Руководство по лечению рака яичников
(2022 издание)
I. Обзор
Ежегодный уровень заболеваемости раком яичников занимает третье место среди опухолей женской репродуктивной системы в Китае после рака шейки матки и злокачественных опухолей тела матки и растет с каждым годом, а уровень заболеваемости и смертности занимает первое место среди злокачественных опухолей женского репродуктивного тракта и представляет собой серьезную угрозу для здоровья женщин. Наиболее распространенным типом злокачественной опухоли яичников является эпителиальная карцинома, на которую приходится около 80% злокачественных опухолей яичников, затем следуют злокачественные герминогенные опухоли и мезенхимальные опухоли половых клеток, на каждую из которых приходится около 10% и 5% соответственно. Рак фаллопиевой трубы и первичной брюшины встречается реже и имеет сходное биологическое поведение с эпителиальным раком яичников, поэтому принципы диагностики и лечения можно отнести к рекомендациям по эпителиальному раку яичников. Для клинических случаев, не предусмотренных настоящим руководством, рекомендуется, чтобы лечащий врач проводил разумное индивидуализированное лечение в соответствии с состоянием пациента и поощрял участие в клинических исследованиях.
Диагностические методы и их применение
(i) Методы скрининга и группы высокого риска.
Яичники находятся глубоко в полости малого таза, и на ранних стадиях заболевания яичников часто отсутствуют специфические клинические симптомы; к моменту появления симптомов 70% пациенток уже находятся на продвинутой стадии. Поэтому ранняя диагностика рака яичников имеет огромное значение. Однако существующие исследования в общей популяции показали, что скрининг с помощью углеводного антигена (СА) 125, трансвагинального УЗИ или комбинации этих двух методов не является удовлетворительным. Необходимо дальнейшее изучение методов скрининга для населения в целом.
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что пожизненный риск развития рака яичников в общей популяции составляет всего около 1%. Известно около 20 генов генетической предрасположенности, связанных с раком яичников, причем ген предрасположенности к раку молочной железы (BRCA) оказывает наиболее значительное влияние. Кумулятивный пожизненный риск развития рака яичников для носителей герминальных мутаций BRCA1 и BRCA2 составляет 54% и 23%, соответственно, что делает их группой высокого риска развития рака яичников. Скрининг на наличие герминальных мутаций BRCA1/2 можно провести с помощью секвенирования второго поколения образцов периферической крови или слюны. Скрининг на эти две мутации не только помогает выявить лиц с риском развития рака яичников, но и имеет прогностическое и терапевтическое значение для пациентов с раком яичников (подробнее см. раздел о целевых методах лечения). Кроме того, женщины с синдромом Линча и синдромом Ли-Фраумени подвержены высокому риску развития злокачественной опухоли яичников.
MSH6, PSM2, EPCAM, STK11 и др. В случаях, когда имеется четкая семейная история, но невозможно определить, какой генетический синдром присутствует, может быть рассмотрен вопрос о проведении генетически связанного мультигенного тестирования. Результаты теста следует согласовать с соответствующим врачом для получения рекомендаций относительно риска, методов скрининга, диагностики и лечения.
(ii) Клиническая картина.
Симптомы
Эпителиальный рак яичников чаще всего встречается у женщин в постменопаузе. Поскольку яичники находятся глубоко в тазу, ранние симптомы эпителиальной карциномы яичника не очевидны и часто неспецифичны, что затрудняет раннюю диагностику. На поздних стадиях симптомы в основном связаны с увеличением массы или скоплением жидкости в полости таза и брюшной полости, что может включать дискомфорт в нижней части живота, вздутие живота, потерю аппетита и т.д. У некоторых пациентов может наблюдаться быстрое увеличение окружности живота в течение короткого периода времени, сопровождающееся слабостью и потерей веса. У некоторых пациентов наблюдается быстрое увеличение обхвата живота в течение короткого периода времени, сопровождающееся слабостью и потерей веса. Некоторые пациенты могут испытывать одышку и трудности в лежачем положении.
Помимо брюшных образований и вздутия живота, может наблюдаться лихорадка из-за внутриопухолевого кровоизлияния или некротической инфекции, или симптомы острого живота из-за перекрута или разрыва опухоли. Примерно 60-70% пациентов находятся на ранней стадии, когда к ним обращаются.
Физические признаки
Клиническое обследование может выявить тазовое образование или узел в прямокишечном углублении матки. Эпителиальная карцинома обычно двусторонняя, кистозная или солидная, с неровностями и спайками с окружающей областью. При метастазах в лимфатические узлы увеличенные лимфатические узлы могут быть обнаружены в паху и надключичной области. Злокачественные герминогенные опухоли более чем в 95% случаев бывают односторонними. При наличии массивного асцита исследование брюшной полости дает положительный результат в отношении подвижных мутных тонов.
(iii) Вспомогательные тесты.
Тесты на опухолевые маркеры
CA125 в крови и белок 4 эпидидимиса человека (HE4) являются наиболее ценными опухолевыми маркерами, используемыми при эпителиальном раке яичников, и могут быть использованы в качестве вспомогательного средства для диагностики, мониторинга эффективности и контроля рецидивов.
CA125 является наиболее часто используемым опухолевым маркером при раке яичников, особенно при плазмацитоме, и частота положительных результатов CA125 связана со стадией и гистологическим типом опухоли. ). Чувствительность (79,1%-90,7%) и специфичность (79,1%-89,8%) CA125 для диагностики рака яичников в постменопаузальной популяции были лучше, чем в пременопаузальной (чувствительность 69,8%-87,5%, специфичность 63,3%-85,7%). После операции или химиотерапии
Концентрация CA125 в крови хорошо коррелировала с развитием заболевания в 87% — 94% случаев рака яичников, что свидетельствует о прогрессировании или регрессии опухоли. Некоторые исследования показывают, что уровень CA125 может снизиться до менее чем 75% от исходного уровня в течение 7 дней после удовлетворительной операции по уменьшению опухоли.
HE4: HE4 — это опухолевый маркер, который используется в клинической практике уже более 10 лет, и его диагностическая специфичность для рака яичников (приблизительно 90%-95%) выше, чем у CA125 (76,6%-86,5%).
（специфичность уровня HE4 не зависела от менструального цикла или менопаузального статуса и была лучше, чем CA125 (63,3%-85,7%) у пременопаузальных людей).
Индекс ROMA: Индекс ROMA — это модель оценки, которая объединяет сывороточные концентрации CA125 и HE4 с менопаузальным статусом пациентки, и его значения зависят от сывороточных концентраций CA125, HE4, гормонов и менопаузального статуса. Исследование показало, что
Чувствительность индекса ROMA для диагностики рака яичников у пациенток в пременопаузе составила в среднем 76,0% (70,2%-81,0%), а специфичность — около 85,1% (80,4%-88,8%).
(от 80,4% до 88,8%), в то время как у постменопаузальных пациенток чувствительность была около
Чувствительность составила 90,6% (87,4%-93,0%), а специфичность — 79,4% (73,7%-84,2%) у постменопаузальных пациенток.
(73,7% — 84,2%).
Другие маркеры, связанные со злокачественными герминогенными опухолями яичника, включают: альфа-фетальный белок (АФП), повышенный в опухолях желточного мешка, эмбриональных карциномах и незрелых тератомах; бета-хорионический гонадотропный гормон человека (бета-ХГЧ), повышенный в небеременная хориокарцинома яичника; нейрон-специфическая енолаза
（NSE, повышенный в незрелых тератомах или опухолях с нейроэндокринной дифференцировкой; дегидрогеназа молочной кислоты (LDH), повышенная в анапластических опухолях; CA19-9, повышенный в незрелых или зрелых тератомах.
