Руководство по лечению рака шейки матки
(2022 издание)
I. Обзор
Рак шейки матки является одной из наиболее распространенных гинекологических злокачественных опухолей в Китае, занимая второе место по частоте злокачественных опухолей среди женщин после рака молочной железы. Из этих случаев 85% произошли в развивающихся странах.
Количество новых случаев заболевания раком шейки матки В 2015 году в Китае было зарегистрировано около 111 000 новых случаев заболевания и 310 000 смертей.
В 2015 году было зарегистрировано около 111 000 новых случаев заболевания и 10 000 смертей. Распределение смертей от рака шейки матки в Китае в целом несколько выше в сельской местности, чем в городах, причем в центральных и западных регионах примерно в два раза выше, чем в восточных. Средний возраст начала заболевания раком шейки матки в Китае составляет 51 год, но в основном он встречается в двух возрастных группах, причем наибольшее число случаев приходится на возраст от 40 до 50 лет, другой пик приходится на возраст от 60 до 70 лет, и редко — на возраст до 20 лет. Однако в последние годы средний возраст начала заболевания раком шейки матки снижается, причем тенденция идет в сторону более молодых возрастных групп. Поэтому существует большая необходимость в стандартизации диагностики и лечения рака шейки матки на национальном уровне. С другой стороны, заболеваемость раком шейки матки можно эффективно контролировать путем выявления и лечения предраковых состояний. 17 ноября 2020 года ВОЗ начала реализацию Глобальной стратегии по ускорению ликвидации рака шейки матки.
Эти рекомендации применимы к сквамозной, аденокарциноме и аденосквамозной карциноме шейки матки, которые составляют более 90% всех случаев рака шейки матки. Некоторые специфические патологические типы, такие как мелкоклеточная карцинома, ясноклеточная карцинома и саркома, имеют низкую частоту встречаемости, и не существует международного или национального консенсуса относительно частоты их встречаемости, поэтому данное руководство не подходит для этих редких патологических типов рака шейки матки. Данное руководство основано на международно признанных рекомендациях по лечению рака шейки матки, таких как рекомендации Национальной комплексной онкологической сети (NCCN), рекомендации Национального института рака (NCI) и рекомендации Национального онкологического общества (NCS).
Данное руководство основано на международно признанных рекомендациях по лечению рака шейки матки, таких как рекомендации Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) и рекомендации Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO), и было пересмотрено с учетом предыдущих рекомендаций в Китае. В клинической практике особое внимание уделяется концепции стандартизированного и комплексного лечения рака шейки матки, а также индивидуальному подходу с учетом возможностей больницы, технических условий и состояния пациента. Для пациенток с осложненным раком шейки матки, на которых не распространяются данные рекомендации, рекомендуется участие в клинических исследованиях.
Этиология
Общеизвестно, что персистентная инфекция вирусом папилломы человека высокого риска (ВПЧ) является необходимым фактором развития рака шейки матки и предраковых состояний, т.е. ВПЧ-инфекция является наиболее критическим компонентом процесса цервикального канцерогенеза. В течение жизни женщины вероятность заражения ВПЧ высокого риска составляет более 70%, но менее чем у 10% женщин развивается рак шейки матки или цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН), главным образом потому, что у 80% женщин ВПЧ-инфекция протекает транзиторно. В дополнение к роли персистирующей ВПЧ-инфекции высокого риска, другие эндогенные и экзогенные факторы должны быть вовлечены и действовать совместно, чтобы вызвать рак шейки матки. Поэтому факторы риска развития рака шейки матки можно разделить на две категории: во-первых, биологические факторы, т.е. персистирующая ВПЧ-инфекция высокого риска; во-вторых, экзогенные поведенческие факторы риска.
(i) ВПЧ-инфекция.
Выявлено и охарактеризовано более 200 подтипов ВПЧ, и примерно 54 вида могут инфицировать слизистую оболочку половых путей. Каждый тип ВПЧ подразделяется на типы высокого и низкого риска в зависимости от риска развития рака шейки матки. Типы высокого риска (такие как ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68) связаны с развитием рака шейки матки, причем ВПЧ типов 16 и 18, в частности, наиболее тесно связаны с раком шейки матки. Типы ВПЧ низкого риска (напр.
6, 11, 42, 43, 44) могут вызывать генитальные и перианальные бородавки. Вакцина против ВПЧ теперь доступна в Китае, и ее можно продвигать на соответствующем возрастном уровне для профилактики предрака шейки матки и рака шейки матки.
(ii) Поведенческие факторы риска.
Поскольку ВПЧ передается в основном половым путем, факторы, которые могут повысить риск инфицирования ВПЧ, такие как молодой возраст начала половой жизни, множество половых партнеров или партнеров с множеством половых партнеров, плохая сексуальная гигиена или история заболеваний, передающихся половым путем, могут повысить риск инфицирования ВПЧ и, следовательно, риск развития рака шейки матки.
Менструальные и материнские факторы: ранние браки, раннее деторождение, многоплодная беременность и роды, несоблюдение менструальной и послеродовой гигиены.
Курение.
Прием оральных контрацептивов.
Аутоиммунные заболевания или длительная иммуносупрессия (например, пациенты с пересадкой почки, требующие длительного приема пероральных иммуносупрессивных препаратов).
Плохой пищевой статус, нарушения питания: например, дефицит бета-каротина, фолиевой кислоты, витамина А, витамина С, дисбаланс микроэлементов и т.д.
III. Клинические проявления
(i) Симптомы.
По мере увеличения тяжести поражения может возникнуть контактное вагинальное кровотечение, аномальная лейкорея, такая как кровавая лейкорея, повышенная лейкорея, нерегулярное вагинальное кровотечение или постменопаузальное вагинальное кровотечение. Прогрессирующий рак шейки матки может также привести к обильному вагинальному кровотечению, которое может сочетаться с водянистой или даже похожей на рис лейкореей.
Опухоль может вторгнуться в мочевой пузырь и прямую кишку и вызвать свищ; опухоль может вторгнуться в мочевой пузырь и прямую кишку и вызвать свищ; опухоль может вторгнуться в мочеточник и вызвать тазовый выпот и боль в спине; метастазы в легких могут вызвать кашель и кровохарканье и другие сопутствующие симптомы; опухоль в сочетании с инфекцией может вызвать лихорадку; также может возникнуть почечная недостаточность и кахексия.
(ii) Физические признаки.
Ранняя инфильтративная карцинома шейки матки (стадии IA1 и IA2) может не иметь никаких аномальных признаков. При инвазии во влагалище могут быть обнаружены опухоли свода влагалища или стенки влагалища. В запущенных случаях увеличенные лимфатические узлы могут быть обнаружены в паху или надключичной области.
Диагностические тесты
(i) Мазок на цитологию шейки матки/влагалища и тест на ВПЧ.
