Руководство по лечению аутоиммунной гемолитической анемии
(2022 издание)
I. Обзор
Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — это группа гемолитических анемий, при которых аномальная иммунная функция приводит к гиперфункции В-клеток, вырабатывающих антитела к собственным эритроцитам, которые привлекают аутоантитела и/или комплемент, что приводит к ускоренному разрушению и сокращению срока жизни эритроцитов. Было показано, что ежегодная заболеваемость АМСЗ составляет (0,8-3,0)/100 000. В соответствии с оптимальной температурой для реакции между аутоантителами и эритроцитами, АИЗК можно разделить на теплый тип антител (37°C, 60-80%), холодный тип антител (20-20%) и холодный тип антител (20-30%).
АМСЗ можно разделить на теплый тип антител (37°C, 60-80%), холодный тип антител (20°C, 20-30%) и смешанный теплый и холодный тип антител (около 5%).
（AIHA подразделяется на первичный и вторичный типы. Приблизительно 50 % теплых антител к АИГА являются вторичными по отношению к гематопоэтическим и лимфопролиферативным заболеваниям, таким как хронический лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, болезнь Кастлемана, миелофиброз, солидные опухоли, иммунные нарушения, инфекции, лекарства, первичные иммунодефицитные заболевания, беременность и пост-аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Диагностические критерии и типирование
(i) Критерии диагностики.
Уровень гемоглобина соответствует критериям анемии.
Обнаружены эритроцитарные аутоантитела.
Выполнено хотя бы одно из следующих условий: процент ретикулоцитов>4 или абсолютное значение>120×109/л; конъюгированный жемчужный белок<100 мг/л; общий билирубин ≥17,1μ
моль/л (преимущественно повышенный неконъюгированный билирубин).
(ii) Типирование.
В зависимости от того, ясна причина или нет, различают две категории: вторичные и первичные.
В соответствии с оптимальной температурой для связывания аутоантител с эритроцитами, существуют теплые типы антител, холодные типы антител (включая синдром холодового агглютинина (CAS) и пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (PCH)) и смешанные типы.
По результатам анализа эритроцитов на аутоантитела различают аутоантитела положительного и аутоантитела отрицательного типов. Аутоантителоотрицательная АМСЗ диагностируется, когда клинические симптомы соответствуют гемолитической анемии, за исключением других гемолитических анемий, и когда иммуносупрессивная терапия эффективна.
(iii) Аутоиммунная гемолитическая анемия с теплыми антителами.
Клинические и лабораторные признаки гемолитической анемии, такие как недомогание, бледность, желтуха, спленомегалия и т.д., а также лабораторные признаки повышения непрямого билирубина в сыворотке крови, повышения лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, снижения связывающего белка бусин и повышения абсолютного значения ретикулоцитов.
Положительный прямой тест на античеловеческий глобулин (тест Кумбса) обычно соответствует IgG, IgG+C3 и иногда IgA.
Если тест Кумбса отрицательный (включая IgG, IgM, C3), но клиническая картина соответствует, иммуносупрессивная терапия, такая как адренокортикостероиды, эффективна, и можно исключить другие гемолитические анемии, можно рассматривать АМСЗ с отрицательным тестом Кумбса. 4. Необходимо исключить аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и язвенный колит.
Необходимо исключить аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, язвенный колит или другие заболевания, такие как опухоли лимфатической системы (включая хронические опухоли лимфатической системы, в том числе хронические лимфоцитарные опухоли).
(iv) Синдром холодового агглютинина.
(iv) Синдром холодового агглютинина.
Клинические и лабораторные проявления, соответствующие гемолитической анемии: синюшность ушных раковин, кончиков носа и пальцев на холоде, которая исчезает при согревании; могут присутствовать признаки анемии или желтухи; лабораторные анализы показывают повышенный билирубин и повторяющиеся эпизоды гемоглобинурии.
Тест на холодовой агглютинин положительный.
Прямой тест Кумбса почти всегда дает комплемент С3.
(v) Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия.
Клинические и лабораторные данные, соответствующие гемолитической анемии: например, эпизоды гемоглобинурии после воздействия холода, эпизоды быстро прогрессирующей анемии, повышенный билирубин в лабораторных тестах, повторяющиеся эпизоды гемоглобинурии с железосодержащей гемоглобинурией и т.д.
Положительный холодно-тепловой гемолитический тест.
Прямой тест Кумбса положителен на комплемент типа С3.
Клиническая картина
Клинические проявления АМСЗ разнообразны, с большой вариабельностью в скорости начала, степени гемолиза и течении заболевания. Клинические проявления анемии и гемолиза часто присутствуют, и вторичная АИЗК часто связана с клиническими проявлениями первичного заболевания.