Другие маркеры эпителиальных опухолей яичников включают: CA199, повышенный при муцинозном раке яичников или некоторых функциональных опухолях, или при метастатическом раке яичников желудочно-кишечного тракта; и карциноэмбриональный антиген (CEA), повышенный при метастатическом раке яичников желудочно-кишечного тракта.
Когда природа опухоли яичников не ясна, для первоначальной оценки и дифференциации можно использовать комбинацию этих опухолевых маркеров.
Изображение
Основные визуализирующие исследования при раке яичников включают УЗИ (трансвагинальное или трансабдоминальное), КТ, МРТ и т.д., которые позволяют уточнить морфологию и степень инвазии опухоли.
При подозрении на инвазию в соседние органы или отдаленные метастазы может быть проведена соответствующая визуализация желудочно-кишечного тракта, внутривенная урография и КТ грудной клетки. Комбинация этих методов визуализации может быть использована для предоперационного клинического стадирования, послеоперационного наблюдения и мониторинга рака яичников после лечения.
Ультрасонография: Ультрасонография является методом первого выбора для скрининга рака яичников и позволяет выявить наличие окклюзионных образований в яичнике и определить доброкачественность или злокачественность опухоли. Морфологические особенности опухоли являются основными критериями для идентификации доброкачественных и злокачественных опухолей яичников с помощью УЗИ.
Трансвагинальная сонография (TVS) проводится близко к яичнику и имеет изображение высокого разрешения, которому не мешают ожирение или кишечные газы. Трансректальное ультразвуковое исследование может быть использовано у женщин без сексуального анамнеза. Трансабдоминальное УЗИ является важным дополнением к вагинальному УЗИ, поскольку невозможно получить полный обзор опухоли, если она слишком велика. Кроме того, трансабдоминальное УЗИ можно использовать для оценки инвазии в окружающие органы, метастазов забрюшинных лимфатических узлов и метастазов абдоминальных имплантатов, таких как расширение мочеточников, асцит и перитонеальные имплантаты.
Цветная допплерография может помочь дифференцировать доброкачественные и злокачественные опухоли яичников, которые показывают более высокие пиковые скорости потока и более низкие индексы сопротивления потоку, чем доброкачественные опухоли. Ультрасонография может использоваться для визуализации внутреннего кровоснабжения опухоли, особенно в отношении микрососудов, что лучше, чем допплерография, и полезно для дифференциальной диагностики и оценки эффективности, особенно при использовании молекулярно направленных препаратов, таких как антиангиогенные препараты. Кроме того, ультразвуковой контраст микропузырьков может быть использован для опосредованного введения лекарств и генной терапии.
Ультразвук используется для регулярного наблюдения после лечения, а его дешевизна и отсутствие излучения являются его самыми большими преимуществами.
Он ориентирован на наличие метастазов в печени и селезенке, гидронефроза в обеих почках, перитонеальных имплантатов, асцита, новых поражений в культе влагалища и вокруг нее, лимфоваскулярных кист в пристеночных сосудах и их прогрессирование, а также метастазов в пристеночных сосудах, забрюшинных лимфатических узлах, надключичных и паховых лимфатических узлах. Кроме того, у пожилых или тяжелобольных пациентов требуется УЗИ сердца для определения функции сердца и УЗИ сосудов для выявления осложнений, таких как тромбоз глубоких вен, а ультразвук может помочь отличить аневризму от тромбоза.
При ультразвуковом вмешательстве пункция под контролем УЗИ может использоваться для получения цитологического или патологического диагноза у пациентов, у которых не ожидается удовлетворительное уменьшение опухоли или пациент слишком слаб, чтобы перенести серьезную операцию. Места пункции могут быть выбраны для опухолей таза, утолщенного большого сальника и брюшины. Кроме того, в случаях значительного утолщения брюшины тазового дна может быть проведена трансвагинальная или ректальная биопсия под контролем УЗИ. Однако следует отметить, что в случаях изолированных опухолей яичников без явных метастазов при комплексной предоперационной визуализации, особенно при подозрении на раннюю стадию рака яичников, пункционную биопсию следует выбирать с осторожностью, чтобы избежать медикаментозного распространения опухоли в результате пункции.
КТ брюшной полости и таза: КТ брюшной полости и таза — наиболее часто используемое исследование при раке яичников. Оно позволяет визуализировать микроскопический жир и кальцификаты внутри поражения и может помочь обнаружить опухоли яичников генитально-клеточного происхождения. Усиленное сканирование следует проводить, если у пациента нет противопоказаний к контрастированию. КТ-изображение первичного очага эпителиального рака яичников обычно показывает неравномерную или дольчатую кистозную солидную опухоль в тазу или нижней части живота, с переменной толщиной стенки кисты и внутрикапсульных септ, которые могут сопровождаться узловыми или папиллярными выпячиваниями; солидная часть имеет неправильную форму, неоднородную плотность и неоднородное усиление при расширенном сканировании. Асцит и метастазы в брюшину и сальник часто встречаются при раке яичников.
На КТ они могут выглядеть как уплощенные, пирогообразные мягкотканные образования в сальниковой области с неравномерной плотностью, неровными краями и плохо очерченными границами. Перитонеальные метастазы могут проявляться в виде неравномерных мягкотканных узелков и образований на поверхности брюшной полости, печени, селезенки, толстой кишки и других органов. Однако КТ менее чувствительна при раке яичников на ранней стадии и у тех, у кого нет значительных изменений в морфологии яичников.
МРТ таза имеет высокое разрешение мягких тканей, а ее многопараметрические сканы с динамическим усилением могут показать характер тканевых компонентов и гемодинамические характеристики поражения, а также имеет преимущество в наблюдении жира, кровоизлияний и других компонентов. Особенности МРТ-изображения первичного очага рака яичников схожи с таковыми при КТ: основными признаками являются кистозные образования, неровные стенки кист и сепарации, папиллярные узелки и неравномерное усиление, однако МРТ имеет ограниченный диапазон сканирования и чувствительна к смещению, вызванному движением. Комбинация отсроченной и диффузионно-взвешенной МРТ таза с динамическим усилением может помочь в предоперационной оценке пациентов, подвергающихся первичному уменьшению опухоли, и в сочетании с клиническим опухолевым маркером CA125 в сыворотке крови может быть использована для оценки послеоперационного рецидива рака яичников.
(4) Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ): ОФЭКТ визуализация костей всего тела полезна для диагностики костных метастазов рака яичников, и когда визуализация костей всего тела предполагает подозрительные костные метастазы, для дальнейшей проверки подозрительных участков может быть добавлена дополнительная томографическая фузионная визуализация, МРТ или КТ.
