усиления
 Доброкачественные
 Класс IIF ① слегка увеличенные фиброзные перегородки, незначительное однородное утолщение и усиление стенки кисты или перегородок; ② слегка плотные или узловатые кальцификаты внутри кисты без усиления; ③ мягкотканный компонент без усиления; ④ плотные кисты диаметром ≥3 см, расположенные полностью внутри почечной паренхимы. Обычно хорошо определены
 Наблюдение до 5 лет Частично злокачественные
 Категория III
 (i) трудно охарактеризовать кисты с неравномерно или равномерно утолщенными стенками или отсеками

 (ii) усиление при сканировании с усилением
 операция или активное наблюдение.

 Более 50 злокачественных
 Категория IV
 Типичные признаки злокачественной опухоли: мягкотканный компонент с усилением
 Хирургия

 В основном злокачественные
 
 МРТ
МРТ брюшной полости является более распространенным методом предоперационной диагностики и послеоперационного наблюдения за почечно-клеточной карциномой и может использоваться у пациентов с аллергией на контраст КТ, беременных женщин или у пациентов, которым КТ не подходит по другим причинам. МРТ является более точным, чем КТ, для диагностики
 Кроме того, он показывает структуры внутри кистозных поражений почек более четко, чем КТ. МРТ может быть лучшим выбором, чем КТ, для дифференциальной диагностики почечно-клеточной карциномы и геморрагических почечных кист.
Позитронно-эмиссионная томография
В настоящее время наиболее широко используемым агентом для клинической визуализации в позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) является фтор-18-фтордезоксиглюкоза (18F-фтордезоксиглюкоза).
(18F-фтордезоксиглюкоза (18F-ФДГ)), которая непосредственно выводится почками без метаболизма после внутривенного введения, влияет на визуализацию почечных поражений; с другой стороны, экспрессия GLUT-1 в клеточной мембране прозрачно-клеточной карциномы почек I-II класса низкая, а катаболизм фтордезоксиглюкозо-6-фосфата в почечно-клеточной карциноме слишком высок, в результате чего только около половины первичных очагов почечно-клеточной карциномы показывают фтордезоксиглюкозу. Вторая половина может не отличаться от нормального поглощения почечной паренхимы; поэтому ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ имеет ограниченную диагностическую ценность для первичной почечно-клеточной карциномы и не рекомендуется для рутинного использования. Другие более новые агенты для визуализации, которые изучаются чаще, — это ацетат, меченный фтором-18 или углеродом-11, которые имеют хороший эффект визуализации хорошо дифференцированных, менее злокачественных почечно-клеточных карцином и могут компенсировать недостатки одного изображения 18F-ФДГ, но все еще находятся на стадии исследований и не используются в рутинном режиме. Однако ряд исследований показал, что ПЭТ-КТ визуализация превосходит обычные методы визуализации метастазов лимфатических узлов и отдаленных метастазов при почечно-клеточной карциноме, особенно при определении метастазов в кости или скелетных мышцах при почечно-клеточной карциноме, и может контролировать эффективность лечения и прогнозировать прогноз пациентов по изменениям метаболизма глюкозы на ранней стадии.
Ядерная визуализация костей
Костные метастазы почечно-клеточной карциномы обычно обнаруживаются в костных концах срединных и длинных костей, единично или в нескольких случаях.
 По мере прогрессирования заболевания происходит разрушение костных трабекул и коры кости, а также образование мягкотканных масс в окружающей области. Ядерная костная визуализация является предпочтительным методом скрининга костных метастазов почечно-клеточной карциномы, но ее чувствительность составляет лишь около 50%. Пациентам с симптомами, связанными с костями, такими как боль в костях или повышенная щелочная фосфатаза в сыворотке крови, или клинической стадией ≥ III необходимо провести сканирование костей, чтобы определить наличие костных метастазов. МРТ очень чувствительна к опухолевой ткани в костном мозге и окружающему ее отеку, и может обнаружить метастазы и окружающие мягкие ткани, которые еще не вызвали очевидного разрушения кости.
Динамическая визуализация почек
Ядерная динамическая визуализация почек является точной оценкой предоперационной функции обеих почек и разделенной почки у пациентов с почечно-клеточной карциномой и может помочь в принятии решений о вариантах хирургического вмешательства.
Пункционная биопсия опухоли почки
Чрескожная аспирационная биопсия почки состоит из биопсии полой иглой и тонкоигольной аспирации.
(тонкоигольная аспирация (FNA)), которые обеспечивают патологическую гистологическую основу для почечных опухолей, которые не могут быть диагностированы с помощью визуализации. Биопсия пустой иглы является более точной, чем FNA, для диагностики злокачественных опухолей. При опухолях почек с солидным компонентом предпочтительнее использовать полостную игольчатую биопсию. Коаксиальная техника позволяет брать несколько биопсий через коаксиальную канюлю, избегая риска потенциальной имплантации опухоли и метастазирования. Необходимо получить не менее двух образцов тканей хорошего качества, избегая некротических участков. Диагностическая эффективность и точность полостной игольчатой биопсии при кистозных опухолях почек низка и не рекомендуется.
Риск прокола и потенциальный риск распространения, хотя и низкий, не следует игнорировать. Перкутанный
 Почечная пункционная биопсия не показана для критически больных пациентов. Пункционная биопсия также не рекомендуется пациентам, проходящим операцию, из-за высокой диагностической точности расширенной абдоминальной визуализации. Для пациентов с почечно-клеточной карциномой, не поддающейся хирургическому лечению (старые и немощные, или противопоказания к операции), или для пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, не поддающейся хирургическому лечению, аспирационная биопсия опухоли почки до начала системной терапии может помочь уточнить патологический диагноз (включая тип патологии) и помочь в выборе лечения. Пациенты с почечно-клеточной карциномой, которые выбирают абляционную терапию, должны пройти аспирационную биопсию опухоли почки для получения патологоанатомического диагноза. Поэтому на практике следует принимать комплексное решение, учитывая риск пункции, уровень квалификации оператора и то, может ли это повлиять на текущий план лечения.
V. Прогностическая оценка прогрессирующей/метастатической почечно-клеточной карциномы
Прогностические модели риска для распространенной почечно-клеточной карциномы полезны для стратификации риска пациентов и выбора лечения и широко используются, включая критерии Онкологического центра Мемориала Слоуна Кеттеринга (MSKCC) и Международного консорциума по базе данных метастатической почечно-клеточной карциномы (IMRC). Оценка MSKCC основана на эре цитокинов и включает пять факторов риска: физический статус, лактатдегидрогеназу, гемоглобин, кальций и время от постановки диагноза до начала системной терапии, и классифицируется как низкий, промежуточный или высокий риск, что соответствует медиане общей выживаемости в 30 месяцев.
Соответствующие медианы общей выживаемости составили 30 месяцев, 14 месяцев и 5 месяцев. Оценка IMDC, используемая в эпоху целевой терапии, основанная на критериях MSKCC, включает 4 прогностических фактора MSKCC (кроме лактатдегидрогеназы) и учитывает количество тромбоцитов и нейтрофилов, при этом медиана общей выживаемости составляет 35,3 месяца для пациентов с низким, 16,3 месяца для пациентов с промежуточным и 5 месяцев для пациентов с высоким риском.
Медиана общей выживаемости составила 35,3 месяца, 16,6 месяца и 5,4 месяца для пациентов с низким, промежуточным и высоким риском, соответственно.
 Таблица 7 Критерии оценки прогностического риска при распространенной почечно-клеточной карциноме
Факторы риска Критерии MSKCC Критерии IMDC

 Интервал между диагностикой и лечением <1 года Интервал между диагностикой и лечением <1 года  Оценка по шкале Карнофске <80 Оценка по шкале Карнофске <80  Сывороточный кальций > верхней границы нормального показателя Сывороточный кальций > верхней границы нормального показателя

 Гемоглобин < нижней границы нормального маркера Гемоглобин < нижней границы нормального маркера  Лактатдегидрогеназа > верхней границы нормального показателя в 1,5 раза Нейтрофилы > верхней границы нормального показателя

 Уровень тромбоцитов > верхней границы нормы
Группа риска

 Группа низкого риска 0 факторов риска 0 факторов риска

 Группа промежуточного риска 1 — 2 фактора риска 1 — 2 фактора риска

 Группа высокого риска От 3 до 5 факторов риска От 3 до 6 факторов риска

 
 VI. Лечение
Клиническое стадирование почечно-клеточной карциномы определяется результатами визуализационных исследований, а способность пациента переносить лечение оценивается с помощью вспомогательных тестов. Для пациентов, которым проводится операция, патологическая стадия определяется на основании результатов патологоанатомического исследования, а планы послеоперационного лечения и последующего наблюдения выбираются в зависимости от патологической стадии.
(i) Хирургическое лечение.
Для пациентов с ограниченной и локально прогрессирующей почечно-клеточной карциномой хирургия остается предпочтительным методом лечения, который может привести к излечению. Для пациентов с факультативной распространенной почечно-клеточной карциномой, если они могут перенести операцию, системные
 системная терапия, а также резекция изолированных метастазов также могут улучшить выживаемость.
RN
Основные принципы РН были разработаны Робсоном и др. в 1963 году и утвердили РН в качестве золотого стандарта хирургического лечения ограниченной почечно-клеточной карциномы. Классическая резекция RN включала пораженную почку, периренальную фасцию, периренальный жир, ипсилатеральные надпочечники, лимфатические узлы от ножки диафрагмы до бифуркации брюшной аорты и мочеточник выше бифуркации подвздошных сосудов. Современные представления изменились, и интраоперационная адреналэктомия и иссечение регионарных лимфатических узлов не рекомендуется в рутинном порядке.
Операции по сохранению почечного аппарата
У пациентов, оставшихся с одной почкой после РН, может быть повышен риск развития хронической почечной недостаточности и диализа в результате снижения функции почек. Хроническая почечная недостаточность повышает риск сердечно-сосудистых событий у пациента и увеличивает общую смертность. Для пациентов с ограниченной почечно-клеточной карциномой рекомендуется нефрон-сберегающая операция (НСС) для пациентов с клинической стадией T1a, если это технически возможно. Толщина нормальной почечной паренхимы, окружающей удаляемую во время операции опухоль, не является критическим вопросом при условии, что окончательный хирургический образец имеет отрицательные края. Несмотря на повышенный риск местного рецидива после частичной нефрэктомии, смертность среди пациентов схожа с таковой при РН. Расположение опухоли (экзофитная или эндофитная) имеет большее значение, чем размер опухоли, для целесообразности частичной нефрэктомии. Слишком большая или глубоко расположенная опухоль увеличивает время тепловой ишемии во время операции на почках, также повышается риск осложнений в виде послеоперационного кровотечения и утечки мочи. Поэтому показания к проведению НСС также в определенной степени зависят от следующих факторов
 3. вопросы, связанные с хирургией
Открытая хирургия / лапароскопическая хирургия / робот-ассистированные методы: Преимуществами лапароскопической хирургии по сравнению с традиционной открытой хирургией являются меньшие разрезы, меньшая травматичность, меньшее кровотечение, более быстрое послеоперационное восстановление, меньшее количество осложнений, более короткое пребывание в больнице и отсутствие существенной разницы в последних показателях контроля опухоли по сравнению с открытой хирургией. Недостатками являются дорогостоящие инструменты, более сложная техника, более длительное обучение навыкам и более длительное оперативное время на начальных этапах. По мере совершенствования техники оперативное время значительно сокращается, а степень полной резекции может быть достигнута в той же степени, что и при открытой операции. Внедрение робота da Vinci позволило значительно облегчить освоение нескольких ключевых этапов лапароскопической частичной нефрэктомии и ускорить процесс обучения. Выбор между открытой операцией, лапароскопической операцией или робот-ассистированными методами для хирургического лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой в настоящее время возможен в зависимости от размера и расположения опухоли почки и уровня опыта хирурга, если это технически возможно.
Ипсилатеральная адреналэктомия: классический объем РН включает ипсилатеральный надпочечник. Однако, учитывая низкий риск вовлечения в ипсилатеральный надпочечник небольших по размеру почечно-клеточных карцином, следует рассмотреть возможность интраоперационного сохранения ипсилатерального надпочечника при условии, что на КТ не выявлено никаких аномалий надпочечника. Если во время операции обнаружены ипсилатеральные аномалии надпочечников, их следует удалить.
Диссекция регионарных лимфатических узлов: Необходимость диссекции регионарных забрюшинных лимфатических узлов при РН также является спорной. Нет никаких доказательств того, что иссечение лимфатических узлов полезно для пациентов. Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) 20-летнее рандомизированное контролируемое исследование.
 Результаты 20-летнего рандомизированного контролируемого клинического исследования фазы III EORTC не показали статистически значимых различий в выживаемости без болезни, времени до прогрессирования заболевания и общей выживаемости между двумя группами при резектабельной ограниченной почечно-клеточной карциноме (N0M0) с иссечением лимфатических узлов и без него. Поэтому у пациентов с почечно-клеточной карциномой, проходящих РН, обычно не проводится региональная или обширная диссекция лимфатических узлов. Если предоперационная визуализация показывает увеличенные регионарные лимфатические узлы или увеличенные лимфатические узлы пальпируются интраоперационно, для окончательного патологического стадирования показано иссечение или резекция регионарных лимфатических узлов.
Лечение положительных краев опухоли: Основной проблемой пациентов, перенесших частичную нефрэктомию, является рецидив опухоли. Частота рецидивов ипсилатеральной почечной опухоли после частичной нефрэктомии составляет ∼1-6, в основном из-за мультифокального или позитивного края первичной почечно-клеточной карциномы. Существуют споры о том, увеличивает ли положительный хирургический край при частичной нефрэктомии риск рецидива опухоли у пациента и каково его прогностическое влияние. Исследования показали, что даже при положительных краях при частичной нефрэктомии не наблюдается увеличения числа рецидивов опухоли при среднесрочном наблюдении. Даже некоторые исследования не выявили признаков остаточной опухоли у подавляющего большинства пациентов, перенесших восстановительную нефрэктомию сразу после операции или позже. В литературе сообщается, что 3
Послеоперационные положительные патологические поля наблюдаются в ∼8 случаях НСС, но только пациенты с более высокой патологической градацией (III-IV классы) имеют повышенный риск послеоперационного рецидива.
Лечение эмболии венозной аневризмы
Примерно у 10 пациентов с почечно-клеточной карциномой имеются аневризмы почечной или нижней полой вены, которые часто классифицируются по пятиуровневой классификации Медицинского центра Майо (Таблица 8). Поскольку хирургическое лечение венозных аневризм сопряжено со значительными рисками и осложнениями, для разработки подробного плана лечения необходима тщательная предоперационная оценка, а для проведения процедуры требуется опытная команда.
 Оценка: предоперационная расширенная МРТ или КТ и ангиография проводятся для того, чтобы понять объем и степень венозной аневризмы и наличие инвазии венозной стенки для разработки плана дальнейшего хирургического лечения.
Хирургия: Хирургический подход к местнораспространенной почечно-клеточной карциноме с венозным тромбозом варьирует в зависимости от степени венозного тромбоза. Первым шагом операции является разделение сосудов. Почечная артерия на стороне опухоли перевязывается у корня аорты, затем контролируется вена и удаляется аневризматический эмбол. Для лучшего контроля кровотечения и воздействия на опухоль можно лигировать ветви нижней полой вены (поясничные вены, мелкие ветви печеночных вен и т.д.). Важно не перевязывать все ветви, чтобы обеспечить беспрепятственный венозный возврат. Во время операции следует как можно меньше касаться почки и опухоли, чтобы снизить риск смещения опухоли. Операция по удалению почечно-клеточной карциномы, ограниченной почечной веной или когда опухоль только что вошла в нижнюю полую вену, похожа на обычную радикальную нефрэктомию. Если тромб находится между отверстием почечной вены и печеночной веной, нижняя полая вена блокируется выше и ниже тромба, а контралатеральную почечную вену необходимо блокировать. Как правило, метод шунтирования крови не требуется. Сосуд рассекается передней нижней полой веной, почка и опухоль, ипсилатеральная почечная вена и аневризматическая вена удаляются вместе. Выстилка нижней полой вены тщательно осматривается и промывается для исключения остаточной опухоли. Если опухоль находится между печеночной веной и диафрагмой, используется метод шунтирования крови, в зависимости от степени блокирования нижней полой вены и вызываемых гемодинамических изменений.
Прогноз: Связь между степенью эмболизации венозной аневризмы и прогнозом выживания еще не определена. Ретроспективное исследование 422 случаев показало, что у пациентов с аневризмами нижней полой вены прогноз выживания был хуже, чем у пациентов с аневризмами, ограниченными почечными венами. Другое исследование показало, что прогноз пациентов с аневризматической инфильтрацией стенки почечной вены был хуже, чем у пациентов без инфильтрации стенки.
 Blute и др. сообщили о медиане выживаемости 3,1 года и 5-летней выживаемости 59 у пациентов с венозной аневризмальной почечно-клеточной карциномой без отдаленных метастазов и метастазов в лимфатических узлах, без послеоперационной адъювантной терапии.
Таблица 8 Пятиуровневая клиническая классификация аневризматического тромбоза по классификации Майо
Критерии оценки и содержание

