Миелодиспластический синдром с ростом примитивных клеток
(MDS-EB) Рекомендации по лечению
(2022 издание)
I. Обзор
Миелодиспластические синдромы (МДС) — это группа гетерогенных миелоидных клональных заболеваний гемопоэтических стволовых клеток, характеризующихся аномальным развитием миелоидных клеток, проявляющихся неэффективным кроветворением, рефрактерной гемоцитопенией и высоким риском трансформации в острый миелогенный лейкоз (ОМЛ). АМЛ.
Критерии диагностики и стадирования МДС были уточнены за последние 40 лет, с тех пор как они были впервые установлены группой FAB Collaborative Group в 1982 году. Подтип миелодиспластических синдромов с избытком бластов (MDS-EB) определяется как наличие от 5 до 19 примитивных клеток в костном мозге, что повышает риск трансформации в AML по сравнению с другими подтипами.
Диагностические методы и их применение
(i) Заболеваемость.
Заболеваемость СДС в мире составляет примерно (2-12)/100 000, а в Китае — (0,23-1,51).
（ Заболеваемость СДС увеличивается с возрастом, возраст начала заболевания составляет 80 лет и старше. В Германии заболеваемость СДС у людей в возрасте ≥70 лет составляет 33,9 на 100 000 мужчин и 18 на 100 000 женщин; в Швеции соотношение мужчин и женщин с СДС составляет 1,8:1.
(ii) Клиническая картина.
Клинические проявления MDS-EB неспецифичны, с преобладанием полной гемоцитопении, часто со значительной анемией, кровотечениями и инфекциями.
Клинические проявления MDS-EB неспецифичны и характеризуются снижением полного анализа крови, часто с явными признаками анемии, кровотечения и инфекции, и могут сопровождаться спленомегалией.
(iii) Лабораторные исследования.
Диагноз MDS основывается на комбинации лабораторных тестов, среди которых цитоморфология аспирационного мазка костного мозга и цитогенетическое исследование занимают центральное место в диагностике MDS.
Необходимые тесты.
Мазок костного мозга: Морфологические аномалии в мазках периферической крови и костного мозга пациентов с МДС делятся на 2 категории: повышенная доля примитивных клеток и аномальное развитие клеток. Существует два типа примитивных клеток: тип 1 (EB-1) — примитивные клетки без аспленофильных гранул, и тип 2 (EB-1) — примитивные клетки с аспленофильными гранулами, но без парануклеарного ореола, а также клетки с парануклеарным ореолом, которые считаются гранулоцитами раннего возраста. У типичного пациента с МДС доля аномальных клеток в соответствующей линии составляет ≥10. Всем пациентам с предполагаемым СДС следует провести окраску костного мозга на железо для выявления кольчатых железогранулированных ювенильных эритроцитов, определяемых как те, у которых в цитоплазме ювенильных эритроцитов более 5 синих гранул и более 1/3 окружности ядра.
Патологическая биопсия костного мозга: Всем пациентам с подозрением на МДС необходимо провести биопсию костного мозга, обычно длиной не менее 1,5 см из задней верхней подвздошной кости, которая поможет исключить другие факторы или заболевания, которые могут быть причиной гемоцитопении, и предоставит важную информацию о степени миелопролиферации, количестве мегакариоцитов, популяции примитивных клеток, степени миелофиброза и метастазировании опухоли в костный мозг. Окрашивание серебром Гомори и иммуногистохимию in situ следует проводить у пациентов с подозрением на СДС.
и CD3.
Кариотипирование: У всех пациентов с подозрением на МДС должен быть проведен кариотип, обычно с ≥20 делениями в середине жизни и описанием кариотипа в соответствии с Международной системой цитогенетики человека (ISCN) 2013. 40-60% пациентов с МДС имеют неслучайные хромосомные аномалии, включая +8, -7/del (7q), del (20q), -5/del (20q) и -5/del (20q). Некоторые из распространенных хромосомных аномалий у пациентов с МДС имеют диагностическую ценность: 1) несбалансированные хромосомные аномалии: -7/del (7q); del (5q); (i17q)
/t(17p); -13/del(13q); del(11q); del(12p)/t
(12p); del(9q); idic(X)(q13). (ii) Сбалансированные хромосомные аномалии: (t11;16) (q23.3;p13.3); (t3;21) (q26.2;q22.1)
(t1;3) (p36.3;q21.2); (t2;11) (p21;q23.3); inv
(3)(q21.3;q26.2)/t(3;3)(q21.3;q26.2); (t6;9)
(p23;q34.1). +8, del(20q) и -Y могут также встречаться при апластической анемии и других гемоцитопенических расстройствах. Пациентам, которые не соответствуют морфологическим критериям (<10 для линии 1 или многолинейные цитогенетические аномалии), но при этом имеют стойкую гемоцитопению, следует поставить диагноз MDS-Unclassified (MDS-U), если обнаружены цитогенетические аномалии, имеющие диагностическое значение для MDS.