(5) Позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография (ПЭТ-КТ): ПЭТ-КТ — это передовой инструмент функциональной визуализации, который может отражать метаболический статус поражения. ПЭТ-КТ-сканирование до лечения полезно для дифференциальной диагностики доброкачественного и злокачественного рака яичников и для выявления скрытых метастазов, что делает стадирование более точным; одновременное ПЭТ-КТ-сканирование с усилением КТ полезно для выявления небольших поражений. Однако ПЭТ-КТ по-прежнему стоит дорого и не рекомендуется в качестве рутинного теста. В основном он используется в тех случаях, когда диагноз стадирования неясен при обычной визуализации, что может повлиять на план лечения, оценку эффективности после лечения или определение степени метастазов после рецидива. Согласно руководству Национальной комплексной онкологической сети (NCCN), ПЭТ-КТ может быть рекомендована при наличии клинических показаний в следующих случаях: (i) когда трудно отличить доброкачественные и злокачественные образования в области малого таза; (ii) для последующего наблюдения после лечения опухолей эпителиального происхождения яичника; (iii) при злокачественных опухолях зародышевых клеток и злокачественных опухолях половых клеток; и (iv) при злокачественных опухолях зародышевых клеток. (3) Злокачественные герминогенные опухоли и злокачественные интерстициальные опухоли с характерными симптомами, аномальными результатами физикального обследования или повышенным уровнем опухолевых маркеров во время последующего наблюдения; (4) Незрелые тератомы стадии I 2 или 3 и стадии II-IV, эмбриональные опухоли любой стадии, опухоли желточного мешка любой стадии и опухоли бесполых клеток стадии II-IV для последующего наблюдения после химиотерапии.
Цитологическое и гистопатологическое исследование
Большинство злокачественных опухолей яичника связаны с абдоминальным или плевральным выпотом.
Гистопатология является золотым стандартом диагностики. У пациентов с высоким клиническим подозрением на распространенный рак яичников лапароскопическая эксплоративная биопсия позволяет не только получить образцы тканей, но и визуализировать брюшную полость.
У пациентов с высокой степенью клинического подозрения на распространенный рак яичников лапароскопическая эксплоративная биопсия позволяет не только получить образцы тканей, но и наблюдать за распространением метастазов в брюшной полости и оценить возможность удовлетворительного проведения операции по уменьшению опухоли.
Гастроэнтероскопия
У пациентов с образованиями в области таза необходимо исключить метастазы яичников из первичных опухолей желудочно-кишечного тракта, особенно у относительно молодых пациентов со значительным повышением уровня СЕА в сыворотке крови.
Лапароскопия
Как минимально инвазивная процедура, лапароскопическая биопсия может быть выполнена у некоторых пациентов с образованиями в тазу и асцитом для исключения воспалительных образований в тазу или туберкулезного перитонита, что позволяет избежать ненужной открытой операции. Исследование брюшной полости также может быть использовано для определения возможности проведения удовлетворительной операции по уменьшению опухоли (подробнее см. раздел «Лечение»).
III. Дифференциальный диагноз
Когда клинически обнаруживается образование в области таза, его необходимо дифференцировать от следующих состояний
(i) Эндометриоз.
При этом заболевании также могут образовываться образования в тазовой области с повышенным уровнем СА125 в сыворотке крови. Он часто встречается у женщин детородного возраста и может быть связан с вторичной, прогрессирующей дисменореей, бесплодием и т.д. Уровень CA125 обычно слабо или умеренно повышен и может сопровождаться болезненными узлами в тазовом дне и крестцовых связках.
(ii) Воспалительные образования в области таза.
Воспалительное заболевание органов малого таза может также образовывать кистозные или твердые образования, похожие на рак яичников, и обычно сопровождается повышением уровня CA125 в крови. Пациентки с воспалительными образованиями в области таза часто имеют в анамнезе аборты, установку или удаление внутриматочной спирали, послеродовую инфекцию или воспалительные заболевания органов малого таза.
Основными клиническими проявлениями являются лихорадка, боль в нижней части живота и явная болезненность при бимануальном исследовании, а также уменьшение размеров образования и CA125 после эффективного противовоспалительного лечения.
(iii) Доброкачественная опухоль яичников.
Доброкачественные опухоли обычно возникают односторонне, имеют хорошую подвижность, гладкую поверхность и неповрежденные мембраны. Общее состояние пациентки хорошее, а СА125 в норме или только слегка повышен. При визуализации обычно обнаруживается кистозное или солидное образование с гладкими стенками, а значительная абдоминопельвикальная жидкость обычно отсутствует.
(iv) Тазовый и абдоминальный туберкулез.
Пациенты часто имеют в анамнезе туберкулез и бесплодие и могут иметь такие симптомы, как истощение, лихорадка низкого уровня и ночная потливость. Когда туберкулез брюшины сочетается с асцитом, он может сочетаться с повышением СА125. Иногда клинически трудно отличить одно от другого, и для уточнения диагноза можно рассмотреть возможность проведения лапароскопического исследования, если злокачественные клетки не обнаруживаются при цитологическом исследовании асцита.
(v) Метастатическая карцинома яичника.
Метастатические опухоли пищеварительного тракта и молочной железы могут метастазировать в яичник. Метастатические опухоли яичников часто проявляются в виде двусторонних солидных или кистозных образований. Метастазы яичников при раке желудка также известны как опухоли Кученберга. Дифференциальный диагноз основывается на клинической истории, визуализации, патологии и иммуногистохимическом окрашивании.
Патологическая классификация и хирургическое патологическое стадирование
Гистопатологическое исследование является золотым стандартом диагностики рака яичников. Основными патологическими типами эпителиальной карциномы яичников являются: плазмацитома (70%-80%), эндометриоидная карцинома (10%), ясноклеточная карцинома (10%), муцинозная карцинома (3%) и другие редкие патологические типы (Таблица 1). Наиболее распространенными типами плазматической карциномы являются низкосортная серозная карцинома (LGSC) и муцинозная карцинома.
LGSC (низкосортная серозная карцинома) и HGSC (высокосортная серозная карцинома). На генетическом уровне ЛГСК характеризуется высокой частотой мутаций KRAS и BRAF, но редкими мутациями TP53; ВГСК характеризуется высокой степенью генетической нестабильности и почти во всех случаях имеет мутации TP53. Различные схемы инфильтрации часто сосуществуют. Многие LGSC имеют сосуществующий компонент функциональной плазмацитомы/анапластической пролиферативной плазмацитомы. В отличие от ВГСК, некроз почти никогда не обнаруживается, гранулемы встречаются часто, а активность ядерной шизотипии низкая (обычно <3/10HPF). ВГСК обычно состоят из солидных клеточных масс с лакунарноподобными лакунами. Часто встречаются папиллярные, железистые и ситовидные участки, распространен некроз, ядра крупные, темноокрашенные и плеоморфные, часто с большими нечетными или многоядерными ядрами. Нуклеолы обычно отчетливые, могут быть крупными и эозинофильными. Ядра многочисленные, часто с атипичными ядерными делениями. Гранулы различаются по размеру. Три основных типа опухолей зародышевых клеток яичников — желточно-кистозные опухоли, опухоли из бесполых клеток и тератомы, а также некоторые опухоли монодермального происхождения (Таблица 1). Различные гистологические типы эпителиального рака яичников отличаются по патогенезу, иммунофенотипу, мутационным генам и прогнозу (табл. 2).
В заключении о патологии особое внимание уделяется стандартизации и нормированию. Она должна включать размер опухоли, характер роста, патологическое стадирование, степень дифференцировки, наличие хороидальных тромбов, степень метастазов и, в случае рака на ранней стадии, инвазию поверхности яичников или плазматической поверхности маточной трубы, а также иммуногистохимию и молекулярную патологию. Кроме того, может быть получена дополнительная информация, касающаяся яичников
Кроме того, результаты молекулярных маркеров, связанных с таргетной терапией, биологическим поведением и прогнозом рака яичников, могут быть добавлены для клинической справки.