 Степень 0 Опухолевый тромб, ограниченный почечной веной

 I степень Инвазия опухоли в нижнюю полую вену с верхушкой опухоли на расстоянии ≤2 см от просвета почечной вены

 II степень Инвазия опухоли в нижнюю полую вену ниже уровня печеночной вены, с верхушкой опухоли >2 см от отверстия почечной вены III степень Рост опухоли до уровня нижней полой вены в печени, ниже диафрагмы
Степень IV Инвазия опухоли в нижнюю полую вену над диафрагмой
Лечение почечно-клеточной карциномы стадии Т4: Опухоль стадии Т4 возникает, когда почечно-клеточная карцинома инвазирует за пределы почечной фасции и вовлекает окружающие органы. В процесс могут вовлекаться восходящая ободочная кишка, двенадцатиперстная кишка, нисходящая ободочная кишка, поджелудочная железа, диафрагма, печень, селезенка, надпочечники и мочеточники. Ранние исследования показали, что опухоли стадии Т4 имеют плохой хирургический исход, и операция не рекомендуется. В исследовании MDACC 30 пациентов с предоперационной клинической стадией T4NxM0 были подвергнуты хирургическому лечению, опухоль и соседние органы, подвергшиеся инвазии, были удалены с отрицательными полями.
У 60 пациентов наблюдалось снижение стадии заболевания, причем у 2 пациентов патологическая стадия была T2. Многофакторный регрессионный анализ показал, что pT4 и метастазы в лимфатических узлах были независимыми предикторами прогноза выживаемости. 3-летняя общая выживаемость составила 66 для пациентов с отрицательными лимфатическими узлами и 12 для пациентов с метастазами в лимфатических узлах. Это исследование позволяет предположить, что предоперационное и интраоперационное стадирование не совсем точно и что у значительной части пациентов оно завышено. Поэтому для пациентов с клиническим местным стадированием Т4 и отсутствием отдаленных метастазов
 В исследовании MSKCC сообщается, что примерно у четверти пациентов со стадией Т3 или Т4 почечно-клеточной карциномы в сочетании с резекцией соседних органов были метастазы в лимфатических узлах, и у большинства пациентов были отрицательные поля (36 положительных полей). Время выживания пациентов с положительными полями было значительно короче. Медиана времени выживания для всей группы пациентов составила
Капитанио ретроспективно проанализировал базу данных SEER по почечно-клеточной карциноме с клинической стадией T4N0 — 2M0, 246 пациентам была проведена операция, а 64 — нет. Медиана выживаемости пациентов в оперированной группе составила 48 месяцев, по сравнению с 6 месяцами для пациентов в неоперированной группе. У 125 пациентов в хирургической группе с патологической стадией T4N0 10-летняя опухолеспецифическая смертность составила 40. Однако у пациентов с метастазами в лимфатические узлы значительного преимущества не наблюдалось. При ведении пациентов с клинической стадией Т4 почечно-клеточной карциномы важен мультидисциплинарный подход, поскольку он включает резекцию и реконструкцию соседних органов. В целом, агрессивная хирургия у пациентов с клинической T4N0M0 почечно-клеточной карциномой может дать значительные преимущества, если позволяют условия.
(ii) Интервенционное лечение.
Эмболизация
Эмболизация почечной артерии: Эмболизация почечной артерии может быть использована в качестве паллиативного лечения опухолей почек для облегчения клинических симптомов и улучшения качества жизни.
Показания: (i) боль из-за опухоли почки; (ii) геморрагические явления, связанные с опухолью почки, такие как разрыв опухоли почки или кровотечение после частичной нефрэктомии, гематурия; (iii) предоперационная эмболизация некоторых крупных, богатых кровью опухолей почки: не рекомендуется в рутинном порядке, поскольку польза от нее в плане продления выживаемости, снижения интраоперационного кровотечения и уменьшения послеоперационных осложнений неясна.
 Противопоказания: (i) некорректируемая коагулопатия; (ii) тяжелая инфекция.
③ Значительное снижение лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови (не является абсолютным противопоказанием, например, при гиперспленизме): лейкоциты <3,0 х 109/л и тромбоциты <50 х 109/л; ④ Тяжелые нарушения функции почек. Ключевые моменты процедуры: ① Ангиография почечной артерии, обычно по методу Сельдингера, выполняется путем чрескожной пункции бедренной или лучевой артерии, катетер помещается в почечную артерию для проведения цифровой субтракционной ангиографии (DSA), а при необходимости - ангиографии надпочечной артерии для поиска коллатерального кровоснабжения. (2) Тщательно проанализируйте результаты ангиографического исследования, чтобы определить расположение, размер и количество опухолей, а также кровоснабжающих артерий. (iii) Выполняется эмболизация опухолевой донорской артерии. При кровотечении после частичной нефрэктомии эмболизация должна проводиться по возможности суперселективно на соответствующие сосуды, обращая внимание на сохранение нормальных почечных единиц. Послеоперационные осложнения: постэмболизационный синдром, наиболее распространенный побочный эффект после эмболизации почечных артерий, характеризуется лихорадкой, болью, тошнотой и рвотой. Она возникает в результате локальной ишемии и некроза, вызванных эмболизацией почечной артерии, и большинство пациентов полностью выздоравливают после симптоматического лечения. Эмболизация метастазов в легких: Легкие - наиболее распространенное место метастазирования опухолей почек. Эмболизация бронхиальной артерии может быть использована для лечения легочных метастазов, профилактики и лечения осложнений, связанных с легочными метастазами, и улучшения качества выживания. Показания: (1) боль из-за метастазов в легких, например, плевральных метастазов; (2) одышка из-за метастазов в легких, например, стеноза дыхательных путей; (3) геморрагические явления, связанные с метастазами в легких, например, кровохарканье, гемоторакс и т.д. Противопоказания: ① некорректируемая дисфункция свертывания крови; ② серьезная инфекция. (iii) Значительное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови (не является абсолютным противопоказанием, например, гиперспленизм): лейкоциты и тромбоциты  ③ Значительное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови (не является абсолютным противопоказанием, например, гиперактивная селезенка): лейкоциты <3,0×109/л, тромбоциты <50×109/л; ④ Тяжелые нарушения функции почек. Катетер помещается в бронхиальную артерию и выполняется ДСА. При необходимости для поиска сопутствующего кровоснабжения могут быть использованы межреберные артерии. При необходимости для поиска коллатерального кровоснабжения можно использовать межреберные артерии. (3) Суперизберите артерию, питающую опухоль, для эмболизации, стараясь избегать позвоночной артерии. ④ При метастатической неклеточной карциноме может быть рассмотрена химиоэмболизация бронхиальной артерии. Послеоперационные осложнения: постэмболизационный синдром, наиболее распространенная побочная реакция после эмболизации бронхиальных артерий, в основном проявляется в виде лихорадки, боли, кашля, кровохарканья и так далее. Она возникает вследствие локальной ишемии и некроза тканей, вызванных эмболизацией, и большинство пациентов могут полностью восстановиться после симптоматического лечения. Эмболизация метастазов печени: Печень также является распространенным местом метастазирования опухолей почек. Селективная эмболизация печеночной артерии может быть использована для лечения метастазов в печени, предотвращения ухудшения функции печени и улучшения качества выживания. Противопоказания: (i) некорректируемая коагулопатия; (ii) тяжелая инфекция. ③ Значительное снижение лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови (не является абсолютным противопоказанием, например, при гиперспленизме): лейкоциты <3,0 х 109/л и тромбоциты <50 х 109/л; ④ Тяжелые нарушения функции почек; ⑤ Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью), включая желтуху, печеночную энцефалопатию, рефрактерный асцит или гепаторенальный синдром. Ключевые моменты процедуры: ① Печеночная артериография, обычно по методу Сельдингера, с чрескожной пункцией бедренной артерии и установкой катетера в целиакический ствол или общую печеночную артерию для DSA.  ДСА должна включать артериальную, паренхимальную и венозную фазы; необходимо выполнить визуализацию верхней брыжеечной артерии и уделить внимание поиску коллатерального кровоснабжения. (2) Необходимо провести тщательный анализ ангиографических особенностей для уточнения расположения, размера, количества и артериального снабжения опухоли. (iii) Эмболизация печеночной артерии: суперселекция на донорскую артерию опухоли для эмболизации. ④ При метастатической неклеточной карциноме может быть рассмотрена химиоэмболизация печеночной артерии. Послеоперационные осложнения: постэмболизационный синдром - наиболее распространенный побочный эффект после эмболизации печеночных артерий, проявляющийся в основном в виде лихорадки, боли, тошноты, рвоты и преходящих нарушений функции печени. Она вызывается локальной ишемией и некрозом печеночной артерии после эмболизации, и большинство пациентов полностью выздоравливают после симптоматического лечения. Абляционная терапия В последние годы абляционная терапия широко используется для того, чтобы дать шанс на излечение пациентам с почечно-клеточной карциномой, которые не переносят хирургическую резекцию или плохо переносят ее. Абляционная терапия - это вид лечения, при котором используются физические или химические методы для уничтожения опухолевой ткани непосредственно путем прицельного воздействия на опухоль с помощью технологии медицинской визуализации. Абляция почечных опухолей и олигометастазов в основном включает радиочастотную абляцию и криоаблацию. КТ и МРТ в сочетании с мультимодальными системами визуализации могут быть использованы для визуализации поражений, к которым невозможно получить доступ с помощью ультразвука. Радиочастотная абляция: Маршруты радиочастотной абляции обычно делятся на чрескожную и транслюминальную абляцию, при этом нет разницы в частоте послеоперационных осложнений, частоте рецидивов или опухолеспецифической выживаемости у пациентов с опухолями почек стадии T1a. В одном исследовании радиочастотная абляция сравнивалась с частичной нефрэктомией у пациентов с опухолями почек стадии T1a.  Разницы в общей выживаемости и опухолеспецифической выживаемости между этими двумя методами не было, а частота осложнений и частота переливания крови при радиочастотной абляции была ниже, чем при частичной нефрэктомии. Криоаблация: способы криоаблации обычно делятся на чрескожную абляцию и транслапароскопическую абляцию, при этом нет разницы в общей выживаемости, опухолеспецифической выживаемости, выживаемости без рецидивов и частоте осложнений. Некоторые исследования показали отсутствие разницы в общей выживаемости, опухолеспецифической выживаемости, выживаемости без рецидивов, выживаемости без болезни, частоте местных рецидивов и отдаленных метастазов между криоаблацией и частичной нефрэктомией, а некоторые исследования показали, что частичная нефрэктомия превосходит криоаблацию по этим показателям. Показания к абляционной терапии: ① в стадии T1a, в пожилом возрасте или с сопутствующими заболеваниями. (ii) рецидив или нерезектабельность на IV стадии в сочетании с абляцией олигометастазов на основе системной терапии; (iii) те, кто не согласен или плохо переносит операцию; (iv) те, кому необходимо сохранить как можно больше почечных единиц; (v) с почечной недостаточностью; (vi) с противопоказаниями к общей анестезии. Противопоказания к абляции: (i) некорректируемая дисфункция свертывания крови; (ii) тяжелая инфекция; (iii) значительное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови (не является абсолютным противопоказанием, например, гиперспленизм): лейкоциты <3,0 х 109/л и тромбоциты <50 х 109/л. Ключевые моменты операционной процедуры: ① Пункционная биопсия необходима перед абляцией, чтобы обеспечить поддержку для последующего лечения и наблюдения; ② Размер, расположение и количество опухоли должны быть всесторонне и адекватно оценены перед лечением; внимание должно быть уделено взаимосвязи между опухолью и соседними органами, и должны быть сформулированы разумные пути пункции и диапазон абляции для достижения адекватного диапазона безопасности при обеспечении безопасности; ③ В соответствии с размером и расположением опухоли, подходящая техника наведения изображения ( (3) В соответствии с размером и расположением опухоли выберите подходящий метод наведения изображения (УЗИ или КТ) и способ абляции (радиочастотный или замораживание); (4) Диапазон абляции должен быть следующим  При инфильтрирующих или метастатических раковых очагах с нечеткими границами или неправильной формы рекомендуется расширить зону абляции настолько, насколько позволяют прилегающие ткани и структуры. Послеоперационные осложнения: лихорадка, боль, кровотечение, инфекция и т.