Цервикальный/вагинальный цитологический мазок и тестирование на ВПЧ являются основными инструментами скрининга для выявления раннего рака шейки матки и предраковых поражений (CIN) на этой стадии, особенно для диагностики ранних поражений, когда клинические признаки не очевидны. Образец должен быть взят в миграционной зоне эпителия шейки матки, т.е. в области между старым и новым сквамозно-колончатыми эпителиальными соединениями. В настоящее время основным используемым методом является тонкослойная цитология на основе цервикальной жидкости
（тестирование на ВПЧ может быть полезным дополнением к ПКТ, а сочетание этих двух методов может улучшить процесс скрининга. Для пациентов, положительных на ВПЧ 16 и 18, рекомендуется прямое направление на кольпоскопию и гистологическую биопсию.
(ii) Кольпоскопия.
Кольпоскопия важна для выявления предраковых поражений шейки матки, раннего рака шейки матки и определения места поражения.
Кольпоскопия важна для выявления предраковых состояний, ранней стадии рака шейки матки, определения места поражения и увеличения процента положительных биопсий. В отделениях, где кольпоскопия недоступна, шейка матки может быть визуализирована путем нанесения на нее 3% или 5% раствора уксусной кислоты или йода, а биопсия может быть взята из участков с уксусно-белым эпителием или там, где йод не окрашивается, и отправлена на патологическое исследование. Кольпоскопическая биопсия должна сопровождаться выскабливанием цервикального канала, особенно если при кольпоскопическом исследовании выявляются сквамозные интраэпителиальные поражения, распространяющиеся из зоны трансформации в цервикальный канал, цитологический скрининг предполагает наличие атипичных железистых клеток, а при кольпоскопии не видно сквамозно-колончатой зоны трансформации. Только специалист-кольпоскопист должен решить, что выскабливание цервикального канала можно не проводить; в противном случае все пациентки, которым проводится кольпоскопическая биопсия, должны пройти процедуру выскабливания цервикального канала.
(iii) Гинекологическое обследование.
Гинекологическое обследование является наиболее важным инструментом для клинического стадирования, которое требует решения двух гинекологов младшего или высшего звена.
Визуальный осмотр
Осмотр должен проводиться при достаточном освещении, с непосредственным наблюдением вульвы, влагалища и шейки матки через вагинальный спекулум. Помимо общего наблюдения, следует обратить внимание на степень раковой инфильтрации, расположение, протяженность, форму и объем опухоли шейки матки и ее отношение к окружающим тканям.
Пальпация
Консистенция опухоли, степень инфильтрации и ее отношение к окружающей области должны быть определены при пальпации. В некоторых случаях подслизистой и внутрицервикальной инфильтрации пальпация является более точной, чем визуальный осмотр. Трихоскопия позволяет выявить наличие или отсутствие инфильтрата в паравагинальной, парацервикальной и параметриальной областях, взаимоотношение опухоли со стенкой таза, маточно-крестцовой связкой, маточно-ректальным углублением, самой прямой кишкой и окружающей ее областью.
(iv) Патологический диагноз.
Кольпоскопическая или прямая гистологическая биопсия шейки матки является золотым стандартом для окончательной диагностики. Для редких или сложных патологических типов (например, аденокарцинома или мелкоклеточная карцинома) следует провести иммуногистохимию, чтобы помочь в идентификации.
иммуногистохимическое исследование должно быть проведено, чтобы помочь в идентификации и диагностике. В случаях, когда диагноз не подтверждается биопсией нескольких укусов, может применяться иссечение, если требуется дальнейшее углубление тканей. Если биопсия поверхности шейки матки отрицательна, мазок на влагалищную цитологию положителен или визуализация не исключает протоковую карциному шейки матки, показана коническая гистерэктомия для патологоанатомического исследования. Поскольку биопсия шейки матки имеет небольшой размер, невозможно полностью определить глубину и степень инфильтрации шейки матки, поэтому для диагностики ранней инвазивной карциномы шейки матки в стадиях IA1 и IA2 требуется послеоперационная патология путем конизации шейки матки для подтверждения степени поражения шейки матки как ранней инвазивной карциномы.
(v) визуализация.
Из-за поверхностной анатомии большинство видов рака шейки матки можно диагностировать с помощью гинекологического осмотра и цитопатологического исследования. Значение визуализации в диагностике рака шейки матки заключается главным образом в том, чтобы понять степень метастазирования, инвазии (включая оценку степени местной инвазии, метастазирования в лимфатические узлы и метастазирования в отдаленные органы), направить принятие клинических решений и оценить эффективность лечения. Методы визуализации, используемые при раке шейки матки, включают в себя
Ультразвуковое исследование брюшной полости
УЗИ абдоминопельвикальной области в основном используется для визуализации локализованных поражений шейки матки и визуализации метастазов в тазу и забрюшинном пространстве, а также метастазов в других органах абдоминопельвикальной полости и поверхностных лимфатических узлах. Из-за ограничений в разрешении, оценка локализованных поражений шейки матки и системных метастазов в настоящее время основывается на МРТ и КТ.
МРТ таза
Это лучший метод визуализации при раке шейки матки, поскольку он не требует облучения, является многопоследовательным, многопараметрическим и имеет превосходное разрешение мягких тканей, а также полезен для обнаружения поражений и определения их размера и расположения.
Он может показать глубину инвазии стромы шейки матки и определить, ограничивается ли поражение шейкой матки, параметрием или стенкой таза; он может показать степень поражения влагалища, но иногда трудно отличить поражение, выступающее в полость влагалища, прилегающую к стенке влагалища, от прямой инвазии стенки влагалища; он может предположить инвазию стенки мочевого пузыря и прямой кишки, но это необходимо сочетать с микроскопией. Также выявляются метастазы в лимфатические узлы в тазу, забрюшинном пространстве и паховой области. Для нехирургических пациентов он может быть использован для картирования целевой зоны радиотерапии, мониторинга в процессе лечения, оценки эффективности в конце лечения и последующего наблюдения после лечения.
КТ брюшной полости.
КТ имеет низкое разрешение мягких тканей, а плотность поражения схожа с плотностью нормальной шейки матки при обычном сканировании, что особенно плохо для ранней стадии рака шейки матки, ограниченного шейкой матки; усиленная КТ имеет лучшую контрастность, чем обычное сканирование, но почти 1/2 поражения является изоинтенсивной, что затрудняет определение степени поражения. Также возможно широкое сканирование на наличие метастазов в других органах брюшной полости. КТ является вариантом для пациентов с противопоказаниями к МРТ.
Рентгенография грудной клетки и КТ грудной клетки
Основная цель — исключить метастазы в легких и метастазы в средостенных лимфатических узлах; рентгенография грудной клетки позволяет исключить только очевидные метастазы в легких и не может оценить средостенные лимфатические узлы, поэтому при наличии возможности следует провести КТ грудной клетки.