Рекомендуемые тесты.
Флуоресцентная гибридизация in situ: Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) с использованием набора зондов для распространенных аномалий при МДС может улучшить выявление цитогенетических аномалий у некоторых пациентов с МДС. Поэтому у пациентов с подозрением на МДС, сухие аспираты костного мозга, без средней стадии
Поэтому FISH следует проводить у пациентов с подозрением на МДС при аспирации сухого костного мозга, отсутствии промежуточных делений, плохом качестве делений или <20 анализируемых промежуточных делений, и обычно он должен включать следующие зонды: 5q31, CEP7, 7q31, CEP8, 20q, CEPY и TP53.
Проточная цитометрия костного мозга: нет специфических для MDS антигенных маркеров или комбинаций маркеров. Диагноз СДС не может быть поставлен только на основании результатов проточной цитометрии у пациентов, у которых отсутствуют диагностически определенные цитоморфологические или цитогенетические проявления. Однако проточная цитометрия может быть полезна для прогностической стратификации МДС.
Обнаружение генных мутаций: технологии секвенирования генов нового поколения позволяют обнаружить как минимум одну мутацию у большинства пациентов с МДС; распространенные мутации при МДС включают TET2, RUNX1, ASXL1, DNMT3A, EZH2, SF3B1 и др. Некоторые из
Статус мутации некоторых генов имеет ценность для дифференциальной диагностики и стратификации риска MDS и рекомендуется в качестве дополнительного теста, включая TP53, TET2, DNMT3A, IDH1/2, EZH2, ASXL1, SRSF2, RUNX1, U2AF1, SETBP1 и др.
(iv) Критерии диагностики.
Примоцитоз является основным диагностическим критерием MDS-EB.
MDS-EB-1: костный мозг от 5 до 9 или периферическая кровь от 2 до 4, без везикул Ауэра.
Костный мозг
MDS-EB-2: костный мозг от 10 до 19 или периферическая кровь от 5 до 19 или Ауэр
(v) Прогностическая стратификация.
(v) Прогностическая стратификация.
Общие системы стратификации риска для пациентов с МДС включают международный прогностический балл
(международная система прогностических баллов (IPSS), ВОЗ
Адаптированная ВОЗ прогностическая балльная система (WPSS) и пересмотренная международная прогностическая балльная система (IPSS-R). Кроме того, система стратификации Онкологического центра MD Anderson (MDACC) ввела такие параметры, как возраст и физический статус в дополнение к обычным ключевым параметрам.
1. IPSS: Классификация риска IPSS была разработана в 1997 году и основана на 3 факторах: доля примитивных клеток костного мозга, степень гемоцитопении и цитогенетические характеристики костного мозга. Прогениторные клетки костного мозга 5-10 (EB-1) балл 0,5.
2. WPSS: разработана в 2007 году, зависит от переливания эритроцитов и перегрузка железом вызывает не только повреждение органов, но и прямое повреждение.
WPSS была пересмотрена в 2011 году, чтобы изменить оценку с зависимости от переливания эритроцитов на уровень гемоглобина в качестве непрерывной во времени системы оценки, позволяющей оценить прогноз в любой момент течения болезни пациента. Прогениторные клетки костного мозга от 5 до 10 (EB-1) оценка 2 балла.
Примитивные клетки костного мозга от 11 до 20 (EB-2) оценка 3.
3. IPSS-R: Скоринговая система IPSS-R считается золотым стандартом прогностической оценки МДС и является последней версией прогностической скоринговой системы IPSS, пересмотренной Международной рабочей группой по прогнозу МДС в 2012 году, и значительно эффективнее IPSS и WPSS для оценки прогноза.2 <5 миелоидных примитивных клеток 1 балл, 5-10 миелоидных примитивных клеток (EB1) 2 балла, >10 миелоидных примитивных клеток (EB1) 2 балла. Примитивные клетки костного мозга >10 (EB-2) 3 балла. Однако IPSS-R имеет свои ограничения. Является ли его прогностическая оценка
применимо к пациентам, получающим химиотерапию или таргетные препараты, остается неизвестным; кроме того, не включены другие факторы, имеющие независимое прогностическое значение, такие как зависимость от инфузии эритроцитов, генетические мутации и, в частности, генетические мутации, которые могут способствовать более точной прогностической оценке.