д. Большинство из них легкие. Большинство пациентов полностью выздоравливают после симптоматического лечения. Другие методы: Другие абляционные методы лечения опухолей почек включают микроволновую абляцию, высокоинтенсивную сфокусированную ультразвуковую абляцию, необратимую электропорацию и комбинированную высоко- и низкотемпературную абляцию. Вышеперечисленные методы также постепенно применяются в абляционном лечении почечно-клеточной карциномы. (iii) Активное наблюдение. Активное наблюдение (AS) подразумевает мониторинг изменений размеров почечных опухолей путем проведения регулярных визуализационных исследований брюшной полости и проведение отсроченного интервенционного лечения, если прогрессирование опухоли происходит во время наблюдения. Ожидающее наблюдение отличается от активного наблюдения тем, что пациенты с более тяжелыми сопутствующими заболеваниями не подходят для активного лечения, за ними наблюдают до появления симптомов, а затем проводят лечение без необходимости регулярной визуализации. Многоцентровое проспективное регистрационное исследование малых почечных образований (МПО, опухоли диаметром ≤4 см) DISSRM (Delayed Intervention and Surveillance for Small Renal Masses) показало, что активное наблюдение ассоциируется с лучшей общей выживаемостью в течение 2 лет по сравнению с активным лечением при малых почечных образованиях. пациенты с опухолями имели схожую 2-летнюю общую выживаемость 5-летняя общая выживаемость была немного ниже в группе активного наблюдения - 92 и 75 (P Показатель 5-летней общей выживаемости был немного ниже в группе активного наблюдения - 92 и 75 соответственно (p=0,06), а показатель 7-летней общей выживаемости был хуже в группе активного наблюдения - 91,7 и 65 соответственно. Показатель 7-летней общей выживаемости был хуже в группе активного наблюдения - 91,7 и 65,9 соответственно (P=0,01). Однако с точки зрения опухолеспецифической выживаемости активное наблюдение было менее благоприятным, чем активное лечение.  Пациенты в группе AS были старше, имели худшие показатели по шкале ECOG, более тяжелые сопутствующие заболевания, опухоли меньшего размера, а также большую долю множественных и двусторонних опухолей почек. Для большинства пациентов с СРМ, имеющих преклонный возраст и сопутствующие заболевания, риски, связанные с хирургической анестезией и другими сопутствующими заболеваниями, часто выше, чем риски, связанные с самой опухолью. Проспективные исследования показали, что у пациентов с СРМ в группе AS общая 5-летняя выживаемость составляет 53-90, 5-летняя опухолеспецифическая смертность - 0,2-1,9 и 5-летняя беспрогрессивная выживаемость - 97-99. ∼ АС является приемлемым вариантом для пожилых или ослабленных пациентов с СГМ. Американский урологический Американское общество урологических хирургов в своих рекомендациях по ведению опухолей почек стадии T1 от 2009 года рекомендовало АС как вариант лечения для пациентов с хирургическими факторами высокого риска и сопутствующими заболеваниями, а в 2017 году Американское общество клинической онкологии рекомендовало АС как лечение выбора для пациентов с факторами высокого риска и низкой продолжительностью жизни при СРМ. Абсолютными показаниями являются: высокий риск хирургической анестезии или продолжительность жизни <5 лет; относительными показаниями: риск развития конечной стадии болезни почек в случае лечения, СРМ <1 см или продолжительность жизни <10 лет. Однако длительное АС не рекомендуется молодым пациентам без сопутствующих ССМ. (iv) Медикаментозная терапия. С 2005 года, когда сорафениб был одобрен для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы, лечение метастатической почечно-клеточной карциномы вступило в эру таргетной терапии. На сегодняшний день Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило более 10 препаратов и схем лечения метастатической почечно-клеточной карциномы. По механизму действия эти препараты делятся на следующие категории. (1) анти-сосудистый эндотелиальный фактор роста или рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF)  Эти препараты в основном делятся на: (1) анти-пути сосудистого эндотелиального фактора роста/рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF/VEGFR), включая сунитиниб, пегаптаниб, сорафениб, акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб и бевацизумаб; (2) ингибирование белков-мишеней млекопитающих (рапамицин); и (3) ингибирование рецептора фактора роста млекопитающих (VEGF). mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway: включая эверолимус и тесиломус; (iii) ингибиторы иммунных контрольных точек: включая набритумомаб, пабролизумаб и эпиримумаб; (iv) другие: включая цитокины [интерлейкин-2 и интерферон-альфа (ИФН-альфа)] и химиотерапию ( гемцитабин и доксорубицин). Химиотерапия в основном используется в качестве лечения пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой с саркоматоидной дифференцировкой. Комбинированные схемы включают паблизумаб в комбинации с акситинибом, паблизумаб в комбинации с ленватинибом, набритумомаб в комбинации с кабозантинибом, набритумомаб в комбинации с ибритумомабом (для промежуточного и высокого риска прогрессирующей ясноклеточной карциномы с преобладанием почечных клеток), авелумаб в комбинации с акситинибом, ленватиниб в комбинации с эверолимусом (для второй линии лечения прогрессирующей ясноклеточной карциномы с преобладанием почечных клеток). ), бевацизумаб + эрлотиниб (для некоторых пациентов с прогрессирующей папиллярной почечно-клеточной карциномой, включая наследственную гладкомышечную болезнь и почечно-клеточную карциному), бевацизумаб + эверолимус (для некоторых пациентов с прогрессирующей папиллярной почечно-клеточной карциномой, включая наследственную гладкомышечную болезнь и почечно-клеточную карциному) и др. Препараты, одобренные в настоящее время для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы в Китае, включают пегаптаниб, сунитиниб, акситиниб, сорафениб, эверолимус, интерлейкин-2 и ИФН-α. Бисфосфонаты или лиганды RANK рекомендуются пациентам с костными метастазами и клиренсом креатинина ≥30 мл/мин.  фосфонаты или ингибиторы лиганда RANK. (v) лечение китайской травяной медициной. Китайская медицина может способствовать восстановлению функций организма после операции по удалению почечно-клеточной карциномы, уменьшить токсические побочные эффекты иммунотерапии и целевой лекарственной терапии, облегчить симптомы пациентов, улучшить качество жизни пациентов и, возможно, продлить время выживания, и может использоваться как одно из средств лечения почечно-клеточной карциномы, самостоятельно или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Однако эти препараты находятся на рынке уже много лет, а ранние экспериментальные и клинические исследования являются слабыми, не имеют высокого уровня доказательной медицинской базы для их полного подтверждения и требуют активного и углубленного изучения. Помимо перечисленных патентованных китайских лекарств, использование комбинированной терапии китайской медицины в соответствии с принципами диалектического лечения в китайской медицине является одним из наиболее часто используемых методов в китайской медицине, который может быть индивидуализирован в соответствии с индивидуальными различиями пациентов и имеет определенные преимущества; он обладает определенной эффективностью в облегчении осложнений, связанных с опухолью, улучшении качества жизни пациентов и продлении их выживания. (vi) Радиотерапия. Почечно-клеточная карцинома - это опухоль, которая не чувствительна к обычной радиотерапии. Предыдущие клинические исследования послеоперационной радиотерапии при почечно-клеточной карциноме высокого риска не показали преимущества адъювантной радиотерапии для выживания, поэтому адъювантная радиотерапия после радикальной операции не рекомендуется. Радиотерапия в основном используется для паллиативного лечения почечно-клеточной карциномы, например, паллиативная радиотерапия для пациентов с местным рецидивом опухолевого очага, метастазами в региональные или отдаленные лимфатические узлы, метастазами в кости, головной мозг или легкие, чтобы облегчить боль и улучшить качество выживания. В последнее десятилетие или около того методы радиотерапии быстро развивались, и в некоторых ретроспективных и клинических  Использование стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) было представлено в ряде ретроспективных и клинических исследований I или II фазы. （ Использование стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT), фракционированной схемы облучения с одной или несколькими высокодозными дозами облучения, постепенно применяется для лечения почечно-клеточной карциномы. Ретроспективные анализы показали, что SBRT позволяет достичь лучших результатов по сравнению с обычной радиотерапией. В нескольких ретроспективных и клинических исследованиях I или II фазы SBRT показала хорошие показатели локального контроля в ближайшие сроки и хороший профиль безопасности. За последние два года несколько исследований SBRT в сочетании с ингибиторами иммунных чекпойнтов при распространенной почечно-клеточной карциноме показали высокие показатели эффективности и локального контроля, однако количество зарегистрированных случаев невелико, а результаты долгосрочного наблюдения отсутствуют. Рандомизированных исследований в подгруппах, демонстрирующих эффективность SBRT по сравнению с обычной фракционированной радиотерапией или другими местными методами лечения, не существует. Поэтому SBRT должна использоваться в качестве альтернативного паллиативного лечения почечно-клеточной карциномы только в медицинских центрах, где есть техническая поддержка прецизионной радиотерапии и врачи и физиотерапевты с большим опытом радиотерапии, или в клинических исследованиях. (vii) Общие побочные эффекты целевых препаратов и их устранение. Гипертония является одной из наиболее распространенных токсических реакций на целевую лекарственную терапию и распространенным побочным эффектом препаратов класса ингибиторов VEGR/VEGFR (табл. 9). Частота гипертонии, связанной с терапией ингибиторами тирозинкиназы VEGFR, по литературным данным, составляет 24-40 случаев, причем у 8-16 из этих пациентов наблюдается гипертония III или более высокой степени. Заболеваемость, зарегистрированная в Китае, схожа с зарубежными данными, и составляет от 15 до 37 случаев для всех классов гипертонии. Перед началом целевой терапии следует определить исходный уровень артериального давления, а у пациентов с ранее существовавшей гипертензией целевое артериальное давление во время лечения должно быть ниже 140/90 мм рт. ст. Если гипертония достигает степени II или выше или степени I с симптомами, ее необходимо контролировать с помощью лекарств. Лучшим выбором антигипертензивного препарата является  Избегайте ингибиторов CYP3A4. Избегайте антагонистов кальция, которые ингибируют CYP3A4, чтобы избежать лекарственных взаимодействий, и рассмотрите возможность корректировки дозы, если требуется одновременный прием с препаратами, влияющими на CYP3A4. Между процедурами приостановите или уменьшите дозу антигипертензивных препаратов и внимательно следите за артериальным давлением. Таблица 9 Классификация гипертонии, связанной с таргетной терапией почечно-клеточной карциномы Классификация тяжести Клинические особенности  Предгипертония I степени (систолическое артериальное давление 120-139 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление 80-89 мм рт. ст.  Гипертония I стадии (систолическое артериальное давление от 140 до 159 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление от 90 до  II 99 мм рт.ст.); требующие медицинского вмешательства; рецидивирующая или стойкая (>24 часа) гипертония с симптоматическим повышением диастолического артериального давления >20 мм рт.ст. или артериального давления >140/90 мм рт.ст. (у лиц с ранее нормальным артериальным давлением); требующие монотерапии.  Гипертония III стадии II степени (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.), требующая медицинского вмешательства и многократной лекарственной терапии. Степень IV Угрожающая жизни (например, гипертонический криз), требующая срочного лечения.  Смерть V степени.  Примечание: Критерии оценки основаны на Общих терминологических критериях неблагоприятных событий Национального института рака (NCI-CTCAE 4.0); 1 мм рт. ст. = 0,133 кПа.  Гематологическая токсичность Распространенными гематологическими токсикозами, связанными с таргетной терапией при распространенной почечно-клеточной карциноме, являются нейтропения, тромбоцитопения и анемия (Таблица 10). Сунитиниб имеет высокую частоту гематологической токсичности и является основной причиной снижения дозы или прекращения лечения у китайских пациентов. Регулярный контроль крови и внимание к признакам инфекции необходимы до и во время лечения.  