Визуализация в ядерной медицине
ПЭТ-КТ не рекомендуется для оценки местной инфильтрации рака шейки матки, но рекомендуется для пациентов со следующими состояниями: (1) первичные пациенты со стадией FIGO IB1 и выше до начала лечения (включая пациентов со стадией IB1 с необходимостью сохранения репродуктивной функции); (2) пациенты со стадией IB1 по FIGO и выше
(2) пациентки с раком шейки матки, неожиданно обнаруженным при простой гистерэктомии по другим причинам, которые подлежат системному обследованию; (3) пациентки, которым предстоит радиотерапия и которым необходима визуализация для очерчивания зоны поражения; (4) пациентки с факторами высокого риска, которые подлежат наблюдению через 3-6 месяцев после окончания лечения; (5) пациентки с подозрением на рецидив метастазов во время наблюдения, включая развитие клинических симптомов или повышение соответствующих опухолевых маркеров. Ядерное сканирование костей используется только для пациентов с подозрением на наличие костных метастазов.
Люмпэктомия
Цистоскопия и проктоскопия: Пациенткам с клиническим подозрением на инвазию в мочевой пузырь или прямую кишку следует провести соответствующую люмпэктомию. Пациенты с клиническим подозрением на инвазию в мочевой пузырь или прямую кишку должны быть направлены на лечение в больницу более высокого уровня, если таковая отсутствует.
(vi) Анализы на опухолевые маркеры.
Аномально повышенные опухолевые маркеры могут помочь в диагностике, оценке эффективности, мониторинге заболевания и последующем контроле после лечения, и особенно важны при последующем контроле. Уровень антигена, ассоциированного с карциномой сквамозной опухоли в сыворотке крови, превышающий 1,5 нг/мл, считается аномальным. Поскольку плоскоклеточная карцинома является наиболее распространенной формой рака шейки матки, плоскоклеточный карцинома-ассоциированный антиген является наиболее часто тестируемым серологическим опухолевым маркером при лечении рака шейки матки. Аденокарцинома шейки матки может иметь повышенный уровень карциноэмбрионального антигена, углеводного антигена (CA) 125 или CA19-9.
V. Классификация и стадирование рака шейки матки
(a) Гистологическая классификация рака шейки матки.
Рак шейки матки в основном включает плоскоклеточную карциному, аденокарциному, аденосквамозную карциному и другие редкие виды рака шейки матки. Среди них наиболее распространена плоскоклеточная карцинома, составляющая около 80%, а на аденокарциному приходится от 15% до 20%. С введением скрининга рака шейки матки заболеваемость и смертность от плоскоклеточной карциномы снизилась, но заболеваемость аденокарциномой растет на протяжении последних 30 лет. Прогноз наилучший для сквамозной карциномы всех патологических типов и относительно плохой для аденокарциномы и аденосквамозной карциномы шейки матки.
Эта разница более выражена у пациентов с прогрессирующим заболеванием. Современные патологические типы злокачественных опухолей шейки матки в основном основаны на патологической типологии, опубликованной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ, 2014) (табл. 1).
Таблица 1 Гистологическая классификация и кодирование опухолей шейки матки (ВОЗ, 2014)
Гистологическая классификация опухолей Кодирование эпителиальных опухолей Сквамозная карцинома и предшественники Сквамозные интраэпителиальные поражения Низкий класс сквамозных интраэпителиальных поражений 8077/0 Высокий класс сквамозных интраэпителиальных поражений 8077/2 Сквамозно-клеточная карцинома, неспецифический тип (NOS) 8070/3 Кератинизированная карцинома 8071/3 Некератинизированная карцинома 8072/3 Папиллярная сквамозная карцинома 8052/3 Базалоидная карцинома 8083/3 Эккриновая карцинома 8051 /3 веррукозная карцинома 8051/3 плоскоклеточная мигрирующая карцинома 8120/3 лимфоэпителиомоподобная карцинома 8082/3 доброкачественное сквамозное эпителиальное поражение сквамозная метаплазия акантоз сквамозная эпителиальная папиллома 8052/0 метаплазия мигрирующих клеток аденокарцинома и поражение-предшественник аденокарцинома in situ 8140/2 аденокарцинома 8140/3 аденокарцинома шейки матки, общий тип 8140/3 муцинозная карцинома, неспецифическая (NOS) 8480/3 аденокарцинома желудочного типа 8482/3 кишечного типа 8144/3 индолентноклеточный тип 8490/3 хориокарцинома 8263/3 эндометриоидная карцинома 8380/3 ясноклеточная карцинома 8310/3 плазмацитома 8441/3 мезонефрическая протоковая карцинома 9110/3 смешанная аденокарцинома-нейроэндокринная карцинома 8574/3 доброкачественное железисто-эпителиальное новообразование и веррукозное поражение полип шейки матки Мюллеров эпителиальный сосочек Неоплазия кисты нана туннелевидное железистое сплетение микрогландулярная гиперплазия дольчатая цервикальная железистая гиперплазия диффузная ламинарная цервикальная протоковая железистая гиперплазия остатки и гиперплазия мезонефрального протока реакция A-S эндоцервикальный проток эндометриоз эндометриоз маточный проток эндометриоидный хемоз эктопическая ткань простаты другие эпителиальные опухоли аденосквамозная карцинома 8560/3 волосатая стеклоклеточная карцинома 8015/3 аденоидная базальноклеточная карцинома 8098/3 аденоидная кистозная карцинома 8200/3 недифференцированная карцинома 8020/3 нейроэндокринная опухоль низкосортная нейроэндокринная опухоль карциноид 8240/3 атипичный карциноид 8249/3 высокосортная нейроэндокринная карцинома мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома (мелкоклеточная карцинома) 8041/3 крупноклеточная нейроэндокринная карцинома 8013/3 мезенхимальная опухоль и аневризматическое поражение доброкачественная гладкомышечная опухоль 8890/0 рабдомиосаркома 8905/0 другое Злокачественная саркома гладких мышц 8890/3 рабдомиосаркома 8910/3 железисто-везикулярная саркома мягких тканей 9581/3 ангиосаркома 9120/3 злокачественная опухоль оболочки периферического нерва 9540/3 другие саркомы липосаркома 8850/3 недифференцированная саркома шейки матки 8805/3 саркома Юинга 9364/3 аневризмальное поражение послеоперационный веретеноклеточный узелок лимфомоподобное поражение смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль аденом Лейомиосаркома 8932/0 Аденосаркома 8933/3 Карциносаркома 8980/3 Меланома голубой невус 8780/0 Злокачественная меланома 8720/3 Зародышево-клеточная опухоль желточно-кистозная опухоль лимфоидная и миелоидная опухоль лимфома миелоидная опухоль вторичная опухоль
(ii) Стадирование рака шейки матки.
В настоящее время используются критерии клинического стадирования рака шейки матки, измененные на заседании FIGO 2018 года. Клиническое стадирование определяется при гинекологическом обследовании (табл. 2). Во-первых, ширина горизонтального интерстициального инфильтрата больше не учитывается при диагностике стадии IA. Новая версия различает стадии IA1 и IA2 только на основании глубины интерстициального инфильтрата, главным образом потому, что на ширину могут влиять человеческие факторы. Во-вторых, были уточнены подстадии стадии IB — с двух до трех, что более благоприятно для выбора послеоперационной адъювантной терапии и прогноза пациентов. Последним важным изменением является включение метастазов лимфатических узлов в систему стадирования, определение метастазов лимфатических узлов как стадии IIIC и добавление доказательств метастазов лимфатических узлов (r для визуализируемых метастазов лимфатических узлов и p для патологически подтвержденных).