III. Лечение
Лечение MDS должно основываться на прогностической группировке пациентов с MDS, наряду с комплексным анализом возраста пациента, физического статуса, сопутствующих заболеваний, приверженности лечению и т.д. MDS можно разделить на 2 группы в соответствии с системой прогностических баллов: группа низкого риска [группа низкого риска IPSS, группа промежуточного риска-1, группа очень низкого риска IPSS-R, группа низкого риска и группа промежуточного риска (≤
Пациенты со сниженными показателями крови на стадии MDS-EB в основном относятся к группе повышенного риска, где целью лечения является задержка прогрессирования заболевания, продление выживания и Целями лечения являются замедление прогрессирования заболевания, продление выживаемости и излечение.
(i) Поддерживающий уход.
Основной целью поддерживающей терапии является улучшение качества жизни пациентов. Для пациентов с MDS-EB это включает переливание компонентной крови: переливание эритроцитов обычно проводится при уровне гемоглобина менее 60 г/л или при наличии значительных признаков анемии. У пожилых пациентов с ограниченными компенсаторными возможностями и повышенной потребностью в кислороде переливание эритроцитов рекомендуется при гемоглобине ≤ 80 г/л. Переливание тромбоцитов следует проводить, если количество тромбоцитов <10×109/л или при активном кровотечении.
(ii) Деметилирующие препараты.
Обычно используемые деметилирующие препараты включают 5-азацитидин (AZA) и 5-азацитидин (AZA).
AZA) и 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин). Применение деметилирующих препаратов в группе повышенного риска у пациентов с МДС снижает риск прогрессирования в АМЛ и улучшает выживаемость по сравнению с группой поддерживающей терапии.
AZA: Рекомендуемое применение - 75 мг/м2 в день х 7 дней путем подкожного введения в течение 28 дней. Медиана времени до первого ответа на лечение у пациентов с МДС, получающих AZA, составляет 3 курса, при этом примерно 90 пациентов с эффективным лечением достигают ответа на лечение в течение 6 курсов. Поэтому рекомендуется оценивать ответ на лечение у пациентов с МДС после 6 курсов терапии AZA и продолжать лечение эффективных пациентов.
Децитабин: Рекомендуемая схема составляет 20 мг/м2/день х 5 дней каждые 4 недели. Рекомендуется оценить состояние пациентов с MDS после 4-6 курсов децитабина и продолжать лечение для эффективных пациентов.
(iii) Химиотерапия.
Пациенты с MDS-EB в группе повышенного риска, особенно с повышенной долей примитивных клеток, имеют плохой прогноз, и химиотерапия является одним из вариантов лечения для пациентов, которые выбрали трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (HSCT). Можно использовать стандартную схему индукции 3+7 для АМЛ или схему предварительной стимуляции. Предварительная стимуляция широко используется в Китае для пациентов с МДС высокого риска и состоит из низкой дозы цитарабина (10 мг/м2 подкожно каждые 12 часов в течение 14 дней) плюс гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в сочетании с акларубицином или гипертригонеллином или дезоксорубицином. Схемы предвозбуждения для пациентов с МДС повышенного риска позволили добиться полной ремиссии в 40-60%, а также у пожилых или менее здоровых пациентов.
60 и лучше переносится пожилыми или менее трудоспособными пациентами, чем обычная химиотерапия АМЛ. Режимы предварительного возбуждения также могут сочетаться с деметилирующими агентами.
(iv) Инновационные препараты.
Комбинация ингибиторов BCL-2 [(Венетоклакс (VEN)], ингибиторов иммунных контрольных точек (ингибиторы белка программируемой смерти-1 и т.д.), пероральных ингибиторов деацетилазы гистонов и моноклональных антител CD47 с деметилирующими агентами показала многообещающие первоначальные результаты в лечении МДС высокого риска и имеет потенциал для улучшения общего прогноза пациентов с МДС-ЕВ в будущем.
(v) Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГСКТ) в настоящее время является единственным методом лечения МДС от аллогенных гемопоэтических доноров, негемопоэтических доноров и гаплоидентичных гемопоэтических доноров. (i) пациенты в возрасте до 65 лет с МДС в группе повышенного риска; (ii) пациенты в возрасте до 65 лет с тяжелой гемоцитопенией, не прошедшие другие методы лечения или имеющие плохую прогностическую генетику (например, -7, 3q26).