Если нейтропения ≥ I степени, следует давать препараты, повышающие уровень лейкоцитов, пока он не поднимется до нормального уровня. При тромбоцитопении показана обычная тромбоцитоповышающая терапия. К пациентам с головокружением, затуманенным зрением, одышкой или другими признаками анемии следует относиться серьезно и при необходимости назначать витамин B12 и железо. Дозы таргетных препаратов должны быть снижены в случаях гематологической токсичности I степени или выше. Гематологическая токсичность III/IV степени должна быть прекращена до тех пор, пока гематологическая токсичность не снизится до исходного уровня, прежде чем возобновлять лечение. Если пациент быстро восстанавливается после гематологической токсичности III/IV класса во время обычной терапии, корректировка дозы не требуется, но необходим тщательный мониторинг и может быть рассмотрена возможность корректировки режима дозирования.  Таблица 10 Оценка гематологической токсичности таргетной терапии почечно-клеточной карциномы  Степень тяжести Снижение количества нейтрофилов Снижение количества тромбоцитов Анемия  I класс  1,5 х 109/л до нижней границы нормы  75×109/л до нижней границы нормы  Гемоглобин 100 г/л до нижней границы нормы Класс II 1,0×109 - 1,5×109/л 50×109 - 75×109/л Гемоглобин 80 - 100 г/л Класс III 0,5×109 - 1,0×109/л 25×109 - 50×109/л Гемоглобин<80 г/л Класс IV<0,5×109/л< 25×109/л Угроза жизни, требующая срочного лечения  V класс - - Смерть    Синдром "рука-нога" и кожная токсичность Синдром "рука-нога" (СРК) обычно проявляется в виде двусторонней пальмоплантарной сыпи с болью и притуплением чувствительности, с тенденцией к гиперкератозу, эритеме и токсичности кожи в местах механического растяжения.  Гиперкератоз, эритема и десквамация механически растянутых участков (табл. 11). В литературе сообщается о высокой частоте возникновения ГФС, вызванных сорафенибом, с частотой 51,0 для всех классов ГФС и 16,1 для класса ≥III. Кожные реакции на руках и ногах чаще встречаются у китайских пациентов, с частотой 55-68 для всех классов ГФС, о которых сообщается в литературе. Клиническими признаками кожной токсичности являются сухость кожи, сыпь, зуд, волдыри, линька, локальное утолщение кератина кожи или себорейный дерматит с дряблостью кожи. Обычно он появляется через 3-8 недель после начала лечения. При целенаправленной терапии частота всех градаций сыпи составляет от 13 до 37, при этом от 0,1 до 4,0 симптомов выше класса III. Перед началом лечения осмотрите ладони и подошвы ног, чтобы исключить участки ранее существовавшей кератинизации кожи. При появлении симптомов немедленно нанесите мазь или лосьон, содержащий 10 компонентов мочевины, или, при наличии гиперкератоза, мазь, содержащую При появлении гиперкератоза отшелушивайте кожу маслом, содержащим 35-40 мочевины. При степени II и выше используйте мазь, содержащую 0,05 клобетазола; при боли используйте местный анальгетик, например, 2 лидокаина. При тяжелых симптомах рекомендуется консультация дерматолога. В случае возникновения HFS II степени или выше, следует прервать прием препарата до тех пор, пока тяжесть симптомов не снизится до степени I. Снизить или возобновить лечение в той же дозе.  Таблица 11 Градация синдрома "рука-нога" и кожной токсичности при таргетной терапии почечно-клеточной карциномы Градация по степени тяжести Синдром "рука-нога" Сыпь   Степень I Безболезненные легкие изменения кожи или ее воспаление (например, эритема, отек, гиперкератоз) Сыпь, папулы или эритема без других симптомов  II степень Болезненные изменения кожи (например, шелушение, волдыри, кровотечение, макулы, папулы или эритема без   отек, гиперкератоз), которые мешают повседневной жизни Другие симптомы, локализованное шелушение и поражения, покрывающие <50 площади поверхности тела  Степень III Тяжелые изменения кожи (шелушение, волдыри, кровотечение, отек, гиперкератоз) с болью, мешающие личной повседневной деятельности Генерализованная красная сыпь, макулы, папулы или герпес, шелушение и поражения, покрывающие >50 площади поверхности тела  IV степень - генерализованный эксфолиативный, язвенный  или волдырчатый дерматит  V класс - смерть  Примечание: шкала оценки синдрома "рука-нога" основана на Общих терминологических критериях неблагоприятных событий Национального института рака (NCI-CTCAE 4).  (NCI-CTCAE 4.0), а сыпь оценивается по NCI-CTCAE 3.0.    Неблагоприятные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея, тошнота и рвота - обычное явление (Таблица 12). Легкая диарея может лечиться заменой электролитов, а тяжелая диарея должна лечиться внутривенным введением жидкостей и заменой электролитов, наряду с лоперамидом и дифеноксилатом. Ингибиторы протонной помпы или антагонисты H2-рецепторов могут быть полезны для предотвращения диспепсии с симптомами, похожими на тошноту, но их следует избегать, пока пациенты принимают акситиниб. Рекомендуется противорвотное лечение антагонистами дофамина, такими как метоклопрамид или ализаприд. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта связаны с пищевыми привычками  Пациентам рекомендуется питаться небольшими, частыми порциями, обеспечивать достаточное потребление жидкости, есть легкую пищу, избегать специй, слабительных средств и гиперосмолярных пищевых добавок. При побочных реакциях I и II класса со стороны желудочно-кишечного тракта обычно нет необходимости корректировать дозу целевого препарата; в случае побочных реакций III и IV класса дозу следует уменьшить или прекратить прием препарата. Таблица 12 Градация побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта на таргетную терапию почечно-клеточной карциномы  Степень тяжести Диарея Тошнота и рвота  I класс  Увеличение частоты стула по сравнению с исходным уровнем <в 4 раза  Снижение аппетита, пищевых привычек  От 1 до 2 эпизодов с легким увеличением интервального дренажа. 5мин. класс II Увеличение частоты стула по сравнению с исходным уровнем 4-6 эпизодов снижения перорального приема, тела в течение 24 часов Эпизоды/день, без значительного снижения внутривенной регидратации менее 24 веса, 3-5 эпизодов с интервалом в 5 часов, воды из фистулы или недоедания по сравнению с исходным уровнем. Протоколы. Умеренное увеличение пероральной элиминации.  Степень III Частота стула увеличилась по сравнению с исходным уровнем в 7 раз/ пероральный прием возможен и в течение 24 часов Развитие дней, недержание кала, необходимость госпитализации недостаточная гидратация, необходимость назальной работы>6 раз с 5 интервалами Лечение. По сравнению с исходным уровнем, фистульное питание, тотальное парентеральное питание или минут, сильное увеличение потребности в назальной или оральной элиминации, затрагивающее тех, кто поступил в больницу. Личная повседневная жизнедеятельность пациента. Или госпитализация в больницу. IV степень, угрожающая жизни и требующая срочного лечения. -Угрожающие жизни, требующие срочного лечения. Смерть V степени - смерть Примечание: Критерии оценки основаны на Общих терминологических критериях неблагоприятных событий Национального института рака (NCI-CTCAE 4.0).  Гипотиреоз У 12-19 пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, получающих лечение ингибиторами VEGFR, развивается гипотиреоз различной степени. У 19 развился гипотиреоз различной степени (Таблица 13), причем частота случаев увеличивалась с течением времени лечения. Распространенность гипотиреоза несколько выше, чем в западных популяциях, и составляет от 14,0 до 24,9 в отечественных исследованиях. Преходящий гипертиреоз может возникать у некоторых пациентов и, как правило, не требует вмешательства, а у большинства прогрессирует до гипотиреоза при последующем лечении. В начале лечения проводятся тесты на функцию щитовидной железы, а во время целенаправленной терапии осуществляется тщательный мониторинг тироксина и тиреотропного стимулирующего гормона (TSH). Пациенты с умеренно повышенным уровнем TSH без симптомов должны только наблюдаться, в то время как пациенты с TSH&gt- 10 мМЕ/л или клиническими признаками гипотиреоза должны получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы. В большинстве случаев заместительная терапия гормонами щитовидной железы эффективна в борьбе с симптомами и не требует приостановки целевой лекарственной терапии или корректировки дозы.  Таблица 13 Градация гипотиреоза для целевой терапии при почечно-клеточной карциноме Градация тяжести Клинические особенности  Степень I Бессимптомная, проявляется только при клиническом осмотре или диагностике, лечение не требуется.  II степень Симптоматика; влияет на повседневную жизнь; заместительная терапия гормонами щитовидной железы. Степень III Тяжелая; влияет на повседневную жизнь; требует госпитализации. Степень IV Опасно для жизни; требуется срочное лечение.  Смерть V степени  Примечание: Критерии оценки основаны на Общих терминологических критериях неблагоприятных событий Национального института рака (NCI-CTCAE 4.0).    Гепатотоксичность Во время лечения пегаптанибом следует внимательно следить за функцией печени. Для пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется прием гепатопротекторных препаратов, а для пациентов с риском поражения печени - агрессивное лечение первичного заболевания печени до начала таргетной терапии (например, гепатит В, цирроз печени и т.д.). В случае повышения уровня АЛТ более чем в 8 раз выше верхней границы нормы во время лечения препарат следует немедленно отменить и возобновить лечение до тех пор, пока он не вернется к исходному уровню; если после возобновления лечения вновь произойдет повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, препарат следует отменить навсегда; в случае повторного повышения уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы препарат следует отменить навсегда. При повторном повышении уровня ГЛТ в 3 раза выше верхней границы нормы, а билирубина - в 2 раза выше верхней границы нормы, прием препарата следует прекратить навсегда. Интерстициальное заболевание легких Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) - это группа диффузных заболеваний легких, вовлекающих в основном интерстициальные, альвеолярные или мелкие бронхи, с высокой частотой встречаемости - 19,8 при терапии ингибиторами mTOR второй линии.  Ингибиторы mTOR во время лечения особенно важны при сопутствующей ИЛД и инфекции и должны применяться с осторожностью у пациентов с множественными метастазами в обоих легких, плохой функцией легких, обструктивной пневмонией или другими активными инфекциями. Перед началом лечения пациенты с распространенной почечно-клеточной карциномой с респираторными симптомами должны пройти обследование и регулярно контролировать визуализацию легких и функцию легких. При более легких формах ИЛД не требуется никаких действий, достаточно тщательного наблюдения. При тяжелом течении ИЛД следует прекратить целенаправленную лекарственную терапию и назначить шоковую терапию гормонами (например, метилпреднизолоном). Кардиотоксичность Частота сердечных нежелательных явлений, связанных с ингибиторами VEGFR, составляет от 2 до 10, о чем свидетельствует снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и ишемия миокарда. У пациентов без факторов сердечного риска следует рассмотреть возможность проведения базового тестирования LVEF. Пациенты с факторами сердечного риска или недавними неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями должны находиться под тщательным наблюдением за жизненными показателями и LVEF; если возникает застойная сердечная недостаточность, целевая терапия должна быть приостановлена; если симптоматическая застойная сердечная недостаточность не возникает, но LVEF<50, или снижение на 20 от исходного LVEF, доза целевого препарата должна быть снижена или лечение приостановлено. Пациенты, у которых в анамнезе были удлиненные интервалы Q-T, прием антиаритмических препаратов, брадикардия и электролитные нарушения, должны регулярно проходить электрокардиограмму и анализ крови на содержание калия и магния. (viii) Лечение ограниченной почечно-клеточной карциномы. Ограниченная почечно-клеточная карцинома относится к почечно-клеточной карциноме с опухолью, ограниченной брюшиной почки, включая стадии TNM от T1 до 2N0M0 и клинические стадии I и II. С улучшением технологии визуализации и популярностью скрининга здоровья доля закрытой почечно-клеточной карциномы превысила 50. Растущее число исследований показывает, что при большинстве почечно-клеточных карцином стадии T1, некоторых стадиях T2 и даже некоторых стадиях T3a частичная нефрэктомия имеет такие же онкологические результаты, как и частичная нефрэктомия.  