Таблица 2 Клинические критерии стадирования рака шейки матки Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO 2018)
Описание стадирования I Опухоли, строго ограниченные шейкой матки (распространение на тело матки не учитывается) I A Инфильтрирующая карцинома, диагностируемая только микроскопически, с максимальной глубиной инфильтрации ≤ 5,0 мм
, the
Везикулярный отек не может быть классифицирован как стадия IVA опухоль, инвазирующая слизистую мочевого пузыря или прямой кишки IVB опухоль, распространяющаяся на отдаленные органы
VI. Лечение
(a) Методы лечения рака шейки матки.
Микроскопическая инфильтрирующая карцинома шейки матки (микроинфильтрирующая карцинома)
Поскольку опухоли стадии IA определяются путем микроскопического измерения, образцы биопсии прикуса не могут содержать все поражения и степень поражения не может быть измерена, поэтому для правильной диагностики требуется конусная биопсия.
Экстрафасциальная тотальная гистерэктомия (гистерэктомия I типа) проводится пациенткам со стадией IA1 без требований к фертильности. Если пациентка фертильна, проводится конизация шейки матки, и если поля отрицательные, пациентка регулярно наблюдается. В настоящее время при стадии IA1 иссечение лимфатических узлов не считается необходимым, поскольку частота метастазирования в лимфатические узлы составляет 1%. При инвазии в лимфатическое сосудистое пространство может быть выполнена конизация шейки матки (с отрицательными полями) или ревизионная радикальная гистерэктомия с тазовой лимфаденэктомией.
При раке шейки матки стадии IA2 частота метастазирования в лимфатические узлы составляет около 3%-5%, поэтому показана субтотальная гистерэктомия (модифицированная радикальная гистерэктомия II типа) с иссечением тазовых лимфатических узлов. Для тех, кто хочет сохранить свою фертильность, возможен вариант конизации шейки матки (с отрицательными полями) или радикальной гистерэктомии с иссечением тазовых лимфатических узлов (радикальная гистерэктомия рекомендуется для пациенток с требованиями к фертильности).
Инвазивный рак шейки матки
Стадии IB1, IIB2 и IIA1: хороший прогноз при хирургическом вмешательстве или радиотерапии.
Процедура представляет собой радикальную гистерэктомию III типа и иссечение тазовых лимфатических узлов ± выборка лимфатических узлов брюшной аорты. Адъювантное послеоперационное лечение описывается как радиотерапия. Для тех, кому требуется сохранение фертильности, может быть выбрана радикальная гистерэктомия с иссечением тазовых лимфатических узлов ± выборка лимфатических узлов брюшной аорты, если опухоль шейки матки не превышает 2 см в диаметре.
Стадии IB3 и IIA2: варианты лечения следующие: ① Одновременная лучевая терапия.
Радикальная гистерэктомия с иссечением тазовых лимфатических узлов, взятием проб лимфатических узлов брюшной аорты и послеоперационной адъювантной терапией; (3) неоадъювантная химиотерапия с последующей операцией; (4) одновременная лучевая терапия с последующей адъювантной гистерэктомией. Руководство FIGO (2018) рекомендует дополнительный вариант лечения местнораспространенного рака шейки матки, а именно радикальную гистерэктомию и иссечение лимфатических узлов после неоадъювантной химиотерапии. Влияние неоадъювантной химиотерапии с последующим хирургическим вмешательством на прогноз больных раком шейки матки до сих пор остается спорным, поэтому ее обычно рекомендуют в клинических испытаниях или в районах, где радиотерапия недоступна, особенно для патологических типов, относительно нечувствительных к радиотерапии (например, аденокарцинома).
Общая 5-летняя выживаемость при стадии IB составляет примерно 80%-90%, и только 40%-70% для тех, у кого опухоль шейки матки больше 4 см в диаметре и с факторами высокого риска, такими как метастазы в лимфатические узлы, инвазия в параметрий и/или положительные края разреза. При выборе лечения для некоторых пациенток с первичным раком шейки матки на ранней стадии следует учитывать, что пациентки с факторами высокого риска могут лучше поддаваться радиотерапии. Стандартным лечением для пациентов с местнораспространенным раком по-прежнему считается одновременная лучевая терапия.
Стадии IIB-IVA: одновременная лучевая терапия (см. раздел «Лучевая терапия и сенсибилизирующая химиотерапия» для конкретных вариантов).
Стадия IVB: системная терапия является основным лечением, поддерживающая терапия, а у некоторых пациентов может сочетаться с местной хирургией или индивидуальной радиотерапией.
(ii) Хирургическое лечение.
Хирургическое лечение в основном применяется при раке шейки матки на ранней стадии, т.е. стадии IA-IIA. Операция включает гистерэктомию и иссечение лимфатических узлов. Объем резекции варьируется в зависимости от стадии. Для того чтобы лучше описать объем хирургической резекции, некоторые ученые пытались предложить различные системы стадирования для хирургии рака шейки матки, из которых стадирование по Пиверу и Q-M являются наиболее признанными и принятыми большинством ученых в Китае и за рубежом.
1. система хирургического стадирования Пивера
Система стадирования гистерэктомии Piver 5, введенная в 1974 году, широко используется и сегодня.
Он широко используется и сегодня.
Тип I: экстрафасциальная гистерэктомия. [Для стадии IA1 без лимфоваскулярной интерстициальной инвазии
Тип I: экстрафасциальная гистерэктомия [для пациенток со стадией IA1 без инвазии в лимфо-сосудистое пространство (LVSI)].
Тип II: модифицированная радикальная гистерэктомия, включающая 1/2 крестца, основную связку и верхнюю 1/3 влагалища. (для IA1 с LVSI и стадии IA2)
Тип III: радикальная гистерэктомия с резекцией основной связки, прилегающей к стенке таза, крестцовой связки от крестцового прикрепления и верхней 1/2 части влагалища. (стандартная радикальная гистерэктомия при раке шейки матки, для пациентов со стадией IB1, IB2, селективной IB3/IIA1)
Тип IV: расширенная радикальная гистерэктомия. (для некоторых пациентов с рецидивами) Тип V: контурная пластика тазовых органов. (для некоторых пациентов со стадией IVA и рецидивом) 2.
В 2008 году французские специалисты Querleu и Morrow, консультируясь с анатомами и цервикальными хирургами со всего мира, разработали новую схему радикальной хирургии рака шейки матки, основанную на трехмерной анатомии, также известную как Q-M staging, чтобы обеспечить более точное описание объема операции и лучше индивидуализировать хирургический план. В 2015 году руководство NCCN США рекомендовало стадирование Q-M.
Q-M стадирование состоит из хирургического стадирования матки и стадирования иссечения лимфатических узлов. Хирургическое стадирование относится только к степени резекции параметрия, которая определяется фиксированной анатомической структурой.