(i) Типичные симптомы.
Могут присутствовать признаки гемолиза, такие как слабость, анемия, желтуха, изменение цвета мочи, спленомегалия и т.д. У пациентов с гемолитическим кризом могут наблюдаться боли в спине, озноб, высокая температура, обмороки, гемоглобинурия и т.д.
Бледность и желтуха наблюдаются примерно у 1/3 пациентов.
Спленомегалия присутствует более чем в половине случаев и обычно слабо или умеренно увеличена, умеренно твердая и не болезненная. При первичном АИЗГ примерно у 1/3 больных наблюдается легкая гепатомегалия, которая умеренно твердая и не болезненная, а выраженное увеличение встречается редко.
Лимфатические узлы увеличены только у 23 пациентов с первичным АИЗС и у 37 пациентов с АИЗС, вторичным по отношению к заболеванию лимфоретикулярной системы.
(ii) Сопутствующие симптомы.
1. теплый антительный АИГА: в основном вторичный по отношению к другим заболеваниям, часто с признаками первичного заболевания в дополнение к типичным признакам гемолиза, и может сопровождаться увеличением печени и селезенки, желтухой и увеличенными лимфатическими узлами. При быстром начале заболевания могут наблюдаться анемия, высокая температура, озноб, боли в спине, рвота, диарея, головная боль, раздражительность и кома при значительной анемии. АМСЗ типа холодовых антител: синдром холодового агглютинина: обостряется от холода, часто проявляется в виде цианоза конечных конечностей.
Он часто проявляется в виде цианоза конечностей или даже обморожения и гангрены, и может быть связан с феноменом Рейно.
3. пароксизмальная холодовая гемоглобинурия: начало гемоглобинурии происходит через несколько минут или часов после холодового раздражителя. Острый приступ может включать озноб, высокую температуру, общую слабость, дискомфорт в животе, мышечные боли в спине и нижних конечностях, тошноту и рвоту в течение нескольких часов или дней. Она может сопровождаться спленомегалией, гипербилирубинемией и, при повторных приступах, ферритинурией. Сифилис может сопровождаться феноменом Рейно и, в некоторых случаях, крапивницей.
Вспомогательные тесты
(i) Анализ клеток периферической крови.
Анализ периферической крови показывает различную степень снижения гемоглобина, анемия обычно орто
Процент и абсолютное значение ретикулоцитов значительно выше. Количество лейкоцитов нормальное или слегка повышенное, а тромбоциты нормальные или повышенные.
(ii) Цитоморфология костного мозга.
Для костного мозга характерна картина ювенильной эритроцитарной пролиферации с инвертированным соотношением гранулоцитов и красных клеток и иногда легкими мегалобластическими изменениями. В случае ремиттирующего криза костный мозг гипопролиферативный, с уменьшением цельных клеток крови и ретикулоцитов.
(iii) Биохимическое обследование.
Может наблюдаться повышение общего билирубина сыворотки крови, преимущественно непрямого билирубина, повышение лактатдегидрогеназы и снижение конъюгированного глобулина при остром гемолизе, но они неспецифичны.
(iv) Специфические тесты.
Тест на эритроцитарные аутоантитела.
Прямой антиглобулиновый тест (DAT) выявляет аутоантитела к мембране покрытых кровью эритроцитов. Оптимальная температура связывания теплых аутоантител с эритроцитами составляет 37 °C, а оптимальная температура связывания холодных аутоантител с эритроцитами — 0-5 °C.
Непрямой антиглобулиновый тест (IAT) выявляет свободные теплые антитела в сыворотке крови.
Холодовой агглютининовый тест выявляет холодовые агглютинины в сыворотке крови. Холодовые агглютинины — это холодовые антитела IgM-типа, которые лучше всего связываются с эритроцитами при температуре от 0 до 5°C. CAS диагностируется, когда холодовая агглютининовая потенция>1:32. ДАТ на CAS положительна на комплемент С3.
Антитело D-L — это холодный гемолизин IgG-типа, который связывается с эритроцитами при 0-4°C и адсорбирует комплемент, но не вызывает гемолиза; гемолиз происходит при 30-37°C. Положительный тест холодного гемолиза на PCH связан с положительным результатом DAT на комплемент C3.
Этиология.
Диагноз был первичный АМСЗ при отсутствии основного заболевания и вторичный АМСЗ при наличии основного заболевания (табл. 1).