РН имеет схожие онкологические исходы и лучшую защиту функции почек. Для пациентов со стадией T1a почечно-клеточной карциномы рекомендуется NSS, насколько это технически возможно, в то время как RN рекомендуется для пациентов со сложной анатомией, которые не могут перенести частичную нефрэктомию и имеют нормальную функцию контралатеральной почки. Активное наблюдение рекомендуется для пациентов с почечно-клеточной карциномой стадии T1b, а NSS или RN - для пациентов с почечно-клеточной карциномой стадии T1b. NSS также является вариантом для некоторых подходящих пациентов со стадией T2 почечно-клеточной карциномы, которые в противном случае получили бы RN. Адъювантное послеоперационное лечение: Адъювантная лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия и таргетная терапия после операции по поводу ограниченной почечно-клеточной карциномы не снижают частоту рецидивов и метастазирования опухоли. Поэтому пациенты со стадией T1 - 2N0M0 почечно-клеточной карциномы должны находиться под наблюдением и наблюдением после операции, и могут участвовать в клинических исследованиях без рутинного использования адъювантной терапии. (ix) Лечение местнопрогрессирующей почечно-клеточной карциномы. Локально прогрессирующая почечно-клеточная карцинома относится к почечно-клеточной карциноме, которая прорвала перинефральную мембрану и вовлекла перинефральный жир или синусный жир, но все еще ограничена почечной фасцией, и может сопровождаться метастазами в региональных лимфатических узлах и/или венозным тромбозом опухоли без отдаленного метастазирования. При местно-прогрессирующей почечно-клеточной карциноме предпочтение отдается РН, а частичная нефрэктомия проводится только при наличии технических возможностей. Частичная нефрэктомия выполняется только у отдельных пациентов, если это технически возможно и по клиническим показаниям. Некоторые ретроспективные или проспективные исследования фазы II показали, что предоперационная неоадъювантная таргетная терапия при почечно-клеточной карциноме стадии T2 - T3 эффективна в уменьшении опухоли и может быть полезна в уменьшении опухоли.  Некоторые ретроспективные или проспективные исследования II фазы показали, что предоперационная неоадъювантная таргетная терапия при почечно-клеточной карциноме стадии T2 - T3 обладает некоторым сокращающим эффектом и может быть применена при опухолях cT3, которые трудно поддаются местной резекции. В последние годы также широко исследуется неоадъювантное лечение ингибиторами иммунных чекпойнтов, как по отдельности, так и в комбинации. Выбор удаления регионарных лимфатических узлов или ангиоматозных пробок зависит от степени поражения и физического состояния пациента. (1) Диссекция лимфатических узлов: Региональная или расширенная диссекция лимфатических узлов у пациентов с местно-прогрессирующей почечно-клеточной карциномой полезна только для определения стадии опухоли и не улучшает выживаемость у пациентов с отрицательными визуализируемыми лимфатическими узлами (cN0). В отличие от этого, иссечение лимфатических узлов возможно у пациентов с положительными лимфатическими узлами (cN+), но оно приносит пользу только некоторым пациентам, а объем иссечения лимфатических узлов остается спорным. (ii) Хирургическое лечение тромбоза почечных вен и/или нижней полой вены: У пациентов с почечно-клеточной карциномой с венозным тромбозом без отдаленных метастазов следует прибегнуть к хирургическому удалению пораженной почки и тромбоза, если это технически возможно. Длина венозного тромба почечно-клеточной карциномы и то, проникает ли тромб в стенку нижней полой вены, тесно связаны с прогнозом пациента. У пациентов с предоперационной визуализацией или интраоперационным исследованием на предмет опухолей надпочечников также следует удалить пораженный надпочечник. Адъювантная терапия после операции при местно-прогрессирующей почечно-клеточной карциноме: Стандартной схемы адъювантной терапии местно-прогрессирующей почечно-клеточной карциномы после операции не существует; в первую очередь рекомендуется участие в клиническом исследовании, в противном случае проводится наблюдение. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы (исследование S-TRAC) среди пациентов с ограниченным высокорискованным течением ясноклеточной почечно-клеточной карциномы рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включило 615 пациентов с высокорискованным течением ясноклеточной почечно-клеточной карциномы (стадия III-IV и/или метастазы в региональных лимфатических узлах), принимавших сунитиниб (50 мг/сут, режим 4/2) или плацебо в течение 1 года. По сравнению с плацебо, адъювантный сунитиниб продлил безболезненную выживаемость у пациентов с ограниченным высокорисковым почечным светлоклеточным раком после операции (6,8 лет по сравнению с плацебо). лет, HR 0,76, p=0,03), но не смогли улучшить общую выживаемость, в то время как пациенты  Пациент подвергается явной токсичности, связанной с лекарственными препаратами, и финансовому бремени. Поэтому на данном этапе только для пациентов с почечной светлоклеточной карциномой, имеющих высокий риск рецидива, послеоперационное адъювантное поддержание адекватной (полная доза), адекватной (перерыв в приеме уменьшенной дозы) и длительной (не менее 1 года) целенаправленной терапии сунитинибом может быть вариантом, при полном знании рисков и возможных преимуществ, связанных с адъювантной терапией. В Китайском консенсусе экспертов (2020) по адъювантной терапии после операции при неметастатической почечно-клеточной карциноме высокого риска говорится, что имеющиеся медицинские доказательства не поддерживают адъювантную цитокиновую терапию после операции при почечно-клеточной карциноме. В настоящее время проводятся клинические испытания адъювантной иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунитета и комбинированной иммунной таргетной терапии после операции при неметастатической почечно-клеточной карциноме высокого риска, и ожидаются результаты. (x) Лечение прогрессирующей/метастатической почечно-клеточной карциномы. Прогрессирующая/метастатическая почечно-клеточная карцинома относится к почечно-клеточной карциноме, прорвавшей почечную фасцию, с метастазами во внерегиональные лимфатические узлы или отдаленными метастазами, включая стадию TNM T4N0-1M0/T1-4N0-1M1 и клиническую стадию IV. Системная лекарственная терапия является основной, дополняемая паллиативной хирургией или радиотерапией первичного очага или метастазов. Лечение метастатической почечно-клеточной карциномы требует комплексного рассмотрения первичных и метастатических очагов, оценки факторов риска опухоли и физического статуса пациента для выбора соответствующего комплексного плана лечения. Хирургическое лечение Хирургия в качестве адъювантного лечения метастатической почечно-клеточной карциномы, включая уменьшение первичного очага и паллиативную резекцию метастазов, обычно требуется в дополнение к системной терапии для улучшения клинических симптомов и выживаемости. При хирургическом вмешательстве у высоко отобранных пациентов можно добиться более длительной выживаемости. Хирургическое лечение первичных поражений почек: хирургическое уменьшение опухолей должно проводиться на основе эффективных  системное лечение. Ретроспективные исследования показали, что субтрактивная нефрэктомия и метастазэктомия могут по-прежнему обеспечивать преимущества выживания в эпоху таргетной терапии почечно-клеточной карциномы. В настоящее время субтрактивная нефрэктомия больше подходит для пациентов с хорошим общим состоянием (оценка по шкале ECOG <2, отсутствие или легкая степень сопутствующего заболевания). ＜Пациентам с метастатической почечно-клеточной карциномой, имеющим оценку по шкале ECOG <2, отсутствие или легкую выраженность сопутствующих симптомов, низкую метастатическую нагрузку и умеренные факторы риска значительного уменьшения опухолевой нагрузки при хирургическом вмешательстве, обычно не рекомендуется проводить субтрактивную нефрэктомию до начала системной терапии. Кроме того, паллиативная нефрэктомия или эмболизация почечных артерий может быть показана пациентам с тяжелой гематурией или болью, связанной с опухолями почек, для облегчения симптомов и улучшения качества жизни. Хирургическое лечение метастазов: При изолированных метастазах, если пациент хорошо себя ведет, метастазы могут быть удалены хирургическим путем. Легкие являются наиболее распространенным местом метастазирования почечно-клеточной карциномы, и хирургическая резекция одиночного метастаза в легком или метастаза, расположенного в одной доле легкого, может помочь продлить выживание пациента. Кость также является распространенным местом метастазирования почечно-клеточной карциномы, и хирургическое вмешательство может быть использовано для удаления метастазов или для профилактики и лечения явлений, связанных с костями. Пациенты с резектабельными или резектабельными первичными поражениями и только одним костным метастазом должны подвергаться агрессивному хирургическому лечению. Хирургическое лечение предпочтительно у пациентов с несущей нагрузку костью с риском перелома, и во избежание костных событий следует проводить профилактическую внутреннюю фиксацию. Пациенты, у которых развились патологические переломы или признаки компрессии спинного мозга, должны подвергаться хирургическому лечению, если ожидается, что они выживут ＞ Пациенты, у которых уже развился патологический перелом или компрессия спинного мозга, должны подвергаться хирургическому лечению, если ожидается, что они проживут более 3 месяцев, если они находятся в хорошем физическом состоянии и если операция может улучшить качество их жизни. Метастазэктомия должна выполняться на основе эффективной системной терапии, при этом благоприятными факторами являются нефрэктомия до обнаружения метастазов ≥1 года, солитарные метастазы, полная резекция метастазов, простые легочные метастазы и возраст ≤60 лет. Системная терапия Клинические испытания: рекомендованное участие в клинических испытаниях остается приоритетным для пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой.  Пациентам с распространенной почечно-клеточной карциномой следует отдавать предпочтение. Системная терапия при ясноклеточной почечно-клеточной карциноме: см. таблицу 14. 1) Терапия первой линии при ясноклеточной почечно-клеточной карциноме. (1) Лечение первой линии при ясноклеточной карциноме почек: (1) Пабролизумаб в сочетании с акситинибом: Пабролизумаб - это моноклональное антитело, которое связывается с программируемой смертью-1 (PD-1). Акситиниб - мультитаргетный ингибитор тирозинкиназы нового поколения рецепторов VEGFR1 - 3. Рандомизированное контролируемое исследование III фазы KEYNOTE426 оценивало эффективность и безопасность паблизумаба в комбинации с акситинибом по сравнению с сунитинибом в первой линии лечения метастатической почечной светлоклеточной карциномы. В исследование был включен 861 пациент, рандомизированный на паболизумаб (200 мг) и ацикловир (200 мг). 861 пациент был рандомизирован на паблизумаб (200 мг внутривенно раз в 3 недели) в комбинации с акситинибом (5 мг перорально дважды в день) (432 пациента) и сунитинибом (50 мг перорально один раз в день в течение 4 недель/ 2 недели перерыв) (429 пациентов). Пабролизумаб в комбинации с акситинибом значительно улучшил общую выживаемость пациентов по сравнению с сунитинибом (HR=0,53, 95 ДИ от 0,38 до 0,74, p < 0,0001), медиана выживаемости без прогрессирования (15,1 против 11,1 месяцев, HR = 0,69, 95 ДИ от 0,57 до 0,84, P=0,0001) и частота объективной ремиссии (59,3% против 35,7%, P<0,0001). Хорошая эффективность пабролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась во всех подгруппах, включая группу риска IMDC и лиганд программированной смерти-1. (лиганд программируемой смерти-1, PD-L1)-экспрессирующие подгруппы. Частота связанных с лечением нежелательных явлений 3-5 классов составила 62,9% в группе паблизумаба в сочетании с акситинибом и 58,1% в группе сунитиниба. (ii) пабролизумаб в комбинации с ленватинибом: ленватиниб является ингибитором рецепторной тирозинкиназы, который ингибирует VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), VEGFR3  (FLT4), рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1-4, рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α, KIT и RET, которые в дополнение к Эти киназы, помимо своих нормальных клеточных функций, участвуют в патологическом ангиогенезе, росте и прогрессии опухолей. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы KEYNOTE581/CLEAR (исследование 307) включало 1069 нелеченых пациентов с распространенной почечной ясноклеточной карциномой, рандомизированных в соотношении 1:1:1 для получения лумефантрина. В соотношении 1:1 рандомизированы для получения ленватиниба (20 мг перорально один раз в день) + паблизумаб (200 мг внутривенно 1 раз в 3 недели) или ленватиниб (18 мг перорально 1 раз в день) (18 мг перорально 1 раз в день) + эверолимус (5 мг перорально 1 раз в день) или сунитиниб или сунитиниб (50 мг перорально один раз в день в течение 4 недель/неделя перерыва). недели). Результаты показали, что в группе ленватиниба в сочетании с пабролизумабом значительно увеличилась медиана выживаемости без прогрессирования по сравнению с группой сунитиниба (23,9 против 9,2 месяцев, HR=0,39, 95 ДИ 0,32 - 0,49, P<0,001); независимо от PD-L1 пациента. уровень экспрессии, стратификация риска IMDC, ленватиниб в комбинации с пабролизумабом привел к значительному преимуществу по времени безпрогрессивной выживаемости. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп, но была увеличена в группе ленватиниба в сочетании с пабролизумабом по сравнению с группой сунитиниба (HR=0,66, 95 ДИ от 0,49 до 0,88, p=0,005). В группе ленватиниба в сочетании с пабролизумабом наблюдалась более высокая частота объективной ремиссии (71,0 против 36,1 ) и более высокий показатель полной ремиссии (16,1 по сравнению с 4.2). Побочные реакции, связанные с лечением, имели степень ≥3, соответственно 71,6 и 58,8. (iii) Навулизумаб в комбинации с кабозантинибом: Навулизумаб является анти-PD-1 моноклональным антителом. Кабозантиниб - это пероральная маленькая молекула киназы, нацеленная на VEGFR, MET, AXL и другие мишени.  VEGFR, MET и AXL. В рандомизированном открытом клиническом исследовании III фазы Checkmate 9ER оценивалась эффективность и безопасность набритумомаба в комбинации с кабозантинибом по сравнению с сунитинибом в первой линии лечения метастатической почечной светлоклеточной карциномы. 651 пациент был рандомизирован на набритумомаб (240 мг внутривенно каждые (240 мг внутривенно 1 раз в 2 недели) в комбинации с кабозантинибом (40 мг перорально 1 раз в день) (323 пациента) и сунитинибом (40 мг перорально 1 раз в день). случаев) и сунитиниб (50 мг перорально один раз в день в течение 4 недель/ 2 недели перерыв) (328 случаев). Навритумомаб в комбинации с кабозантинибом значительно улучшил медиану безпрогрессивной выживаемости пациентов по сравнению с сунитинибом (17,0 против 8,3 месяцев, HR=0,52, 95 ДИ от 0,43 до 0,64, p<0,0001), медиана общей выживаемости (NR против 29,5, HR=0,66, 95 ДИ от 0,50 до 0,87, P=0,0034) и частота объективной ремиссии (54,8 против 28,4). Исследование CheckMate214 - многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы, оценивающее набритумомаб в комбинации с ибритумомабом против Результаты показали, что при почечно-клеточной карциноме (ПКК) высокого риска ИМДК лечение заболевания было более эффективным. Результаты показали, что в первой линии лечения распространенной почечно-клеточной карциномы промежуточного риска IMDC группа комбинированной терапии имела более высокую частоту объективной ремиссии (42%), чем группа сунитиниба. (42 против 27, P<0.001) и медиана общей выживаемости (не достигнута против 26 месяцев, P<0.001). На основании результатов этого исследования в апреле 2018 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило навулизумаб в комбинации с эпиримизумабом в качестве стандартной терапии первой линии при распространенной почечно-клеточной карциноме высокого риска в ММДЦ. ⑤ Пезопаниб: Пезопаниб - это препарат, который ингибирует VEGFR1, VEGFR2  VEGFR3, PDGFR, FGFR1, FGFR3, KIT, индуцируемая рецептором интерлейкина-2 Т-клеточная киназа, лейкоцит-специфическая белковая тирозинкиназа и мембранопроникающая гликопротеиновая рецепторная тирозинкиназа. Клинические данные по пегаптанибу при метастатической почечно-клеточной карциноме, полученные в ходе международного многоцентрового клинического исследования III фазы, показали медиану выживаемости без прогрессирования 11,1 месяца и частоту объективной ремиссии 30%, что значительно лучше, чем в контрольной группе плацебо, а медиана общей выживаемости составила 22,6 месяца при окончательном анализе выживаемости. Другое международное многоцентровое клиническое исследование III фазы пегаптаниба против сунитиниба для первой линии лечения метастатической почечно-клеточной карциномы (исследование COMPARZ), в котором участвовали несколько центров в Китае, независимо оценило среднюю выживаемость без прогрессирования в 8,4 и 9,5 месяцев для пегаптаниба и сунитиниба соответственно, что статистически не отличалось, а также вторичные конечные точки исследования: частота объективной ремиссии 31% и 25% соответственно и средняя общая выживаемость 22,6 месяца. Показатель объективной ремиссии составил 31% против 25%, медиана выживаемости - 28,4 против 29,3 месяцев, а показатели качества жизни были лучше при использовании пегаптаниба по сравнению с сунитинибом. В исследование были включены 367 азиатских пациентов, включая китайцев. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе лечения пегаптанибом составила 8,4 месяца, что существенно не отличалось от показателей европейской и американской популяций. Рекомендуемая доза пегаптаниба: 800 мг перорально один раз в день без еды (не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи). Корректировка дозы: 200 мг перорально один раз в день при умеренной печеночной недостаточности на исходном уровне. Не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Сунитиниб: Сунитиниб - это многоцелевой ингибитор рецепторных тирозинкиназ, основными мишенями которого являются VEGFR1-2, PDGFRα, PDGFRβ, c-KIT и FMS-подобные тирозинкиназы.  Основными мишенями являются VEGFR1-2, PDGFRα, PDGFRβ, c-KIT и FMS-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3), которые оказывают противоопухолевое действие на ангиогенез и подавляют пролиферацию опухолевых клеток. В 2007 году New England Journal of Medicine сообщил о клиническом исследовании III фазы сунитиниба против TNF-α в сравнении 1:1 для лечения первой линии метастатической почечной светлоклеточной карциномы, в которое было включено 750 пациентов. 90 пациентов были с низким или умеренным риском MSKCC, с медианой выживаемости без прогрессирования 11 месяцев и 5 месяцев, соответственно (HR 0,42. 95 ДИ от 0,32 до 0,54, P<0,001), с показателями объективной ремиссии 31 и 6 (P<0,001), с медианой выживаемости 26,4 и 21,8 месяцев, соответственно. (P=0.051). Это позволило утвердить сунитиниб в качестве первой линии лечения почечной светлоклеточной карциномы. Многоцентровое исследование IV фазы сунитиниба в первой линии лечения китайских пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой показало объективную эффективность 31,1%, при этом медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,2 месяца, а медиана общей выживаемости - 30,7 месяца. На основании этих клинических данных сунитиниб рекомендован для первой линии лечения распространенной светлоклеточной почечно-клеточной карциномы в дозе 50 мг, принимаемой перорально один раз в день по схеме 4/2 (4 недели приема, 2 недели перерыва). Учитывая высокую частоту гематологической токсичности при режиме дозирования сунитиниба 4/2, можно было бы выбрать режим 2/1 (2 недели дозирования и 1 неделя перерыва) с улучшенной переносимостью и не сниженной эффективностью. (vii) Акситиниб: в 2013 году журнал "Ланцет" сообщил о рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, в котором 288 пациентов были включены в исследование 2:1 по сравнению с сорафенибом для первой линии лечения распространенной почечной светлоклеточной карциномы с медианой выживаемости без прогрессирования 10,1 и 6,5 месяцев соответственно (HR 0,77, 95 ДИ от 0,56 до 1,05). Несмотря на увеличение безпрогрессивной выживаемости на 3,6 месяца, которое не было статистически значимым из-за небольшого количества включенных случаев, была продемонстрирована эффективность акситиниба в первой линии лечения почечной светлоклеточной карциномы.  Исследование также продемонстрировало эффективность акситиниба в первой линии лечения почечной светлоклеточной карциномы. На основании клинических данных акситиниб рекомендуется в качестве первой линии лечения пациентов с распространенной почечной светлоклеточной карциномой в дозе 5 мг дважды в день. Многоцентровое рандомизированное исследование II фазы (CABOSUN) сравнивало эффективность кабозантиниба и сунитиниба в первой линии лечения пациентов с почечной светлоклеточной карциномой промежуточного или высокого риска (по шкале Хенга). 157 пациентов были рандомизированы 1:1 на первую линию лечения кабозантинибом (60 мг один раз в день) или сунитинибом (50 мг, режим 4/2). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,2 против 5,6 месяцев (p = 0,012), частота объективной ремиссии - 46% против 18%, а общая выживаемость - 30,3 против 21,8 месяцев. На основании данных зарубежных клинических исследований кабозантиниб рекомендуется в качестве первой линии терапии для пациентов с распространенной прозрачно-клеточной карциномой почек промежуточного и высокого риска в дозе 60 мг один раз в день. Тезиломокс: Тезиломокс - это ингибитор mTOR, который, помимо противоопухолевого действия за счет ингибирования сигнализации mTOR, также подавляет ангиогенез, в основном за счет ингибирования транскрипции гипоксия-индуцибельного фактора HIF-1 и снижения стимуляции сосудисто-ассоциированных факторов роста, таких как VEGF/PDGF/трансформирующий фактор роста, тем самым подавляя опухолевый ангиогенез. Клинические данные международной многоцентровой рандомизированной контролируемой фазы III клинического исследования (ARCC study) у пациентов с высоким баллом прогноза показали среднюю общую выживаемость 10,9 месяцев и среднюю выживаемость без прогрессирования 5,5 месяцев при монотерапии тезилимоксом, что было значительно лучше, чем в группе лечения ИФН-α. Лечение тезиролимусом  Нерандомизированное, одноручное, открытое клиническое исследование II фазы в азиатской популяции, включавшее 82 пациента с метастатической почечно-клеточной карциномой в Китае, Японии и Корее, показало, что клиническая польза составила 48%, объективная эффективность - 11%, а медиана выживаемости без прогрессирования составила Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,3 месяца. Тезиломокс не одобрен для продажи в Китае, но на основании этих клинических данных тезиломокс рекомендуется для лечения первой линии пациентов с распространенной ясноклеточной почечно-клеточной карциномой с высоким риском развития заболевания в дозе 25 мг один раз в неделю. Цитокиновая терапия: Цитокиновая терапия была сосредоточена на более ранних исследованиях, в основном ИФН-α и интерлейкин-2. В 2003 году Cancer сообщил о ретроспективном анализе 173 пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, получавших терапию на основе интерлейкина-2, с медианой выживаемости 13 месяцев и выживаемостью 92, 61 и 41 в течение 1, 3 и 5 лет, соответственно. Цитокины, как правило, не используются в качестве первой линии лечения. Цитокиновая терапия может быть рекомендована в качестве альтернативного лечения для пациентов с метастатической почечной ясноклеточной карциномой, которые не могут получать целевую лекарственную терапию. 1 раз в 12 часов в дни с 1 по 2 и 9 млн МЕ один раз в день в дни с 3 по 5 в течение 3 недель, повторяя после 1-недельного перерыва. Однако терапия высокими дозами интерлейкина-2 связана с высокой частотой серьезных побочных реакций и требует тщательного наблюдения.  ИФН-α назначается в виде подкожных инъекций по 9 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 12 недель. 2) Последующее лечение почечно-клеточной карциномы с преобладанием четких клеток 1) Акситиниб: В 2011 году журнал "Ланцет" сообщил о рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы (исследование AXIS), в котором приняли участие 723 пациента с распространенной почечно-клеточной карциномой, не прошедшие лечение первой линии (в подавляющем большинстве цитокины или сунитиниб), во второй линии лечения Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,7 и 4,7 месяцев для пациентов, получавших лечение 1:1 акситинибом и сорафенибом соответственно (HR 0,665, 95 ДИ от 0,544 до 0,812, P<0,0001), с эффективными показателями 19 и 9, соответственно (P=0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования при применении цитокиновой терапии первой линии составила 12,1 и 6,5 месяцев (P=0,0001), соответственно. месяцев и 6,5 месяцев, соответственно (P<0.0001), а медиана безпрогрессивной выживаемости для первой линии сунитиниб выживаемость составила 4,8 месяца и 3,4 месяца, соответственно (P=0,01), а медиана выживаемости Медиана выживаемости без прогрессирования при применении сунитиниба в первой линии составила 4,8 месяца и 3,4 месяца соответственно (p=0,01), а медиана выживаемости - 20,1 месяца и 19,3 месяца соответственно. Регистрационное исследование азиатских пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, получавших лечение акситинибом во второй линии, в основном в Китае, показало медиану выживаемости без прогрессирования 6,5 месяцев и объективную эффективность акситиниба 23,7%. Анализ подгрупп показал, что медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,7 месяца при применении акситиниба во второй линии у пациентов, ранее получавших лечение сунитинибом. На основании результатов этих клинических исследований акситиниб рекомендуется в качестве второй линии лечения метастатической почечно-клеточной карциномы в виде акситиниба 5 мг дважды в день. (ii) Эверолимус: эверолимус является перорально применяемым ингибитором mTOR, и клинические данные о его применении при метастатической почечно-клеточной карциноме получены в основном в результате международного многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования III фазы, результаты которого были опубликованы в журнале Lancet в 2008 году (исследование RECORD-1).  (исследование RECORD-1). Пациенты с распространенной почечно-клеточной карциномой, прогрессировавшие после лечения сунитинибом или сорафенибом, получали эверолимус и плацебо в соотношении 2:1 соответственно. Окончательная статистическая медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,9 месяца и 1,9 месяца соответственно (HR, 0,33; P <0,001), с 80 переходами в группу эверолимуса после прогрессирования в группе плацебо, что привело к незначительной разнице в медианной продолжительности выживания между двумя группами в 14,8 и 14,4 месяца, соответственно. Таким образом, медиана времени выживания для двух групп существенно не отличалась и составила 14,8 месяцев и 14,4 месяцев соответственно. Распространенными побочными эффектами эверолимуса были гастрит, сыпь и недомогание. Эффективность и безопасность эверолимуса в качестве целевой терапии второй линии после неудачной терапии ТКИ была продемонстрирована в многоцентровом регистрационном клиническом исследовании (исследование L2101) в Китае, где частота контроля заболевания составила 61%, медиана выживаемости без прогрессирования - 6,9 месяцев, частота клинического эффекта - 66%, 1-летняя выживаемость - 56% и 1-летняя выживаемость без прогрессирования - 36%. На основании вышеприведенных результатов клинических исследований эверолимус рекомендуется в качестве препарата второй линии лечения метастатической почечно-клеточной карциномы после неудачи терапии TKI, по показаниям эверолимус 10 мг один раз в день. Сорафениб: Сорафениб - первый многоцелевой ингибитор рецепторной тирозиназы, представленный на рынке для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы и обладающий двойным противоопухолевым действием: он ингибирует сигнальный путь RAF/MEK/ERK, с одной стороны, и действует на VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT-3, MET и другие мишени для подавления роста опухоли - с другой. В 2009 году журнал Journal of Clinical Oncology сообщил о клиническом исследовании II фазы сорафениба против TNF-α 1:1 в первой линии лечения метастатической почечной светлоклеточной карциномы. 189 пациентов были включены в исследование, сорафениб - 400 мг два раза в день, TNF-α - 9 млн ЕД три раза в неделю, доза могла быть увеличена до 600 мг два раза в день после прогрессирования в группе сорафениба.  После прогрессирования группа сорафениба может быть увеличена до 600 мг дважды в день, а группа интерферона может быть переведена в группу сорафениба после прогрессирования. Медиана выживаемости без прогрессирования при применении сорафениба и TNF-α составила 5,7 месяца и 5,6 месяца соответственно. Группа сорафениба имела лучшие показатели качества жизни и лучше переносилась, а показатели уменьшения опухоли составили 68,2 и 39,0 соответственно. В настоящее время руководство NCCN не рекомендует сорафениб для первой линии лечения почечной светлоклеточной карциномы из-за отсутствия валидированных крупных исследований и растущей доступности альтернативных препаратов, и использует его в основном в качестве лечения второй линии. Было проведено национальное многоцентровое исследование 845 пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, получавших в первой линии сорафениб или сунитиниб. Ретроспективный анализ выживаемости и прогностических факторов после лечения сорафенибом или сунитинибом показал, что медиана выживаемости без прогрессирования в группах сорафениба и сунитиниба составила 11,1 месяца и 10,0 месяцев, соответственно (p = 0,028), без разницы в медиане общей выживаемости между этими двумя группами, обе в 24 месяца. Сорафениб по-прежнему рекомендуется в качестве первой линии лечения для некоторых пациентов с почечно-клеточной карциномой в Китае из-за его хорошей переносимости и высокой эффективности, показанной в азиатских популяциях. В 2009 году журнал Journal of Clinical Oncology сообщил о рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие 903 пациента с распространенной почечной светлоклеточной карциномой, которые не прошли терапию первой линии (в подавляющем большинстве случаев цитокиновую) и получали сорафениб и плацебо в течение не менее 8 месяцев с оценкой по шкале ECOG от 0 до 1. Медиана выживаемости составила 17,8 месяцев и 14,3 месяцев для двух групп (HR = 0,78, p=0,029). В 2006 году JCO сообщил о ретроспективном исследовании 63 пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, прогрессировавшей после цитокиновой терапии, которые получали сунитиниб во второй линии.  В обзоре JCO 2006 года 63 пациента с почечно-клеточной карциномой, прогрессировавшей после цитокиновой терапии, получали лечение сунитинибом во второй линии, при этом эффективность составила 40, а медиана выживаемости без прогрессирования - 8,7 месяцев. Аналогичным образом, в 2006 году журнал JAMA сообщил о ретроспективном исследовании 106 пациентов с показателем эффективности 34 и медианой выживаемости без прогрессирования 8,3 месяца. В 2016 году в журнале Lancet Oncol были опубликованы окончательные результаты исследования METEOR, в котором пациенты с почечной светлоклеточной карциномой, прогрессировавшей после лечения первой линией VEGFR-TKI, получали 1:1 кабозантиниб против эверолимуса, при этом медиана выживаемости составила 21,4 месяца и 16,5 месяца соответственно. месяцев и 16,5 месяцев, соответственно (HR 0,66, 95 ДИ от 0,53 до 0,83, p=0,000 26), также со значительным улучшением безпрогрессивной выживаемости на 17 и 3 соответственно. Кабозантиниб еще не утвержден для продажи в Китае, но на основании результатов вышеуказанных зарубежных клинических исследований кабозантиниб рекомендуется в качестве препарата второй линии для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы после неудачи терапии ТКИ, а именно кабозантиниб 60 мг один раз в день. (vi) Набритумомаб: результаты исследования CheckMate 025 2015 года показали, что у пациентов с почечной светлоклеточной карциномой, прогрессировавшей после 1-2 курсов лечения, медиана выживаемости составила 25,0 месяцев и 19,0 месяцев для набритумомаба и эверолимуса, соответственно, в соотношении 1:1. Медиана выживаемости составила 25,0 месяцев и 19,6 месяцев для набритумомаба и эверолимуса в соотношении 1:1, при этом показатели эффективности составили 25 и 5, соответственно, а медиана выживаемости без прогрессирования - 4,6 месяца и 4,4 месяца, соответственно. Показатели нежелательных явлений 3/4 степени составили 19 и 37, соответственно. (7) Ленватиниб + эверолимус: в 2016 году журнал Lancet Onco сообщил о результатах клинического исследования II фазы ленватиниба в комбинации с эверолимусом для второй линии лечения почечной светлоклеточной карциномы. 153 пациента были рандомизированы на ленватиниб в комбинации с эверолимусом, только ленватиниб и ленватиниб в комбинации с эверолимусом.  Медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,6 месяцев в группе комбинации и 5,5 месяцев в группе эверолимуса, а медиана выживаемости составила 25,5 месяцев в группе комбинации и 25,5 месяцев в группе эверолимуса, соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования в группах комбинации и эверолимуса составила 14,6 месяца и 5,5 месяца, соответственно, а медиана выживаемости - 25,5 месяца и 15,4 месяца, соответственно. Медиана времени выживания в группе монотерапии ленватинибом составила 18,4 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,4 месяца и 4,2 месяца для пегаптаниба по сравнению с плацебо в исследовании III фазы, включавшем 202 пациента, прогрессировавших после лечения цитокинами с применением пегаптаниба в первой линии терапии. В другом исследовании II фазы, включавшем 56 пациентов, пегаптаниб был 27 эффективен, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,5 месяцев у пациентов, которым не помогли сунитиниб или бевацизумаб, и 2,5 месяца у пациентов, которым не помог бевацизумаб. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,5 месяцев, а 2-летняя выживаемость - 43. Тикломокс: Тикломокс использовался в качестве второй линии лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой, которым не подошел сунитиниб, при этом медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,28 месяца и медиана выживаемости составила 12,27 месяцев. Тивозаниб: Тивозаниб - это ингибитор тирозинкиназы, который подавляет фосфорилирование VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3 и рост других киназ, включая c-KIT и PDGFRβ, а также различных опухолевых клеток, включая почечно-клеточную карциному человека. Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной распространенной почечно-клеточной карциномой после 2 или более предшествующих системных методов лечения. Рекомендуемая доза: 1,34 мг один раз в день натощак или во время еды в течение 21 дня с перерывом на 7 дней (28-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью дозу следует снизить до 0,89 мг после 21 дня лечения, а затем прекратить прием препарата на 7 дней (28-дневный цикл).  Таблица 14 Стратегии медикаментозного лечения метастатической или нерезектабельной ясноклеточной почечно-клеточной карциномы (рекомендуется в качестве первого выбора для клинических исследований в любой из следующих ситуаций) Стратификация статуса лечения Уровень I рекомендации экспертов Уровень II рекомендации экспертов Уровень III рекомендации экспертов  Лечение первой линии  Низкий или средний риск  Пабролизумаб + акситиниб  Авелумаб + акситиниб  Акситиниб пабролизумаб + ленватиниб кабозантиниб высокая доза интерлейкина-2 набритумомаб + кабозантиниб набритумомаб + эпиримаб пегаптаниб сунитиниб     Высокий риск  Пабролизумаб + акситиниб  Авелумаб + акситиниб  Акситиниб Пабролизумаб + ленватиниб Пезопаниб высокая доза интерлейкина-2 Набритумомаб + кабозантиниб Сунитиниб тезирамозол Набритумомаб + ипилимумаб Кабозантиниб    Магистральная терапия   Кабозантиниб  Ацитретиниб  Бевацизумаб Навулизумаб ленватиниб + эверолимус сорафениб Навулизумаб + эпиримумаб Пабролизумаб + акситиниб Высокая доза интерлейкина-2 Эверолимус для сиролимуса Празопаниб Сунитиниб тивозаниб Авирумаб + акситиниб    Системная терапия неклеточной почечно-клеточной карциномы: у пациентов с распространенной неклеточной карциномой почек отсутствуют соответствующие объемные рандомизированные контролируемые клинические исследования из-за малого объема выборки. Расширенные клинические исследования сунитиниба, сорафениба и эверолимуса, а также исследования II фазы на небольших образцах показали, что эти таргетные препараты эффективны при лечении неясноклеточной почечно-клеточной карциномы, но их эффективность уступает таковой при ясноклеточной почечно-клеточной карциноме (Таблица 15). Таблица 15 Стратегии медикаментозного лечения метастатической или нерезектабельной неклеточной почечно-клеточной карциномы (рекомендуется в качестве первого выбора для клинических исследований в любой из следующих ситуаций)  Стратификация статуса лечения Уровень I рекомендации экспертов Уровень II рекомендации экспертов Уровень III рекомендации экспертов  Лечение первой линии  Неколлекционирующая протоковая карцинома  Клинические исследования Сунитиниб (доказательство 2A) Эверолимус (доказательство 2A) Тезиломус (доказательство 2A) Кабозантиниб (доказательство 2A)  Сорафениб пегаптаниб акситиниб   Собирательная протоковая карцинома  Клинические исследования  Клинические исследования  Гемцитабин + цисплатин  Сорафениб + гемцитабин + цисплатин      Сунитиниб: Большинство исследований неклеточной почечно-клеточной карциномы в настоящее время являются клиническими исследованиями II фазы. В одном исследовании с участием 31 пациента эффективность сунитиниба составила 36, а медиана выживаемости без прогрессирования при неклеточной карциноме - 6,4 месяца. В другом исследовании с участием 53 пациентов эффективность сунитиниба/сорафениба составила 23, а медиана выживаемости без прогрессирования - 6,4 месяца. В исследовании ASPEN 108 пациентов с первичной неклеточной карциномой были рандомизированы для получения сунитиниба и эверолимуса, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,6 месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,3 и 5,6 месяцев для сунитиниба и эверолимуса, соответственно.  Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,3 месяца и 5,6 месяца для групп низкого и промежуточного риска, соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,0 месяцев против 5,7 месяцев и 6,5 месяцев против 4,9 месяцев в группах низкого и промежуточного риска, соответственно; эверолимус имел небольшое, но не статистически значимое преимущество в группе высокого риска (4,0 месяца против 6,1 месяца). В исследовании ESPN 68 пациентов были рандомизированы для получения сунитиниба и эверолимуса. В исследовании ESPN 68 пациентов были рандомизированы на сунитиниб и эверолимус, медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,1 месяца и 4,1 месяца в группе первой линии лечения, соответственно. В исследовании ESPN 68 пациентов были рандомизированы на сунитиниб и эверолимус. (P=0.18). Ацитретиниб: Эффективность и безопасность ацитретиниба у пациентов с неклеточной почечно-клеточной карциномой неясна, исследования продолжаются. У пациентов с ясноклеточной почечно-клеточной карциномой, получавших лечение сунитинибом или сорафенибом, коэффициент эффективности составил 10, медиана выживаемости без прогрессирования - 8,6 месяца, а медиана выживаемости - 19,6 месяца. Бевацизумаб: В клиническом исследовании II фазы 41 пациент с папиллярной карциномой почек, получавший лечение бевацизумабом + эрлотиниб, 19 из которых получали по крайней мере одну системную терапию, показали эффективность 60 при наследственной гладкомышечной болезни и почечно-клеточной карциноме и 29 при диссеминированной папиллярной карциноме, при этом медиана выживаемости без прогрессирования составила 24,2 месяца и 24,2 месяца при диссеминированной папиллярной карциноме, соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 24,2 месяца и 7,4 месяца соответственно. В другом клиническом исследовании II фазы у 34 пациентов с первичной неклеточной карциномой, получавших лечение бевацизумабом + эверолимусом, медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,0 месяцев, а общая выживаемость - 18,5 месяцев, соответственно, при коэффициенте эффективности 29. Кабозантиниб: Эффективность и безопасность кабозантиниба у пациентов с неклеточной почечно-клеточной карциномой неясна, и исследования продолжаются.  Эрлотиниб: В клиническом исследовании II фазы 41 пациент с почечной папиллярной карциномой получал лечение бевацизумабом + эрлотиниб, 19 из которых получали по крайней мере одну системную терапию, с показателем эффективности 60 для наследственной гладкомышечной болезни и почечно-клеточной карциномы и 60 для диссеминированной папиллярной карциномы. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 24,2 месяца и 7,2 месяца для наследственной гладкомышечной болезни и почечно-клеточной карциномы, соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 24,2 месяца и 7,4 месяца соответственно. Эверолимус: В клиническом исследовании II фазы 34 пациента с первичной неклеточной карциномой, получавшие лечение бевацизумабом + эверолимус, имели медиану выживаемости без прогрессирования 11,0 месяцев и общую выживаемость 18,5 месяцев, соответственно, с эффективностью 29. Эффективность 29. Ленватиниб + эверолимус: Эффективность и безопасность ленватиниба + эверолимуса у пациентов с неклеточной почечно-клеточной карциномой неясна, и исследования продолжаются. Навулизумаб: Эффективность и безопасность навулизумаба у пациентов с неклеточной почечно-клеточной карциномой неясны, исследования продолжаются. Пепозопаниб: В ретроспективном итальянском исследовании 37 пациентов с неклеточной почечно-клеточной карциномой получали лечение пепозопанибом в первой линии. Медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составила 15,9 месяцев и 17,9 месяцев, соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составила 15,9 месяца и 17,3 месяца соответственно. Тезиломокс: Ретроспективное исследование ARCC показало среднюю продолжительность выживания 11,6 месяцев при применении тезиломокса при неклеточной карциноме, при этом тезиломокс рекомендован как класс I для групп высокого риска по классификации MSKCC. Химиотерапия: при саркоматоидном и быстро прогрессирующем РСС комбинация гемцитабина  Вариантом может быть комбинированная схема доксорубицина и доксорубицина, а именно доксорубицин (50 мг/м2) и гемцитабин (1500 или 2000 мг/м2) в течение 30 минут каждые 2-3 недели при поддержке гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Паллиативная радиотерапия Паллиативная радиотерапия может быть использована для облегчения боли и улучшения качества жизни у пациентов с местными рецидивами опухолевых очагов, метастазами в регионарные или отдаленные лимфатические узлы, метастазами в кости или легкие. Принципы лечения конкретных участков метастазов Распространенными местами метастазирования почечно-клеточной карциномы являются легкие (45,2 %), кости (29,5 %) и лимфатические узлы. (29,5%), лимфатические узлы (21,8%), печень (20,3%), надпочечники (8,9%), головной мозг (8,1%) и забрюшинное пространство (6,9%). Среди них метастазы в печень, кости и мозг имеют некоторые особенности в плане лечения в связи с такими их характеристиками, как сдавление периферических нервов или тканей, серьезное влияние на качество жизни и плохой прогноз. Костные метастазы почечно-клеточной карциномы: Костные метастазы почечно-клеточной карциномы обычно обнаруживаются в позвоночнике, тазу и проксимальных костях конечностей, а основным симптомом является прогрессирующая боль в месте поражения. Этих пациентов следует лечить комбинацией целевых препаратов, хирургии, радиотерапии и остеопротекторных средств. Тело позвонка является распространенным местом костных метастазов почечно-клеточной карциномы. Согласно протоколу лечения метастазов позвоночника NOMS (неврологический, онкологический, механический и системный), SBRT или хирургия в сочетании с SBRT рекомендуется при метастазах в позвонки, включая почечно-клеточную карциному, которые не чувствительны к обычной радиотерапии. В литературе было показано, что SBRT при вертебральных метастазах почечно-клеточной карциномы имеет 1-летний показатель местного контроля ∼71.  Показатель контроля боли в течение 1 года достигает 82, а частота серьезных побочных эффектов 3-й и более степени составляет всего 0-2. Может быть рассмотрена возможность хирургической резекции изолированных или несущих вес метастазов; профилактическая внутренняя фиксация может быть использована во избежание связанных с костями событий у пациентов с несущими вес костными метастазами с риском переломов. Хирургическое вмешательство рекомендуется пациентам с патологическим переломом или компрессией спинного мозга, которые соответствуют следующим трем критериям. (i) ожидается, что пациент проживет >3 месяцев; (ii) пациент находится в хорошем физическом состоянии; и (iii) качество жизни пациента будет улучшено после операции, что облегчит дальнейшую целенаправленную терапию, радиотерапию и уход. Чрескожная вертебропластика может быть использована для лечения остеолитической деструкции позвоночника и патологического коллапса тела позвонка, для улучшения жесткости и силового сдавливания в месте метастазирования и для облегчения локальной боли. Местная паллиативная низкодозная радиотерапия полезна для облегчения болезненных костных метастазов. Кроме того, одновременное применение остеопротекторных средств, включая бисфосфонаты, деносумаб и радий-223, может снизить частоту событий, связанных с костями.
Анализ подгрупп исследования METEOR, проведенный на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2016 году, показал, что из 658 пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, включенных в исследование METEOR, у 142 были костные метастазы, а у 112 из этих пациентов были как костные, так и висцеральные метастазы. Результаты показали, что медиана выживаемости без прогрессирования для пациентов с костными метастазами составила 7,4 месяца после лечения кабозантинибом по сравнению с 2,7 месяцами в группе эверолимуса, а для пациентов с костными и висцеральными метастазами медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,6 месяца и 1,9 месяца после лечения кабозантинибом или эверолимусом соответственно, что позволяет предположить, что кабозантиниб может быть пригоден для лечения пациентов с костными метастазами почечно-клеточной карциномы.
Метастазы в мозг при почечно-клеточной карциноме: радиотерапия более эффективна, чем хирургическое лечение метастазов в мозг, и радиотерапия может применяться при множественных метастазах в мозг.
 и дегидратирующие средства могут значительно уменьшить опухоль и зону отека и облегчить симптомы внутричерепной гипертензии и другие неврологические симптомы. Для пациентов в хорошем физическом состоянии с простыми метастазами в головной мозг (менее 3 метастазов, максимальный диаметр метастазов менее 3 см) предпочтительна стереотаксическая радиотерапия (γ-нож, X-нож, 3D-конформная радиотерапия, конформная радиотерапия с модуляцией интенсивности) или операция на головном мозге в сочетании с радиотерапией; для пациентов с множественными метастазами в головной мозг (>3 метастазов, максимальный диаметр метастазов >3 см) может быть рассмотрена возможность проведения радиотерапии всего черепа. Для пациентов с множественными метастазами в мозг (>3 метастазов в мозг и наибольший диаметр метастазов в мозг >3 см) может быть рассмотрена возможность проведения лучевой терапии всего черепа.
Пациенты с метастазами в печень от почечно-клеточной карциномы обычно имеют плохой прогноз, и сначала следует рассмотреть возможность проведения системной целевой лекарственной терапии. Если системная терапия не эффективна, местное лечение метастазов в печень, такое как абляционная терапия, химиоэмболизация транспеченочной артерии, SBRT и высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия, может рассматриваться как часть комплексного лечения для улучшения местного контроля метастазов в печень. Само по себе лечение не имеет большого значения.
VII. Последующие действия
Текущее наблюдение включает: ① Историю. ② Физическое обследование. (3) Лабораторные анализы, включая общий анализ мочи, общий анализ крови, азот мочевины, креатинин, скорость гломерулярной фильтрации, лактатдегидрогеназу, функцию печени, щелочную фосфатазу и сывороточный кальций. Если наблюдается аномальное повышение щелочной фосфатазы и/или признаки костных метастазов, такие как боль в костях, необходимо провести сканирование костей. (iv) Компьютерная томография грудной клетки. Пациентам с острыми неврологическими признаками или симптомами опухолей почек следует немедленно провести поперечную КТ или МРТ головы или сканирование спинного мозга на основании соответствующего сегментарного синдрома.
(i) Послеоперационное наблюдение.
Пациенты с почечно-клеточной карциномой стадии pT1N0/NxM0, перенесшие операцию, должны наблюдаться в течение 3-12 месяцев после операции.
 КТ или МРТ брюшной полости в качестве исходной пленки в течение 3-12 месяцев после операции, а затем один раз в год в течение 3 последовательных лет — УЗИ брюшной полости, КТ или МРТ, и один раз в год в течение 3 последовательных лет — КТ грудной клетки для определения наличия метастазов в легких. Для пациентов с почечно-клеточной карциномой pT2-4N0/NxM0, получивших хирургическое лечение, сроки визуализации были изменены на один раз в 6 месяцев в течение не менее 3 лет, а затем один раз в год.
(ii) Наблюдение за пациентами, получающими местное лечение.
Для пациентов с почечно-клеточной карциномой стадии pT1aN0/NxM0, получивших местное лечение, такое как криотерапия и радиочастотная терапия, КТ или МРТ брюшной полости следует проводить в качестве базовой пленки в течение 3-6 месяцев после операции и в дальнейшем один раз в год (включая визуализацию брюшной полости и грудной клетки); если во время наблюдения обнаруживается увеличение размеров исходного поражения почек, новое усиление или появление нового поражения, необходимо провести пункционную биопсию поражения.
(iii) Наблюдение за пациентами с прогрессирующим заболеванием.
Для пациентов с рецидивирующей/метастатической почечно-клеточной карциномой IV стадии, получающих системную терапию, КТ или МРТ всех оцениваемых очагов поражения (очаги более 1 см в максимальном диаметре) по всему телу следует проводить в качестве базовой пленки до начала системной терапии, если это возможно, а в дальнейшем такие же снимки следует проводить каждые 6-16 недель для сравнения изменения размера и количества очагов поражения в зависимости от состояния и плана лечения, чтобы оценить Такую же визуализацию следует проводить каждые 6-16 недель для сравнения размеров и количества поражений, чтобы оценить эффективность системной терапии.
 Приложение
Руководство по лечению рака почки (издание 2022 года) Группа по разработке и валидации
(в порядке фамилий)

 Руководитель группы: Чжан Сюй
Члены: Ма Цзяньхуэй, Ван Во, Ван Сяоин, Тянь Айпин, Син Няньцзэн, Лю Юйгуо, Сюй Чуаньлян, Ли Фан, Ли Сяо, Хэ Лиру.
Лю Югуо, Сюй Чуаньлян, Ли Фан, Ли Сяо, Хэ Лиру, Сун Янь, Чжан Вэньцзе, Чжэн Шань, Чжэн Куйлин, Фан Хуэй, Хуан Цзянь, Шэн Синань, Хань Суцзюнь, Ляо Цзин