При типе А (минимальное парацервикальное иссечение) парацервикальная ткань иссекается до медиального мочеточника, но наружная шейка маточно-крестцовой связки и связка мочевого пузыря с маткой в основном остаются не иссеченными, а влагалище иссекается
Влагалище иссекается без иссечения околоплодных тканей. （Тип B (иссечение парацервикальной ткани до мочеточника) Парацервикальная ткань иссекается до уровня мочеточникового туннеля.
B (иссечение парацервикальных тканей до мочеточника) Иссечение парацервикальных тканей до уровня мочеточникового тоннеля, частичное иссечение маточно-крестцовых связок и связок мочевого пузыря, без иссечения крестцового сплетения ниже глубокой маточной вены в парацервикальных тканях, иссечение влагалища не менее 1 см (для стадии IA1 с LVSI и стадии IA2)
B1, как описано выше
B2, как описано выше, с иссечением парамеатальных лимфатических узлов
C (иссечение парацервикальных тканей до места соединения с внутренней подвздошной сосудистой системой) Иссечение цисто-маточной связки на уровне мочевого пузыря, иссечение влагалища и сопутствующих паравагинальных тканей в 1,5-2 см от опухоли или нижней границы шейки матки (для пациентов со стадией IB1, IB2, селективной IB3/IIA1)
C1 сохранение вегетативного нерва C2 без сохранения вегетативного нерва
D (расширенное латеральное иссечение) Иссечение парацервикальной ткани до стенки таза, васкуляризация над внутренней подвздошной сосудистой системой и полное освобождение корешка седалищного нерва (для некоторых пациентов со стадией IVA и рецидивом)
D1 Иссечение парацервикальной ткани до стенки таза
D2 Иссечение сосудов нижней части живота и вспомогательной фасции или мышечной ткани, как описано выше (таз
(расширенная внутриполостная резекция)
Оценка степени иссечения лимфатических узлов: степень иссечения забрюшинных лимфатических узлов с использованием артерии в качестве анатомического ориентира подразделяется на 4 уровня. Уровень 1: лимфатические узлы вокруг внутренней и наружной подвздошных артерий, с бифуркацией внутренней и наружной подвздошных артерий в качестве точки отсечения для уровня 2; уровень 2: лимфатические узлы вокруг общей подвздошной артерии, с бифуркацией брюшной аорты в качестве точки отсечения для уровня 3; уровень 3: лимфатические узлы вокруг брюшной аорты до уровня нижней брыжеечной артерии; уровень 4: лимфатические узлы до уровня нижней левой почечной вены брюшной аорты.
Нервосберегающая радикальная гистерэктомия (НСРГ) изучается и продвигается из-за повреждения тазовых вегетативных нервов, вызванного радикальной гистерэктомией, что приводит к послеоперационным нарушениям функции мочевого пузыря, нарушениям подвижности толстой кишки и нарушениям сексуальной функции. НСРГ может быть выполнена открытым, лапароскопическим и роботизированным лапароскопическим способами.
Экстрафасциальная гистерэктомия (тип I или A) может быть выполнена как вагинально, так и открытым или минимально инвазивным (лапароскопическим и роботизированным лапароскопическим) способом. В настоящее время проводятся проспективные рандомизированные контролируемые исследования, показывающие, что минимально инвазивная радикальная гистерэктомия ассоциируется с более низкими показателями выживаемости без болезни и общей выживаемости по сравнению с открытой радикальной гистерэктомией.
Объем диссекции лимфатических узлов в хирургии рака шейки матки включает в себя тазовые лимфатические узлы и лимфатические узлы брюшной аорты. От стадии IA1 (с LVSI) до стадии IIA следует проводить иссечение тазовых лимфатических узлов ± выборку парааортальных лимфатических узлов. Частота послеоперационных метастазов в тазовые лимфатические узлы у пациентов с раком шейки матки I и II стадии колебалась в пределах 0-16,0% и 24,5%-31,0% соответственно, поэтому селективная диссекция лимфатических узлов в зависимости от статуса метастазов в передние лимфатические узлы может снизить частоту послеоперационных осложнений у пациентов с раком шейки матки. Трассирующие вещества, используемые для обнаружения дозорных лимфатических узлов, представляют собой биологические красители, радиоизотопы и флуоресцентные красители и могут быть идентифицированы визуально, с помощью нуклидной детекции или инфракрасного излучения.
Обнаружение. Системная лимфаденэктомия и локализация дозорных лимфатических узлов может быть выполнена открытым, лапароскопическим и роботизированным лапароскопическим способами.
Частота метастазов в яичники при сквамозном раке шейки матки I-IIA стадии составляет менее 1%, и у неменопаузальных пациенток, которым требуется сохранение функции яичников, интраоперационно могут быть сохранены нормально выглядящие яичники. В настоящее время считается, что аденокарцинома шейки матки имеет высокую вероятность оккультных метастазов в яичники, поэтому сохранение яичников следует проводить с осторожностью. Сохраненный яичник может быть перемещен интраоперационно (например, внутрибрюшинно или высоко в забрюшинной параколической борозде), чтобы избежать повреждения функции яичников в результате послеоперационной лучевой терапии органов малого таза.
В последние годы у молодых пациенток с ранней стадией рака шейки матки без метастазов в лимфатических узлах, желающих иметь детей, проводится операция по сохранению фертильности. При стадии IA1 без LVSI — конизация шейки матки с отрицательными краями и, если поражение обширное, гистерэктомия; при стадии IA1 с LVSI и стадии IA2 — конизация шейки матки/гистерэктомия с отрицательными краями (предпочтительно шириной 3 мм) + трансабдоминальное или лапароскопическое иссечение тазовых лимфатических узлов ± забор проб из брюшных парааортальных лимфатических узлов, или радикальное трансабдоминальное, трансвагинальное или лапароскопическое иссечение. гистерэктомия + таз
лапароскопическая тазовая лимфаденэктомия ± выборка парааортальных лимфатических узлов; стадия IB1 (<2 см)
Радикальная гистерэктомия + иссечение тазовых лимфатических узлов ± выборка парааортальных лимфатических узлов. Единого мнения о целесообразности фертилосохраняющей операции для пациентов со стадией IA2 — IB1 с LVSI и стадией IB2 нет, поэтому необходимо тщательное рассмотрение.
Послеоперационная адъювантная терапия должна подбираться в соответствии с факторами риска рецидива с целью снижения частоты рецидивов и улучшения прогноза пациенток с раком шейки матки, как описано в разделе о принципах радиотерапии.
(iii) Радиотерапия.
Медицинские учреждения, не имеющие квалификации для проведения радиотерапии, должны направлять пациентов, нуждающихся в радиотерапии, в медицинские подразделения, имеющие соответствующую квалификацию.
Пациенткам с раком шейки матки, которым требуется внутриполостная брахитерапия, следует посоветовать проконсультироваться в соответствующем отделении перед проведением внешнего облучения, а также сделать направления в обоих направлениях, чтобы избежать прерывания радиотерапии.