Таблица 1 Общие причины вторичной аутоиммунной гемолитической анемии
Лимфопролиферативные заболевания
Солидная опухоль/дерматомалярная киста яичника Аутоиммунное заболевание
Инфекция
Иммунодефицит
Наркотики
Хронический лимфоцитарный лейкоз Другие неходжкинские лимфомы
Значение Безымянная моноклональная IgM гаммаглобулинемия Ходжкина лимфома
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
Системная красная волчанка Тиреоидит Хашимото Язвенный колит
Инфекции микоплазмы Инфекции EBV
Цитомегаловирусные инфекции Микровирусные инфекции
Инфекции вируса иммунодефицита человека Инфекции вируса гепатита
Ротавирусные и другие энтеровирусные инфекции Аденовирусные инфекции
Респираторно-синцитиальный вирус и инфекции, вызванные вирусом гриппа
Общие вариантные иммунодефицитные заболевания Первичные комбинированные иммунодефицитные заболевания
Пуриновые аналоги: флударабин, кладрибин Цефалоспорины: цефтетан, цефтриаксон Пиперациллин
Ингибиторы бета-лактамаз: тазобактам, сульбактам
Бесконтактная иммунизация по группе крови
Хронический гемолиз после трансфузии аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/трансплантации твердых органов по поводу несовместимости групп крови
V. Дифференциальный диагноз
(i) Пароксизмальная гемоглобинурия во сне.
Она похожа на пароксизмальную холодовую гемоглобинурию, но возникает после сна и не связана с холодовыми стимулами, и может быть дифференцирована от последней с помощью отрицательного теста холодового гемолиза и положительных теста кислотного гемолиза и теста с сахарной водой.
(ii) Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Это микроангиопатический гемолиз с отрицательным тестом на античеловеческий глобулин и большим количеством литических клеток в дополнение к мелким сферическим клеткам неправильной формы в мазке крови.
(iii) Наследственный сфероцитоз.
Это форма гемолитической анемии с врожденными дефектами мембран эритроцитов, характеризующаяся анемией, желтухой и спленомегалией.
(iv) Другие заболевания, которые могут вызвать феномен Рейно.
Сходство с АМСЗ заключается в том, что в обоих случаях наблюдается цианоз конечностей, но первый случай не связан с холодом и имеет отрицательный тест на конденсацию.
VI. Лечение
(i) Поддерживающее лечение.
Наличие аутоантител при АИЗК затрудняет перекрестное сопоставление и повышает риск гемолитических трансфузионных реакций из-за гомологичных антител.
Время переливания крови должно основываться на степени анемии, наличии или отсутствии значительных симптомов, а также на том, как быстро она возникает. Пациентам с острой гемолитической анемией, у которых можно исключить гомозиготные антитела при появлении тяжелых симптомов, следует немедленно переливать эритроциты. При хронической анемии переливание крови не требуется, если гемоглобин выше 70 г/л. Если гемоглобин составляет от 50 до 70 г/л, переливание крови может быть целесообразным при наличии непереносимых симптомов, а если гемоглобин ниже 50-70 г/л, переливание крови должно быть проведено.
Тест на аутоантитела против специфичности групп крови ABO и Rh, подбор донора и кросс-матч. Если перекрестное совпадение не является идеальным, используйте для переливания наименее реактивный из нескольких образцов. Медленное титрование и тщательное наблюдение на предмет трансфузионных реакций.
Не делайте акцент на использовании отмытых эритроцитов в реанимации.
При неэффективности обычной терапии может быть показан плазмаферез или иммуносупрессивная терапия.
Лечение.
Предтрансфузионные глюкокортикоиды могут снизить частоту трансфузионных реакций.
Применение глюкокортикоидов перед переливанием крови может снизить частоту трансфузионных реакций.
Кроме того, следует обратить внимание на ощелачивание и диурез, желчеотделение и электролитный баланс.
(ii) Глюкокортикоиды.
Рекомендуется при отсутствии противопоказаний к применению глюкокортикоидов. Рекомендуемая начальная доза
Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг/(кг-д) на основе преднизона, которая при необходимости может быть переведена на внутривенную инфузию дексаметазона, метилпреднизолона и т.д. Глюкокортикостероиды следует назначать до тех пор, пока объем эритроцитов не будет
Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг/(кг-д) на основе преднизона.
Рассмотрите возможность снижения дозы. Если эти результаты не достигнуты после 4 недель лечения рекомендованной дозой, рекомендуется дозировка второй линии. При острой тяжелой АИГВ для контроля заболевания может потребоваться 100-200 мг/сут метилпреднизолона в течение 10-14 дней.
Дозу следует поддерживать в течение 1 месяца после нормализации гемоглобина, а затем уменьшить. В этот период внимательно следите за уровнем гемоглобина и абсолютным значением ретикулоцитов. Рассмотрите возможность отмены глюкокортикоидов, когда доза преднизона снижается до 5 мг/день и ремиссия продолжается в течение 2-3 месяцев.