Разработка и применение современных тестов на основе молекулярной биологии, таких как геномика, протеомика и метаболическая энзимология, позволит выявить молекулярные маркеры с большей специфичностью и чувствительностью и может помочь предсказать реакцию опухоли, метастатический рецидив и прогноз.
Таблица 1 Гистологические типы эпителиальных/зародышевых клеточных опухолей яичников
Тип опухоли Код МКБ-О Плазмацитома Доброкачественная плазмацитома Цистаденома 8441/0 Плазмацитома Аденофиброма 9014/0 Плазмацитома Поверхностная папиллома 8461/0 Юнкциональная юнкциональная плазмацитома 8442/1 Юнкциональная плазмацитома — микропапиллярный подтип 8460/2 Злокачественная плазмацитома низкой степени 8460/3 Плазмацитома высокой степени 8461/3 Муцинозная опухоль Доброкачественная Муцинозная цистаденома 8470/0
Муцинозная аденофиброма
Муцинозное новообразование 9015/0 муцинозное новообразование 8472/1 злокачественная муцинозная карцинома 8480/3 эндометриоидная опухоль доброкачественная эндометриоидная цистаденома 8380/0 эндометриоидная железистая фиброма 8381/0 эндометриоидная опухоль 8380/1 злокачественная эндометриоидная карцинома 8380/3 прозрачно-клеточная опухоль доброкачественная прозрачно-клеточная цистаденома 8443/0 прозрачная Клеточная аденофиброма 8313/0 злокачественное перекрестное светлоклеточное новообразование 8313/1 злокачественная светлоклеточная карцинома
Опухоль Бреннера 8310/3 доброкачественная
Опухоль Бреннера
Перекрестная 9000/0 Перекрестная опухоль Бреннера 9000/1 Злокачественная Злокачественная опухоль Бреннера 9000/3 Плазменно-муцинозное новообразование Доброкачественная плазменно-муцинозная цистаденома 8474/0 Плазменно-муцинозная аденофиброма 9014/0 Перекрестная Перекрестное плазменно-муцинозное новообразование
Другие виды карциномы 8474/1
Мезонефральная протоковая карцинома
9111/3 дедифференцированная и недифференцированная карцинома 8020/3 карциносаркома 8980/3 смешанная карцинома 8323/3 опухоль мезенхимального происхождения опухоль эндометрия мезенхимального происхождения низкосортная эндометриоидная мезенхимальная саркома 8931/3 высокосортная эндометриоидная мезенхимальная саркома 8930/3 смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль аденосаркома 8933/3 карциносаркома 8980/3
Опухоль из половых клеток Опухоль из бесполых клеток 9060/3 Киста желтка 9071/3 Эмбриональная карцинома 9070/3 Небеременная хориокарцинома 9100/3 Зрелая тератома 9080/0 Незрелая тератома 9080/3 Смешанная опухоль из половых клеток 9085/3 Монодермальная тератома и опухоль типа соматических клеток дерматомного происхождения Зоб яичника, доброкачественный 9090/0 Яичник Зоб, злокачественный 9090/3 Карциноидная опухоль 8240/3 Опухоль нейроэктодермального типа 9084/3 Монодермальная тератома 9080/0 Соматическая клеточная злокачественная опухоль тератомного происхождения 9084/3 Таблица 2 Общие иммуногистохимические маркеры и мутировавшие гены для каждого подтипа эпителиальной карциномы яичников
Общие иммуногистохимические маркеры Общие мутировавшие гены
Плазмацитоидная карцинома высокого класса
P53 мутантный тип
TP53WT1+BRCA1/2Pax8+Ki67 Высоко выраженная низкосортная плазмацитомаWT1+BRAFPax8+KRASp53 Дикий тип Ki67 Низко выраженная эндометриоидная карциномаER+PTENPax8+CTNNB-1(бета-катенин)Vimentin+WT1-p53 Дикий тип ясноклеточной карциномыHNF бета+KRASWT1-PTENPIK3CAER-муцинозная карцинома CK7+KRASCdx2+CK20+PR-WT1-
Для эпителиальных, фаллопиевых труб, первичных перитонеальных и других типов злокачественных опухолей яичников использовалась пересмотренная система стадирования хирургической патологии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) 2013 года (табл. 3).
Таблица 3 Стадирование эпителиального рака яичников, рака фаллопиевой трубы и рака брюшины по FIGO 2013 года
FIGO
I I Опухоль, ограниченная одним или обоими яичниками/фаллопиевыми трубами
Опухоль, ограниченная одним яичником/фаллопиевой трубой
Отсутствие опухолевых клеток в асците или перитонеальном смыве с неповрежденной оболочкой и отсутствие опухоли на поверхности яичника или маточной трубы
IB Опухоль, ограниченная обоими яичниками/фаллопиевыми трубами
неповрежденная брюшина, отсутствие опухолевого асцита на поверхности яичников и маточных труб или отсутствие опухолевых клеток в ирригационной жидкости брюшной полости
ⅠC Опухоль, ограниченная одним или обоими яичниками/фаллопиевыми трубами и сочетающаяся со следующими признаками
IC1 Интраоперационный разрыв опухоли
ⅠC2 Предоперационный разрыв опухоли или опухоль на поверхности яичника и маточной трубы
ⅠC3 Клетки злокачественной опухоли в асците или перитонеальном смыве
Ⅱ Односторонняя или двусторонняя карцинома яичников/фаллопиевых труб или первичная перитонеальная карцинома с интрапельвикальной инвазией опухоли
IIA Инвазия или имплантация опухоли в матку/фаллопиевы трубы/яичники
IIB Инвазия опухоли или имплантация в другие органы малого таза
III Карцинома яичников/фаллопиевых труб/первичная перитонеальная карцинома с патологически подтвержденными внебрюшинными абдоминальными метастазами и/или метастазами в забрюшинные (тазовые и/или параабдоминальные аортальные) лимфатические узлы
IIIA
IIIA1 Патологически подтвержденное метастазирование только в лимфатические узлы
IIIA1i Метастазы ≤ 10 мм в максимальном диаметре
IIIA1ii Метастазы максимального диаметра >10 мм
IIIA2 Микроскопически видимые внебрюшинные метастазы в брюшине
IIIB Экстрапельвикальный перитонеальный метастаз, видимый невооруженным глазом ≤ 2 см в максимальном диаметре
IIIC Экстрапельвикальные перитонеальные метастазы, видимые невооруженным глазом, с максимальным диаметром >2 см (включая гепатоспленические перитонеальные метастазы без вовлечения паренхимы)
IV
ⅣА плевральный выпот с положительной цитологией
IVB гепатоспленические паренхимальные метастазы
Метастазы экстраабдоминальных органов (включая паховые лимфатические узлы и лимфатические узлы за пределами тазовой брюшной полости)
Инвазия опухоли во всю стенку кишечника
V. Лечение
Хирургия и химиотерапия являются основными методами лечения злокачественных опухолей яичников. Очень небольшое число пациентов можно вылечить только хирургическим путем, но подавляющему большинству пациентов требуется сочетание хирургического вмешательства и химиотерапии. В последние годы, с развитием лекарственной терапии, все больше молекулярно-направленных препаратов были одобрены для лечения рака яичников.
(i) Хирургия.
Хирургия является важной частью первоначального лечения злокачественных опухолей яичников. Цели хирургии включают удаление опухоли, уточнение диагноза, точное стадирование, прогноз и рекомендации по лечению.