Он подходит для всех стадий рака шейки матки. Радиотерапия включает внешнее облучение, брахитерапию и их комбинацию. Исследования показали, что одновременная лучевая терапия улучшает результаты и снижает риск рецидива по сравнению с только лучевой терапией. Послеоперационная адъювантная радиотерапия показана пациентам с ранней стадией рака шейки матки, которые по данным послеоперационной патологии находятся в группе высокого риска (плохие хирургические края, инвазия в параметрий, метастазы в лимфатические узлы и т.д.) или промежуточного риска (большая опухоль, глубокая интерстициальная инвазия и/или интерстициальная инвазия в сосудистую сеть, если она обнаружена внутри/после операции).
Принципы радиотерапии
Принципы радиотерапии злокачественных опухолей такие же, как и при других видах лечения: уничтожить максимальное количество раковых клеток и максимально защитить нормальные ткани и жизненно важные органы, т.е. максимизировать терапевтический эффект и минимизировать осложнения. Поэтому основными требованиями радиотерапии являются соответствующие инструменты лечения, подходящий диапазон облучения, адекватная доза облучения, равномерное распределение дозы, разумный объем облучения и индивидуальное лечение.
Продолжительность завершения радиотерапии является необходимым фактором для достижения оптимальных результатов. Пациенты, получавшие лечение более 9
У пациентов, получающих лечение более 9 недель, частота отказа контроля таза выше, чем у пациентов, получающих лечение менее 7 недель, поэтому рекомендуется, чтобы все виды наружной и брахитерапии были завершены в течение 56 дней.
При радикальной радиотерапии радикальная доза излучения дается на область опухоли, и из-за большой площади и высокой дозы излучения важно сосредоточиться на защите нормальных тканей и органов вблизи опухоли, особенно тех, которые чувствительны к облучению. Целью паллиативной радиотерапии является облегчение симптомов и уменьшение страданий пациента, но не обязательно продление выживаемости. Радикальные и паллиативные методы лечения являются относительными и могут меняться в процессе лечения в зависимости от опухоли и состояния пациента.
В случае комбинированной радиотерапии и операции решение о применении послеоперационной радиотерапии зависит от опухоли и состояния пациента. Предоперационная радиотерапия планируется для того, чтобы снизить жизнеспособность раковых клеток или уменьшить вероятность их имплантации и распространения, уменьшить размеры опухоли и улучшить процент хирургической резекции, а также уничтожить субклинические поражения и снизить частоту местных рецидивов. Послеоперационная лучевая терапия основывается на результатах послеоперационной патологии и связана с неблагоприятными прогностическими факторами: при наличии факторов высокого риска, таких как плохой хирургический край, инвазия в параметрий или метастазы в лимфатические узлы, требуется послеоперационная адъювантная лучевая терапия. Если интраоперационно/послеоперационно выявлены промежуточные факторы риска, такие как крупная опухоль, глубокая мезенхимальная инвазия и/или интерстициальная инвазия, требуется проведение адъювантной лучевой терапии таза или радиотерапии в соответствии с критериями Седлиса из руководства NCCN 2015 года (Таблица 3). При наличии метастазов в лимфатических узлах, положительных краев разреза, инфильтрации параметрия, глубокой мезенхимальной инфильтрации, большого локального объема опухоли в шейке матки и эмболии сосудистой аневризмы возможно проведение послеоперационной лучевой терапии. Адъювантная послеоперационная лучевая терапия уменьшает количество местных рецидивов и улучшает исходы, однако использование как хирургического вмешательства, так и лучевой терапии также увеличивает осложнения лечения.
Таблица 3 Показания к послеоперационной лучевой терапии таза при раке шейки матки с промежуточными факторами риска
LVSI глубина интерстициальной инфильтрации диаметр опухоли (клинический осмотр) + наружная 1/3 любого размера + средняя 1/3 ≥ 2 см + внутренняя 1/3 ≥ 5 см — средняя 1/3 и наружная 1/3 ≥ 4 см
Внешнее облучение
Обычная радиотерапия: т.е. радиотерапия, проводимая под симулятором или КТ-симулятором. Целевые области: обычно включают матку, шейку матки, параметрий и верхнюю 1/2 влагалища, тазовые лимфодренажные области, такие как внутренняя подвздошная область, и внутренняя подвздошная область.
Лимфатические узлы в области дренажа таза, такие как внутренние подвздошные, foramen ovale, наружные подвздошные и общие подвздошные лимфатические узлы. Пациенты со стадией IIIA включают в себя весь
Все влагалище. При необходимости включите паховую область. Используется четырехпольное облучение в боксе или изоцентрическое передне-заднее проникающее облучение. Используйте высокоэнергетические рентгеновские лучи 6-12 МВ.
Верхняя граница: основная бифуркация брюшной полости (обычно между нижним краем L3 и верхним краем L5); нижняя граница: нижний край foramen occulans (кроме пациентов со стадией IIIA), при этом линия между конечной точкой и самой широкой частью поля проходит примерно на 1/3 пути в бедро; внешняя граница: 1,5-2,0 см кнаружи от истинного таза; передняя граница: передний край лобкового симфиза (в зависимости от опухоли); задняя граница: весь крестец в пределах поля (в зависимости от опухоли). Для защиты нормальной ткани применяется многолепестковая решетка или нерегулярный свинцовый экран.
Доза: 1,8-2,0 Гр за сеанс, 5 раз в неделю, с использованием обычной сегментации. Общая доза облучения составляет 45-50 Гр в течение 5-6 недель.
Трехмерная конформная радиотерапия и конформная радиотерапия с модулированием интенсивности: планирование на основе КТ или МРТ и методы конформного экранирования в настоящее время являются стандартом лечения при проведении наружной радиотерапии. Для пациентов с неоперабельным раком шейки матки позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) может помочь определить степень метастазов в лимфатических узлах и наличие остаточных положительных лимфатических узлов у пациента после операции. Гинекологический осмотр и визуализация используются для определения общего целевого объема (GTV) и клинического целевого объема (CTV) по прямым путям распространения рака шейки матки и метастазирования в лимфатические узлы. Целевая область для внешнего облучения должна включать тело матки, шейку матки, параметрий, влагалище (с нижней границей не менее 3 см от опухоли) и соответствующие зоны лимфатического дренажа. Если на операции или при визуализации нет положительных лимфатических узлов, облучение должно включать наружные подвздошные лимфатические узлы, внутренние подвздошные лимфатические узлы, закрытые лимфатические узлы и пресакральные области дренирования лимфатических узлов. Если риск метастазирования в лимфатические узлы высок (напр.
размер опухоли ≥ 4 см или стадия IIB или выше или подозрение/подтверждение метастазирования в лимфатические узлы в истинном тазу).
Область облучения также должна включать область общих подвздошных лимфатических узлов. При наличии метастазов в общие подвздошные или парааортальные лимфатические узлы следует провести облучение расширенного тазового поля и парааортальных лимфатических узлов, при этом верхняя граница должна достигать уровня почечного сосуда (или в зависимости от размера опухоли).