（Пациенты из группы низкого риска с тяжелой гемоцитопенией, неудачей других методов лечения или неблагоприятными прогностическими генетическими аномалиями (например, перестройки -7, 3q26, мутации TP53, сложные кариотипы, моносомные кариотипы) в возрасте <65 лет. Пациенты с MDS-EB, которым предстоит алло-ГСКТ, могут получать химиотерапию или деметилирующие агенты или их комбинацию в ожидании трансплантации для мостика алло-ГСКТ, но трансплантацию не следует откладывать.
IV. Эффективность и последующее наблюдение
Существует четыре типа ответа на лечение МДС, основанные на Международном стандарте эффективности Международной рабочей группы (IWG), предложенном в 2000 году и пересмотренном в 2006 году.
(i) Изменение естественного течения болезни.
(ii) Полная ремиссия: костный мозг: примитивные клетки ≤ 5 и все клеточные линии созревают нормально.
(ii) Полная ремиссия: костный мозг Периферическая кровь: ноль примитивных клеток, гемоглобин ≥110 г/л, нейтрофилы ≥1,0 x 109/л и тромбоциты ≥100 x 109/л.
Частичная ремиссия: абсолютные показатели периферической крови должны сохраняться не менее 2 месяцев, а также должны соблюдаться все другие критерии полной ремиссии (если нарушения присутствовали до лечения), но количество прогениторных клеток костного мозга снижено только на ≥50 по сравнению с показателями до лечения, но все еще >5, независимо от степени миелопролиферации и морфологии.
CR костного мозга: костный мозг: примитивные клетки ≤ 5 и ≥ 50 уменьшение по сравнению с до лечения; периферическая кровь: если достигнуто гематологическое улучшение, это также должно быть указано.
Стабильное заболевание: минимальные критерии частичной ремиссии не соблюдены, но нет признаков прогрессирования заболевания в течение не менее 8 недель.
Неудача: смерть или прогрессирование заболевания во время лечения, о чем свидетельствует усиление гемоцитопении, увеличение количества примитивных клеток костного мозга или развитие более прогрессирующего подтипа ФАБ, чем до лечения.
Прогрессирование: для примитивных клеток <5: ≥50 увеличение примитивных клеток до 5; для примитивных клеток 5-10: ≥50 увеличение примитивных клеток до 10; для примитивных клеток 10-20: ≥50 увеличение примитивных клеток до 20; периферическая кровь: ≥50 снижение нейтрофилов или тромбоцитов от оптимальной ремиссии/эффективности; ≥20 г/л снижение гемоглобина; зависит от переливания крови.
(ii) Цитогенетическая реакция.
Полный ответ: исчезновение хромосомных аномалий и отсутствие новых аномалий.
Частичный ответ: снижение доли хромосомно аномальных клеток на ≥50.
(iii) Улучшение гематологических показателей.
Реакция красной линии (гемоглобин до лечения <110 г/л): гемоглобин
(iii) Улучшение гематологических показателей (гемоглобин до лечения <110 г/л): повышение гемоглобина ≥15 г/л; сокращение объема переливания эритроцитов по крайней мере на 4 ЕД каждые 8 недель по сравнению с показателями до лечения; в оценку эффективности переливания эритроцитов включались только те, кто имел гемоглобин до лечения ≤90 г/л и нуждался в переливании эритроцитов.
Тромбоцитарный ответ (тромбоциты до лечения <100 x 109/L): для тромбоцитов до лечения >20 x 109/L, чистое увеличение ≥30 x 109/L или от <20 x 109/L до >20 x 109/L с увеличением по крайней мере на 100.
Нейтрофильный ответ (нейтрофилы до лечения <1,0 х 109/л): увеличение на 100 или более и абсолютное увеличение >0,5 х 109/л.
Прогрессирование или рецидив после улучшения гематологических показателей: по крайней мере 1 из следующих: снижение нейтрофилов или тромбоцитов на ≥50 от оптимальной эффективности, снижение гемоглобина на ≥15 г/л, зависимость от переливания крови.
(iv) Улучшение качества выживания.
Используйте различные опросники или баллы ВОЗ по физической подготовке.
Приложение 1.
Диагностический и лечебный процесс для пациентов с MDS-EB
Приложение 2.
Миелодиспластический синдром с ростом примитивных клеток (MDS-EB)
(Руководство по MDS-EB) (издание 2022 года)
Панель разработки и валидации
(в порядке фамилий)
Руководитель группы: Хуан Сяоцзюнь
Члены: Джулия Ван, Фу Хайся, Сюй Ланьпин, Цзян Цянь, Цзян Хао, Чжан Сяохуэй, Ян Шэньмяо, Чжан Юаньюань, Цзя Цзиньсун, Хуан Сяоцзюнь, Лу Цзинь