Первичная операция при раке яичников включает в себя полное стадирование и циторедуктивную операцию на опухоли. Пациенты, у которых по клиническим показаниям выявлена ранняя стадия заболевания, должны пройти полное стадирование для уточнения
Необходимо определить заключительный этап. Пациенты, которые по клиническим данным находятся на промежуточной или продвинутой стадии, должны пройти циторедукцию опухоли. Если злокачественная опухоль подозревается до операции, рекомендуется открытая операция. В последние годы появились сообщения об использовании лапароскопической хирургии для полного стадирования рака яичников на ранних стадиях, однако они остаются спорными. Основное применение лапароскопии при распространенном раке яичников — это постановка окончательного диагноза и помощь в определении возможности удовлетворительного уменьшения опухоли.
Операция полного стадирования
Показан для пациентов со злокачественной опухолью яичников I клинической стадии. Целью является удаление опухоли и проведение полного хирургического патологического стадирования, на основании которого можно оценить прогноз и разработать план химиотерапии. Этапы хирургического вмешательства: (1) В нижней части живота делается продольный разрез, и после проникновения в брюшную полость сначала берется асцитическая жидкость для цитологического исследования. Если асцит отсутствует, брюшно-тазовая полость промывается физраствором, а промывная жидкость берется для цитологического исследования. (2) Тщательно исследуются внутренние органы брюшной полости, включая все муральные поверхности брюшины. В дополнение к биопсии подозрительной области следует провести биопсию перитонеальной складки мочевого пузыря, ректального углубления матки, брюшины двусторонней параколической борозды и поддиафрагмальной брюшины (поддиафрагмальная цитология также может быть выполнена с использованием цитологических соскобов). Если первичная опухоль ограничена яичниками, следует тщательно осмотреть брюшину на предмет ее целостности.
(3) Удаляется вся матка, оба яичника и фаллопиевы трубы, под поперечной ободочной кишкой удаляется большой сальник и любые визуально подозрительные образования. Опухоль должна быть удалена как можно полнее, чтобы избежать разрыва. Воронкообразная связка таза на стороне, где расположена опухоль, должна быть удалена высокой лигатурой. (4) Аппендикэктомия должна выполняться при визуально подозрительном опухолевом поражении поверхности или тканей аппендикса. Поскольку первичная муцинозная карцинома яичника встречается редко, пациентки с муцинозными опухолями яичника должны пройти тщательную оценку желудочно-кишечного тракта, включая аппендикс, чтобы исключить желудочно-кишечное происхождение. (5) Двусторонние тазовые лимфатические узлы и парааортальные лимфатические узлы
(5) Необходимо удалить двусторонние тазовые лимфатические узлы и парааортальные лимфатические узлы, при этом верхняя граница должна достигать как минимум уровня нижней брыжеечной артерии и стремиться к уровню почечной вены.
Операции по сохранению фертильности
Если пациентка молода и требует сохранения репродуктивной функции, при эпителиальной карциноме яичников стадии IA или IC показана односторонняя резекция аднекса + полное стадирование с сохранением здоровых аднекса и матки. Необходим интраоперационный патологический диагноз и клиническая оценка образования на льду. Для пациенток с клиническим диагнозом стадии IB показана двусторонняя резекция аднекса + полное стадирование с сохранением матки. При интерстициальных и функциональных опухолях — односторонняя резекция аднекса + полное стадирование с сохранением здоровых аднекса и матки. Злокачественные герминогенные опухоли любой стадии с требованиями к фертильности могут быть сохранены, если матка и контралатеральный яичник в норме. Пациенты со злокачественными герминогенными опухолями, у которых нет признаков метастазов в лимфатические узлы при визуализации и интраоперационном исследовании, не могут быть допущены к иссечению тазовых и парааортальных лимфатических узлов. Ясноклеточная карцинома I стадии имеет высокую степень злокачественности, поэтому необходимо позаботиться о сохранении репродуктивной функции.
Развитие таких методов, как замораживание яйцеклеток и вспомогательная репродукция, позволило пациенткам со злокачественными опухолями яичников пройти двустороннюю овариэктомию, чтобы иметь потомство.
Циторедуктивная хирургия опухоли
Показан пациентам с промежуточной и поздней стадией заболевания, у которых предоперационно или интраоперационно было выявлено наличие экстраовариальных метастазов. Цель процедуры — удалить максимальное количество опухоли, видимой невооруженным глазом, уменьшить опухолевую нагрузку, повысить эффективность химиотерапии и улучшить прогноз. Если удовлетворительное уменьшение опухоли (остаточная опухоль менее 1 см) возможно у первой пациентки по результатам гинекологического осмотра и визуализации, то операция может быть выполнена непосредственно, что известно как первичная циторедукция опухоли. Если удовлетворительное уменьшение опухоли труднодостижимо или пациент слишком стар и слаб, чтобы перенести операцию, тогда
Если считается, что удовлетворительное уменьшение опухоли не может быть достигнуто или пациент слишком стар и слаб, чтобы перенести операцию, то после получения цитологического или гистологического диагноза назначается неоадъювантная химиотерапия в течение 2-4 циклов, обычно не более 4 циклов, и опухоль может быть удовлетворительно уменьшена после оценки эффективности химиотерапии перед операцией; или если после первоначального уменьшения опухоли остается большая опухоль и операция проводится после 2-3 курсов химиотерапии, это называется интервальной (промежуточной) циторедукцией опухоли. (1) В нижней части живота делается продольный разрез, чтобы полностью исследовать опухоль в тазу и брюшной полости. (2) Иссечение всей матки, большого сальника обоих придатков и всех опухолей, видимых невооруженным глазом. (3) Иссечение любых увеличенных или подозрительных лимфатических узлов, которые могут быть удалены. Если внетазовая опухоль менее 2 см, проводится систематическое двустороннее иссечение тазовых и парааортальных лимфатических узлов в том же объеме, что и при полном стадировании. (4) Принципы аппендэктомии такие же, как и при полном стадировании. (5) Для достижения удовлетворительного уменьшения опухоли в зависимости от расположения метастазов может быть удалена часть кишечного канала, аппендикс, селезенка, желчный пузырь, часть печени, часть желудка, часть мочевого пузыря, хвост поджелудочной железы, мочеточник и удалена диафрагма и другие части брюшины.
Лапароскопическое исследование
Лапароскопическое исследование имеет следующие преимущества в оценке удовлетворительной резекции распространенного рака яичников: (1) увеличение анатомии тазовой и брюшной полостей, что позволяет лучше визуализировать метастазы в верхней части живота, поверхности печени, диафрагме, маточно-пузырной и маточно-прямокишечной впадинах под прямым зрением; (2) избежание ненужной открытой редукционной операции у пациентов, которые не могут достичь удовлетворительной резекции; (3) для пациентов, которые не подходят для хирургической редукции, это более инвазивный метод, чем (3) для пациентов, которые не подходят для хирургического уменьшения опухоли, абдоминопельвикальное исследование является менее инвазивным, быстрее восстанавливается и не задерживает пациентов от получения неоадъювантной химиотерапии. Однако ни в стране, ни за рубежом нет единого мнения о критериях определения удовлетворительности абдоминопельвикальной эксплорации для уменьшения опухоли, и необходимы дальнейшие исследования. Кроме того, лапароскопические
Стоимость лапароскопического исследования высока и существует потенциальный риск метастазирования из места пункции, что в определенной степени ограничивает его клиническое применение.