Верхняя граница должна находиться на уровне почечного сосудистого русла (или выше в зависимости от степени поражения лимфатических узлов). Если поражение захватило нижнюю треть влагалища, необходимо также облучить двусторонние паховые лимфатические узлы. CTV размещается на расстоянии (0,5-1,5 см) для формирования планируемого целевого объема (PTV). Доза радиотерапии: 45-50 Гр/1,8-2 Гр/5-6 недель с оценкой органов, подверженных риску, например, прямой и сигмовидной кишки, мочевого пузыря, тонкого кишечника, костей и т.д. При нерезектабельных солидных опухолях или ограниченных по размеру саркоидных поражениях или метастатических лимфатических узлах может быть введена дополнительная доза 10-20 Гр с использованием метода конформной радиотерапии с модулированием интенсивности.
Брахитерапия
Внутриполостное облучение осуществляется путем помещения герметичного радиоактивного источника непосредственно в естественные полости тела (например, полость матки, влагалище и т.д.). Межтканевое облучение — это когда источник помещается непосредственно между тканями опухоли, оба варианта считаются брахитерапией. Внутриполостная радиотерапия рака шейки матки имеет свои естественные преимущества: шейка матки, матка и влагалище обладают высокой толерантностью к облучению, источник излучения находится ближе всего к опухоли, а радиотерапевтический эффект может быть достигнут при небольшом объеме излучения.
Источники излучения для облучения in vivo: см. таблицу 4.
Таблица 4 Часто используемые источники приближения
Радий-226 Кобальт-60 Цезий-137 Иридий-192 Коэффициент выброса (Ки/см3) 2,1
Максимум 3,8190027,59000 Период полураспада l590 лет 5,3 года 33 года 74 дня
Традиционные методы внутриполостного облучения: стокгольмский, парижский, манчестерский и пекинский методы, в которых в основном используются источники радия и цезия, в настоящее время применяются реже.
Постмонтированная внутриполостная радиотерапия и расчет дозы: Постмонтированная внутриполостная радиотерапия предполагает размещение пустого контейнера для излучения в полости тела в месте поражения, а затем транспортировку источника излучения по трубке к контейнеру для лечения на расстоянии под защитным экраном.
Внутриполостная радиотерапия является важной частью радикальной радиотерапии рака шейки матки. Наиболее распространенным методом является интракавитарная терапия с использованием комбинации цервикальной трубки и вагинального аппликатора. В зависимости от пациента и анатомических особенностей опухоли в сочетании с цервикальной трубкой используются различные вагинальные аппликаторы. При сочетании с наружной радиотерапией брахитерапия обычно назначается на поздней стадии радиотерапии, когда объем опухоли значительно уменьшен, что позволяет установить аппликатор в месте, где может быть достигнута идеальная геометрия дозы для брахитерапии. Аппараты для внутриполостной терапии можно разделить на три категории в зависимости от мощности дозы на участок А: низкая мощность дозы (0,667 — 3,33 сГр/мин), средняя мощность дозы (3,33 — 20 сГр/мин) и низкая мощность дозы (0,667 — 3,33 сГр/мин).
~20 сГр/мин), и высокая мощность дозы (свыше 20 сГр/мин). При радикальной радиотерапии с модулированной интенсивностью рекомендуется еженедельная конусно-лучевая КТ, а визуализация проводится в конце третьей недели внешней лучевой терапии для определения необходимости модификации плана лечения.
Общая доза наружной и внутриполостной радиотерапии должна быть не менее 75 Гр [эквивалентная доза в 2 Гр/ф (EQD2)], а общая доза наружной и внутриполостной радиотерапии для всего курса варьируется в зависимости от клинической стадии и размера опухоли. Доза в контрольной точке прямой кишки и мочевого пузыря ICRU ограничивается 60%-70% от предписанной дозы в точке А. Максимальная доза не должна превышать предписанную дозу в точке В.
Рекомендации NCCN по дозе точки А основаны на традиционной, широко подтвержденной низкой дозе и низкой мощности дозы.
в качестве основы используется широко валидированная брахитерапия с низкой мощностью дозы и сегментированная брахитерапия. В этой дозовой системе для внешнего облучения используется 1,8-2 Гр в день, а для брахитерапии — доза точки А при низкой мощности дозы 40-70 сГр/ч. Если для брахитерапии используется высокая мощность дозы, то доза при высокой мощности дозы в точке А пересчитывается в дозу при низкой мощности дозы с тем же биологическим эффектом с помощью линейно-квадратичной модели, рассчитываемой как EQD2 = D x (d + α/β)
(/ 2 + α/β), D — фактическая суммарная физическая доза, d — разовая доза, α/β для опухолевой ткани = 10
Гр, и α/β = 3 Гр для нормальной ткани при оценке ее позднего ответа (прямая кишка, мочевой пузырь, сигмовидная кишка). Наиболее часто применяемая высокодозная брахитерапия заключается в проведении четырех или пяти облучений матки и влагалища с использованием 6 или 7 Гр на участок А, что дает общую дозу 28 Гр/4 или 30 Гр/5 участков А, что соответствует низкодозной эквивалентной биологической дозе 40 Гр на участке А. Для улучшения результатов лечения и Для снижения риска осложнений радиотерапии в медицинских учреждениях, имеющих такую возможность, рекомендуется использовать 3D-брахитерапию с наведением изображения для внутриполостной послемонтажной радиотерапии.
Однако точка А и контрольные точки ICRU для прямой кишки и мочевого пузыря имеют существенные ограничения, поскольку они не учитывают трехмерную форму опухоли и взаимосвязь между опухолью и нормальными тканевыми структурами. МРТ является лучшим методом визуализации для оценки остаточной опухоли и лучше всего проводится до начала брахитерапии. КТ также может использоваться, когда МРТ недоступна, но КТ гораздо менее точна, чем МРТ, в определении степени поражения и очерчивании целевой области. Целевая доза для брахитерапии рассчитывается как EQD2, и доза брахитерапии может быть снижена при небольших опухолях и быстро регрессирующих опухолях. Концепция GTV и CTV для трехмерной брахитерапии рекомендована Европейской группой по брахитерапии и Европейским обществом радиационной онкологии. В качестве GTV используются МРТ-изображения, очерчивающие целевую область, а в качестве GTV — объем опухоли, определяемый последовательностью T2WI.
CTV делится на 3 категории в зависимости от риска опухолевой нагрузки и рецидива: CTV высокого риска (HR-CTV) включает степень инвазии опухоли в шейку матки и визуально; CTV промежуточного риска (HR-CTV) включает степень инвазии опухоли в шейку матки и визуально.
(CTV промежуточного риска, IR-CTV) указывает на очевидную микроскопическую область опухоли и рекомендуется включать степень опухоли до начала внешнего облучения; CTV низкого риска относится к области возможного микроскопического распространения, которое обычно лечится хирургическим вмешательством или внешним облучением. Рекомендуется использовать D90, D100
Дозу GTV, HR-CTV и IR-CTV рекомендуется оценивать на D90, D100, V150, V200 и V200.
Объем высокой дозы оценивается по D1см3, D2см3, а доза на органы — по D90, D100.