АИГА с холодными антителами в большинстве случаев является вторичным, и лечение отличается от АИГА с теплыми антителами.
(iii) Лечение второй линии.
Лечение второй линии рекомендуется при (1) резистентности к глюкокортикоидам или поддерживающим дозам свыше 15 мг/сут (на основе преднизона); (2) других противопоказаниях или непереносимости глюкокортикоидной терапии; (3) рецидивирующем АИЗ; (4) рефрактерном/тяжелом АИЗ.
Лечение второй линии включает спленэктомию, ритуксимаб, циклоспорин А и цитотоксические иммунодепрессанты.
Спленэктомия.
Спленэктомия может быть рассмотрена при рефрактерном теплом антителе АИГА; показателей, позволяющих предсказать эффективность спленэктомии, не существует. После спленэктомии отмечается повышенная частота инфекций, но нельзя исключить связь с иммуносупрессией. Другие осложнения включают венозный тромбоз, легочную эмболию и легочную гипертензию.
Ритуксимаб.
Доза ритуксимаба составляет 375 мг/(м2-д) за 4 приема в дни 1, 8, 15 и 22. Сообщалось также, что меньшие дозы ритуксимаба (100 мг/день) уменьшают финансовое бремя для пациентов и снижают побочные эффекты без снижения эффективности. Мониторинг уровня В-лимфоцитов может помочь в лечении осложнений ритуксимаба, включая инфекцию и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. Ритуксимаб следует применять у пациентов с инфекцией вируса гепатита В, которые эффективно контролируются противовирусными препаратами и находятся на непрерывном дозировании.
Цитотоксические иммунодепрессанты.
Наиболее часто используются циклофосфамид, азатиоприн и винкристин, эффективность которых составляет 40-60%, и в большинстве случаев они по-прежнему применяются в сочетании с глюкокортикоидами.
Неблагоприятные эффекты циклоспорина А включают гиперплазию десен, рост волос, гипертонию, повышение билирубина и нарушение функции почек. Поскольку для эффективности циклоспорина А необходим эффективный уровень в крови, рекомендуется первоначально использовать его в сочетании с глюкокортикоидами. О такролимусе и микофенолате также сообщалось при рефрактерном АИГА.
(iv) Лечение вторичного АИЗК.
Вторичная АМСЗ требует агрессивного лечения первичного заболевания, а остальное лечение такое же, как и при первичной АМСЗ.
В большинстве случаев АИГА холодовых антител является вторичной, и важно лечить АИГА с сопутствующей изоляцией.
(v) Другие препараты и методы лечения.
Внутривенный иммуноглобулин эффективен у некоторых пациентов с АИЗК. Плазмообмен эффективен для холодных IgM-антител (80 % при 37°C).
Антитела типа IgM свободны).
Однако он не эффективен в отношении других теплых антител, адсорбированных на эритроцитах, и при замене поступает большое количество комплемента.
VII. Критерии эффективности АМСЗ
(i) Вылечен.
В случаях вторичной инфекции АМСЗ излечивается после излечения первичного заболевания. Отсутствие клинических симптомов, отсутствие анемии, отрицательный ДАТ, нормальная холодовая агглютининовая потенция в CAS, отрицательный тест холодового и теплового гемолиза в PCH.
(ii) Полная ремиссия.
Отсутствие клинических симптомов, нормальное количество эритроцитов, уровень гемоглобина и процент ретикулоцитов, нормальный уровень билирубина в сыворотке крови, отрицательные ДАТ и ИАТ.
(iii) Частичная ремиссия.
Клинические симптомы в основном разрешились, гемоглобин >80 г/л, процент ретикулоцитов <4, общий билирубин сыворотки <34,2 мкмоль/л. ДАТ отрицательный, или все еще положительный, но значительно менее сильный, чем раньше.
(iv) Неэффективность.
Все еще сохраняется различная степень анемии и гемолитических симптомов, а лабораторные анализы не соответствуют критериям частичной ремиссии.
Приложение.
Руководство по лечению аутоиммунной гемолитической анемии (издание 2022 года)
Экспертная группа по написанию и валидации
(в порядке возрастания фамилии и инсульта)
Руководитель группы: Хуан Сяоцзюнь
Члены: Ван Цзин, Фу Хайся, Сюй Ланьпин, Цзян Цянь, Цзян Хао, Чжан Сяохуэй, Ян Шэньмяо, Чжан Юаньюань, Цзя Цзиньсун, Хуан Сяоцзюнь, Лу Цзинь