Редукция
Повторное сокращение опухолевых клеток у пациентов, перенесших первичное или интервальное сокращение и получивших рецидив после химиотерапии. Процедура показана пациентам с платиночувствительным рецидивом, т.е. тем, у кого интервал между окончанием последнего курса химиотерапии первой линии и рецидивом составил более 6 месяцев, и когда ожидается, что полная резекция рецидивного поражения не приведет к видимой остаточной опухоли. Исследования показали, что повторная циторедукция опухоли отличается от первоначальной циторедукции опухоли тем, что пациенты с резекцией только R0 могут получить пользу от повторной циторедукции опухоли, поэтому предоперационная оценка пациентов на предмет повторной циторедукции опухоли очень важна. Для частичной гепатэктомии выбирается изогнутый разрез в правом квадранте грудной клетки. По возможности удаляются все опухоли, видимые невооруженным глазом, а также части кишечного канала, аппендикса, селезенки, желчного пузыря, печени, желудка, мочевого пузыря, хвоста поджелудочной железы, мочеточников и диафрагмы и другие части брюшины.
Вспомогательная паллиативная хирургия
Для пациентов с распространенным раком яичников, проходящих паллиативное лечение, при необходимости могут быть проведены следующие адъювантные процедуры: торакальная или абдоминальная пункция и дренаж для комбинированной торакоабдоминальной жидкости; стентирование мочеточника или нефростомия при опухолевой компрессии или инвазии в мочеточник, приводящей к тазово-мочеточниковой жидкости; проксимальная фистула при опухолевой инвазии в кишечник, приводящей к перфорации кишечника; компрессия опухоли тазового дна или инвазия в прямую кишку, приводящая к затруднению работы кишечника или ректовагинальному свищу. может быть рассмотрен вопрос о колостомии.
Тубоовариэктомия со сниженным риском
Сальпингоопэрэктомия с уменьшением риска (RRSO) рекомендуется для носительниц герминальных мутаций BRCA1/2 после завершения родов. Рекомендуемый возраст для проведения РРСО у носителей герминальной мутации BRCA1 составляет 35-40 лет, в соответствии с зарубежными данными и рекомендациями. Учитывая, что возраст начала рака яичников у носителей герминальной мутации BRCA2 на 8-10 лет позже, чем у носителей герминальной мутации BRCA1, возраст возникновения РРСО у носителей герминальной мутации BRCA2 может быть отсрочен до 40-45 лет. Защитный эффект двусторонней сальпингоофорэктомии у носителей герминальных мутаций BRCA1/2 остается спорным, а РРСО может также снизить риск развития рака молочной железы у женщин в пременопаузе. Существует несколько соображений для проведения РРСО: возможно проведение лапароскопической операции; цитология тазовой жидкости должна проводиться после входа в брюшную полость; трубы должны быть удалены неповрежденными от пупочного конца до интрамурального сегмента; если яичники или трубы прилегают к окружающей брюшине, то прилегающая брюшина должна быть удалена; все яичники и трубы должны быть удалены для патологической оценки, чтобы не пропустить оккультный рак. (ii) Химиотерапия.
(ii) Химиотерапия.
Химиотерапия является основным методом лечения эпителиального рака яичников и играет важную роль в адъювантном лечении рака яичников и в лечении рецидивов.
Химиотерапия первой линии
Пациентки с низкосортной плазмацитомой или эндометриоидной карциномой G1, отнесенные к стадии IA или IB после полного хирургического стадирования, могут наблюдаться после операции, а пациентки с эндометриоидной карциномой стадии IA или IB/G2 могут наблюдаться или получать химиотерапию после операции. Все остальные пациенты должны получать адъювантную химиотерапию.
Остальные пациенты должны получать адъювантную химиотерапию в 3-6 циклов для пациентов I стадии (для I стадии ВГСК рекомендуется 6 циклов химиотерапии) и 6 циклов химиотерапии для пациентов II-IV стадии. Для пациентов с удовлетворительным уменьшением опухоли на II-III стадиях может быть рассмотрена абдоминальная химиотерапия.
Химиотерапия первой линии включает послеоперационную адъювантную химиотерапию и неоадъювантную химиотерапию. Неоадъювантной химиотерапией выбора является паклитаксел в комбинации с карбоплатином. Также было исследовано использование антисосудистых препаратов, таких как бевацизумаб, в неоадъювантной терапии, но эффективность этого еще предстоит определить. Послеоперационная адъювантная химиотерапия представляет собой комбинацию паклитаксел/платина или липосомы доксорубицина/карбоплатин.
Варианты послеоперационной адъювантной химиотерапии для пациентов с I стадией следующие.
(i) паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в течение 3 часов, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) карбоплатина 5-6, внутривенно в течение 1 часа в день 1, повторяется каждые 3 недели в общей сложности от 3 до 6 циклов.
(ii) Карбоплатин AUC 5 в комбинации с липосомами доксорубицина 30 мг/м2 внутривенно, повторяя каждые 4 недели в течение 3-6 циклов.
(iii) доцетаксел 60-75 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа и карбоплатин AUC 5-6 внутривенно в течение 1 часа в день 1, повторяемый каждые 3 недели в течение 6 циклов.
Все три схемы сопоставимы по эффективности, но имеют противоречивые профили побочных эффектов, поэтому выбор подходящей схемы должен основываться на профиле побочных эффектов пациента. Рекомендуется, чтобы пациенты с I стадией ВГСК получили 6 циклов химиотерапии.
Варианты послеоперационной адъювантной химиотерапии для пациентов II-IV стадии следующие
(i) паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в течение 3 часов и карбоплатин AUC 5-6 внутривенно в течение 1 часа в день 1, повторяя каждые 3 недели в течение 6 циклов.
(ii) Режим интенсивной дозы: паклитаксел 80 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа в дни 1, 8 и 15, карбоплатин AUC 5-6 внутривенно в течение 1 часа в день 1, повторяемый каждые 3 недели в течение 6 циклов.
(iii) Паклитаксел 60 мг/м2 еженедельно, 1 час внутривенно капельно, карбоплатин еженедельно
AUC 2 вводится внутривенно в течение 30 минут в течение 18 недель (для пожилых и ослабленных пациентов, которые не могут переносить 3-недельную схему).
(для пожилых, ослабленных пациентов, которые не переносят 3-недельную схему химиотерапии).
(iv) Доцетаксел 60-75 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа, карбоплатин AUC 5-6 внутривенно в течение 1 часа в первый день, повторяется каждые 3 недели в течение 6 циклов.
5) Карбоплатин AUC 5 в сочетании с липосомами доксорубицина 30 мг/м2 внутривенно, повторять каждые 4 недели в течение 6 циклов.
(vi) Паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в течение 3 часов, карбоплатин AUC 5-6 внутривенно в течение 1 часа, бевацизумаб 7,5 мг/кг внутривенно в течение 30-90 минут в день 1.
день 1, повторяется каждые 3 недели в течение 5-6 циклов, после чего в качестве поддерживающей терапии продолжается только бевацизумаб.
Затем монотерапия бевацизумабом продолжается в течение 12 циклов.
(vii) Паклитаксел 175 мг/м2 в течение 3 часов внутривенно и карбоплатин AUC 6 в течение 1 часа внутривенно в день 1. Повторять каждые 3 недели в течение 6 циклов, бевацизумаб 7,5 мг/кг внутривенно в течение 30-90 минут, повторять каждые 3 цикла и поддерживать в течение 12 циклов после окончания химиотерапии, или бевацизумаб 15 мг/кг вводить с 1-го дня 2-го цикла.
Бевацизумаб 15 мг/кг вводится внутривенно в течение 30-90 минут, повторяется каждые 3 цикла, всего 22 цикла.
Для пациентов II-III стадии с удовлетворительным уменьшением опухоли также предлагается комбинированный режим внутривенной/перитонеальной химиотерапии: паклитаксел 135 мг/м2 внутривенно в течение 3 или 24 часов в день 1, цисплатин 75-100 мг/м2 внутрибрюшинно в день 2 и паклитаксел 60 мг/м2 внутрибрюшинно в день 2.
Паклитаксел 60 мг/м2 внутрибрюшинно на 8-й день, повторять каждые 3 недели в течение 6 циклов. Внутривенная/перитонеальная схема лечения характеризуется более высокой и тяжелой частотой лейкопении, инфекций, недомогания, нефротоксичности, абдоминальных болей и нейротоксичности, риском осложнений, связанных с катетером, и значительная часть пациентов не может завершить 6 циклов комбинированной внутривенной/перитонеальной химиотерапии. Поэтому следует внимательно отнестись к выбору пациента для проведения внутривенной/перитонеальной химиотерапии. Назначение гидратации до и после внутрибрюшинной химиотерапии цисплатином может предотвратить нефротоксичность. Если внутривенная/перитонеальная химиотерапия не переносится пациентом, можно перейти на внутривенную химиотерапию.
Режимы химиотерапии при герминогенных опухолях яичников включают блеомицин + этопозид
+ цисплатин (блеомицин + этопозид + цисплатин, BEP), паклитаксел + платина, этопозид + карбоплатин. Рекомендуемая схема химиотерапии первой линии — BEP, блеомицин 15 мг внутривенно в дни с 1 по 3 (пожизненная доза не должна превышать 400 мг), этопозид 100 мг/м2 в день в дни с 1 по 5, цисплатин
20 мг/м2 в дни 1-5 внутривенно, повторять каждые 3 недели. Химиотерапия требуется всем пациентам, за исключением асексуально-клеточных опухолей стадии IA/IB, эмбриональной карциномы стадии IA или опухолей желточного мешка и незрелых тератом стадии IA/G1. Пациенты с I стадией должны пройти 3-4 цикла послеоперационной химиотерапии. Пациенты с продвинутой стадией II и выше должны пройти 4-6 циклов химиотерапии в зависимости от остаточной опухоли, или 2-3 цикла химиотерапии, если сывороточные опухолевые маркеры были положительными до химиотерапии, после того, как маркеры стали отрицательными. При приеме блеомицина следует регулярно проводить функциональные исследования легких.
При приеме блеомицина необходимо регулярно проводить функциональные исследования легких, так как блеомицин может вызвать фиброз легких. Схема BEP или паклитаксел в сочетании с карбоплатином могут быть выбраны при злокачественных интерстициальных опухолях яичников.
Химиотерапия второй линии
Химиотерапия второй линии используется после рецидива рака яичников или для тех, кто прогрессирует при химиотерапии первой линии. Временной интервал между последней химиотерапией и рецидивом является основным фактором, определяющим исход лечения второй линии. Рецидивные опухоли делятся на 2 категории: (1) платинорезистентные рецидивы: опухоли, которые не прошли терапию на основе платины в первой линии (платинорефрактерные), или опухоли с эффективной химиотерапией, но без интервала между химиотерапиями <6 месяцев (платинорезистентные); (2) платиночувствительные рецидивы: опухоли, которые были эффективны при химиотерапии на основе платины в первой линии, без интервала между химиотерапиями ≥6 месяцев.
В случаях рецидива, чувствительного к платине, первым шагом является определение того, подходит ли опухоль для восстановительной операции, и если она не подходит для операции, или если она все еще нуждается в получении платиносодержащей комбинированной химиотерапии после восстановительной операции. Все вышеперечисленные режимы химиотерапии могут рассматриваться в комбинации. Все вышеперечисленные режимы химиотерапии могут рассматриваться в сочетании с бевацизумабом. Муцинозная карцинома лечится схемами 5-фторурацил/формилтетрагидрофолат/оксалиплатин или капецитабин/оксалиплатин.
В случаях рецидива, резистентного к платине, регемотерапия менее эффективна, и целью лечения должно быть в большей степени качество жизни пациента и продление выживаемости. Пациентов с рецидивом резистентности следует поощрять к участию в клинических испытаниях. При платинорезистентных рецидивах предпочтительны неплатиновые монотерапии (липосомы доксорубицина, доцетаксел, паклитаксел, связанный с альбумином, пероральный этопозид, гемцитабин, паклитаксел еженедельно, топотекан) ± бевацизумаб, эффективность которых составляет 10%-25%. Другие препараты, которые могут быть эффективны, включают гексаметоний, капецитабин, паклитаксел и бевацизумаб.
Метотрексат, капецитабин, изоциклофосфамид, иринотекан, оксалиплатин, пеметрексед и винкристин.
(iii) Целевая терапия.
Ингибиторы полиаденозиндифосфат рибоза полимеразы
Существует два основных процесса восстановления повреждений ДНК у человека: восстановление повреждений ДНК после однонитевых разрывов с участием поли(АДФ-рибозы) полимеразы (PARP) и восстановление гомологичной рекомбинации с участием BRCA1/2. Эти два механизма восстановления обеспечивают бесперебойную репликацию генетического материала и деление клеток. Когда один из этих двух механизмов нарушен, другой может его компенсировать. С другой стороны, если способность клетки восстанавливать оба типа повреждений ДНК подавлена, апоптоз может способствовать развитию апоптоза. Исходя из вышеизложенной теории, в мутировавших опухолях BRCA1/2 с нарушенной репарацией гомологичной рекомбинации применение ингибиторов PARP для подавления репарации однонитевых разрывов способствует апоптозу и оказывает более сильный противоопухолевый эффект. Основными ингибиторами PARP, доступными в настоящее время в Китае, являются олапариб, нирапариб, флуазопариб и пармипариб.
Олапариб был первым ингибитором PARP, который был использован в клинической практике и в настоящее время является
Показания к применению в Китае включают поддерживающую терапию после эффективной химиотерапии первой линии (полная или частичная ремиссия) при распространенном раке яичников с мутацией BRCA1/2, а также поддерживающую терапию после эффективной химиотерапии при рецидивирующем раке яичников с чувствительностью к платине. Нирапариб, еще один пероральный ингибитор PARP, в настоящее время одобрен в Китае для поддерживающего лечения рака яичников после химиотерапии первой линии или платиночувствительной химиотерапии рецидивов в полной или частичной ремиссии, независимо от статуса мутации BRCA1/2. Китайская саморазвивающаяся PARP
Для ингибитора PARP флуазопалли существует два утвержденных показания, а именно: лечение платиночувствительного рецидивирующего рака яичников после химиотерапии второй линии при герминальных мутациях BRCA1/2 и поддерживающее лечение платиночувствительного рецидивирующего рака яичников после эффективной химиотерапии. Пармипариб также является ингибитором PARP, разработанным в Китае, и в настоящее время одобрен для лечения рецидивирующего рака яичников с герминальными мутациями BRCA1/2, получавшего предыдущую химиотерапию второй линии или выше. Общие побочные эффекты ингибиторов PARP включают анемию, лейкопению, тромбоцитопению, тошноту, рвоту и усталость, которые следует серьезно воспринимать в клинической практике и своевременно выявлять и устранять. За исключением нирапариба, который метаболизируется карбоксилэстеразой, все другие ингибиторы PARP метаболизируются печеночными цитохромами, и их следует избегать в сочетании с индукторами и ингибиторами печеночных цитохромов.
Антиангиогенные препараты
Бевацизумаб - один из антиангиогенных препаратов, который имеет значение в первой линии лечения рака яичников, платиночувствительного рецидива и платинорезистентного рецидива. Бевацизумаб используется одновременно с химиотерапией и, если он эффективен, в качестве единственного агента для поддерживающей терапии после окончания химиотерапии. Как в первой линии, так и при лечении рецидивов химиотерапия в сочетании с бевацизумабом помогает продлить безпрогрессивную выживаемость по сравнению с химиотерапией в одиночку. Бевацизумаб также может использоваться в комбинации с олапарибом для поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии + бевацизумаб у пациентов с мутацией BRCA1/2 и HRD-позитивным раком яичников. Побочные эффекты бевацизумаба включают гипертонию и протеинурию, которые клинически поддаются симптоматическому лечению, однако следует учитывать серьезные побочные эффекты, такие как перфорация желудочно-кишечного тракта.
Бевацизумаб не рекомендуется пациентам с высоким риском перфорации ЖКТ (поражение кишечника, кишечная непроходимость из-за опухолей и т.д.). В клиническом исследовании II фазы платинорезистентного рецидивирующего рака яичников комбинация с липосомами доксорубицина показала более высокий эффект, чем только химиотерапия.
(iv) Иммунотерапия.
Иммунотерапия показала многообещающие результаты при широком спектре солидных опухолей, в основном с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек (ингибиторы PD-1/PD-L1), опухолевых вакцин и перипатетической клеточной иммунотерапии. Несколько клинических исследований I/II фазы ингибиторов иммунных чекпойнтов при платинорезистентном рецидивирующем раке яичников показали объективные показатели ремиссии около 10%. Комбинация с антисосудистыми препаратами или ингибиторами PARP показала некоторое повышение эффективности, но это небольшие исследования, и требуется дальнейшее подтверждение. Ингибиторы иммунных контрольных точек в комбинации с химиотерапией были изучены в рандомизированных контролируемых исследованиях как в первой линии, так и при рецидивирующем раке яичников, показавших, что добавление ингибиторов иммунных контрольных точек к химиотерапии не улучшает исходы в целой популяции больных раком яичников, не прошедших скрининг на биомаркеры. Более изученные иммунотерапевтические средства, такие как паблизумаб, атезумаб и авелумаб. Они отличаются от химиотерапии по побочным эффектам и чаще проявляются в виде иммунологических нарушений функции органов. Иммунотерапия открывает новые направления в лечении рака яичников, но все еще существует необходимость в изучении биомаркеров, связанных с эффективностью, которые помогут определить популяцию, которая может получить пользу от этого класса препаратов.
(v) Радиотерапия.
Эпителиальный рак яичников умеренно чувствителен к радиотерапии, но из-за биологических особенностей рака яичников, его склонности к обширным метастазам в таз и брюшную полость, доступности эффективных химиотерапевтических препаратов, а также непосредственных и долгосрочных осложнений радиотерапии таза и брюшной полости, радиотерапия в основном больше не используется в качестве адъювантного лечения рака яичников после операции. Даже при опухолях из бесполых клеток, чувствительных к радиотерапии, химиотерапия является основным адъювантным лечением после операции. В настоящее время радиотерапия используется только в качестве паллиативного лечения некоторых рецидивирующих форм рака яичников. При ограниченных опухолях, таких как метастазы в забрюшинные или средостенные лимфатические узлы, которые трудно удалить хирургическим путем и при неэффективности химиотерапии, может быть рассмотрена радиотерапия с модулированием интенсивности.
(vi) Гормональная терапия.
Для пациентов с рецидивирующим заболеванием, которые не переносят химиотерапию или для которых химиотерапия неэффективна, может быть рассмотрено лечение тамоксифеном, ингибиторами ароматазы (летрозол, анастрозол и т.д.), высокомощными прогестинами и аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона.
(vii) Традиционная китайская медицина (ТКМ).
Терапевтические эффекты китайской медицины могут применяться на всех этапах лечения рака яичников, помогая ускорить восстановление после операции, повысить эффективность радиотерапии, уменьшить побочные эффекты, продлить выживаемость и улучшить качество жизни. Слабость внутренних органов и дисбаланс внутренних органов и протоков является основной причиной рака яичников. Китайская медицина имеет определенные преимущества и может быть использована в сочетании с западной медициной для дополнения и улучшения лечения рака яичников.
Прогноз
Общий прогноз при эпителиальном раке яичников неблагоприятный из-за сложности ранней диагностики и отсутствия эффективного лечения лекарственно-устойчивого рецидивирующего рака яичников. Эффективность химиотерапии первой линии на основе платины в сочетании с паклитакселом при эпителиальном раке яичников составляет более 80%, причем более чем в половине случаев достигается полная ремиссия опухоли. 5-летняя выживаемость составляет 90% для пациентов I стадии, 80% для пациентов II стадии и только 30%-40% для пациентов III/IV стадии, при этом большинство пациентов умирают от рецидива опухоли и лекарственной устойчивости. 5-летняя выживаемость при злокачественных герминогенных опухолях яичника составляет 96% на ранних стадиях и около 60% на поздних стадиях и при рецидивах. 90% рецидивов происходит в течение 2 лет после операции, но результаты лечения после рецидива остаются хорошими.
На прогноз больных со злокачественными опухолями яичников влияют возраст, стадия опухоли, гистологический тип опухоли, степень дифференцировки и размер остаточных поражений после циторедуктивной операции.
Последующие действия
Пациент будет проходить обследование каждые 3 месяца в течение первых 2 лет после лечения; каждые 3-6 месяцев в течение следующих 3 лет; и раз в год через 5 лет.
Во время осмотра спросите пациента, есть ли у него/нее какие-либо симптомы. У большинства пациенток на момент рецидива отсутствуют типичные симптомы, а гинекологическое обследование может помочь обнаружить рецидив в культе влагалища и тазу на ранней стадии. Необходимо проводить регулярный мониторинг опухолевых маркеров в сыворотке крови и пересматривать любые маркеры, обнаруженные повышенными во время первоначальной диагностики. Наиболее часто используемым маркером эпителиального рака является CA125.
Визуализация незаменима при последующем мониторинге злокачественных опухолей яичников. Обычно используются такие исследования, как рентгенография грудной клетки, УЗИ, КТ, МРТ, сканирование костей, ПЭТ-КТ и др. Рак яичников, рецидивирующий в тазовой и брюшной полости, встречается наиболее часто, и УЗИ брюшной полости является визуализирующим тестом выбора. Для пациентов с выраженным повышением СА125 и симптомами, но без рецидива на УЗИ, может быть показана дополнительная КТ, МРТ или ПЭТ-КТ. КТ грудной клетки рекомендуется пациентам с подозрением на метастазы в легких.
Приложение
Руководство по раку яичников (издание 2022 года) Группа по обзору и валидации
(в порядке возрастания фамилии)
Руководитель группы: Ву Линьинь
Члены: Ван Чэнь, Конг Бэйхуа, Лу Чжаохуэй, Лю Цзылин, Цзян Синьцин, Ли Ли, Ли Нин, Ли Гуйлин, Ян Хуннин, Ин Цзяньмин, Лан Цзинхэ, Гао Юнон, Цао Дунъянь, Цуй Хэн, Лу Синь.