Доза в точке А все равно должна быть представлена в качестве эталона для оценки дозы на целевую область. 80 Гр для HR-CTV и ≥87 Гр для больших объемов опухоли или плохо регрессирующих поражений — это пределы для нормальной ткани согласно опубликованным рекомендациям: прямая кишка 2 см3 ≤ 65 ~ 75 Гр; сигмовидная кишка 2 см3 ≤ 70 ~ 75 Гр; мочевой пузырь 2 см3 ≤ 80 ~ 90 Гр. Если эти параметры не соблюдаются, следует рассмотреть возможность применения дополнительных методов интерпозиции тканей для увеличения дозы.
Комбинация внутриполостного и экстракорпорального облучения
За исключением очень небольшого числа случаев рака шейки матки на ранней стадии, когда используется только внутриполостное облучение, для обеспечения эффективного лечения с более равномерным распределением дозы в целевой области рака шейки матки требуется сочетание внутриполостного и экстракорпорального облучения. Общая продолжительность радиотерапии должна быть ограничена 8 неделями.
Осложнения радиотерапии
Частота возникновения и тяжесть осложнений зависят от типа источника излучения, метода облучения, площади облучения, места облучения, единичной дозы, общей дозы, общего количества фракций и общей продолжительности лечения, а также от чувствительности пациента к облучению. Важно, чтобы те, кто работает в радиотерапии, знали об осложнениях радиотерапии, с одной стороны, и о допустимых дозах облучения органов брюшной полости и малого таза, с другой, чтобы минимизировать осложнения радиотерапии.
Непосредственные осложнения: к ним относятся осложнения, возникающие во время и вскоре после лечения, такие как инфекция, вагинит, вульвовагинит, сухие и влажные кожные реакции, подавление костного мозга, желудочно-кишечные реакции, ректальные реакции, реакции мочевого пузыря и механические повреждения.
Отдаленные осложнения: распространенными являются лучевой проктит, лучевой цистит, изменения кожи и подкожной клетчатки, изменения половых органов и лучевая инфекция тонкого кишечника. Наиболее распространенным является лучевой проктит, который возникает через 1-1,5 года после радиотерапии. Основными проявлениями являются: учащение стула, стул со слизью, кровь в стуле, а в тяжелых случаях — ректовагинальный свищ.
Допустимые дозы для органов, подверженных риску
К органам, подверженным риску лучевой терапии при раке шейки матки, относятся мочевой пузырь, прямая кишка, толстая кишка, костный мозг, кожа, тонкий кишечник и мочеточники.
Минимально переносимая доза облучения выражается как TD5/5, что означает, что частота серьезных осложнений не должна превышать 5% в течение 5 лет после лечения. В таблице 5 приведены показатели TD5/5 для каждого органа, подверженного риску.
Таблица 5 TD5/5 для нормальных тканей (Гр)
Повреждение органов TD5/5 площадь или продолжительность воздействия
Кожа
Язва, тяжелый фиброз 55
100 см2 Язва тонкой кишки, перфорация, кровотечение 50100 см2 Язва толстой кишки, стриктура 45100 см2 Язва прямой кишки, стриктура 60100 см2 Почки Острый и хронический нефрит 20 Целая почка
Контрактура мочевого пузыря 60 Весь мочевой пузырь Стеноз мочеточников 755-10см Постоянное бесплодие яичников 2-3 Весь яичник Некроз матки, перфорация >100 Вся матка Язва влагалища, свищ 90 Все кости взрослого человека Некроз, перелом, склероз 60 Вся кость или 10см2 Инфаркт спинного мозга, некроз 4510см Фиброз мышц взрослого человека 60 Дисплазия костного мозга всей мышцы 2 Костный мозг всего тела 30 Локализованный костный мозг Лимфатические узлы и
лимфатические сосуды атрофия, склероз50 целых лимфатических узлов гибель плода2 целых периферических нервов неврит плода 6010 см2
(iv) Химиотерапия.
Роль химиотерапии в лечении рака шейки матки привлекает все больше внимания, и она должна использоваться в основном для сенсибилизации радиотерапии, либо отдельно, либо в сочетании с химиотерапией, т.е. одновременная радиотерапия и химиотерапия. Кроме того, проводится предоперационная неоадъювантная химиотерапия и паллиативное лечение пациентов с распространенными отдаленными метастазами и рецидивами. Лечение
Цисплатин, паклитаксел, 5-фторурацил, изоциклофосфамид, гемцитабин и топотекан являются наиболее эффективными препаратами для лечения рака шейки матки.
Одновременная лучевая терапия
Химиотерапия, проводимая одновременно с радиотерапией, также известная как сенсибилизирующая химиотерапия. Текущее руководство по лечению NCCN рекомендует химиотерапию платиносодержащим режимом для сенсибилизации во время радиотерапии, при этом цисплатин является препаратом выбора: 30-40 мг/м2 один раз в неделю. При токсической непереносимости цисплатина его можно заменить карбоплатином. В клинических исследованиях также применяются режимы одновременной химиотерапии с комбинацией цисплатина: цисплатин 50-70 мг/м2 и паклитаксел 135-175 мг/м2 в 1-й и 29-й дни радиотерапии. Цисплатин + паклитаксел в неделю: цисплатин 25-30 мг/м2 и паклитаксел 60-80 мг/м2 в дни 1, 8, 15, 22, 29 и 36 лучевой терапии. Корректировка дозы будет проводиться в соответствии с имеющимися у пациента побочными эффектами радиотерапии.
Общий принцип заключается в том, чтобы не мешать нормальному ходу радиотерапии.
Неоадъювантная химиотерапия
Неоадъювантная химиотерапия — это два-три курса химиотерапии, проводимые пациентам до операции с целью: уменьшить размер опухоли, устранить микрометастазы и субклинические поражения, а также дать возможность пациентам, которые ранее были неоперабельны, провести операцию. Некоторые нерандомизированные исследования показали, что неоадъювантная химиотерапия снижает вероятность интраоперационного распространения и послеоперационных метастазов. В настоящее время он используется в основном для пациентов с опухолями на ранних стадиях с большой локализацией. Режимы неоадъювантной химиотерапии часто представляют собой комбинации на основе платины, такие как цисплатин + паклитаксел, PVB (цисплатин + винкристин + блеомицин) и BIP (цисплатин + блеомицин + изоциклофосфамид + мезилат натрия). Пути введения включают внутривенную системную химиотерапию или артериальную канюляцию. В настоящее время наиболее часто используется паклитаксел + цисплатин.
Системная химиотерапия
В основном применяется для пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, которые не поддаются ни хирургическому, ни радиотерапевтическому лечению.
Руководство NCCN 2020 года по лечению рака шейки матки рекомендует следующие схемы химиотерапии первой линии при рецидивирующем или метастатическом раке
Цисплатин в сочетании с паклитакселом, цисплатин в сочетании с паклитакселом и бевацизумабом, паклитаксел в сочетании с топотеканом и бевацизумабом являются рекомендованными схемами химиотерапии первой линии, а карбоплатин в сочетании с паклитакселом и бевацизумабом является первым выбором для пациентов, получивших цисплатин, в дополнение к цисплатину в сочетании с топотеканом и топотекану в сочетании с паклитакселом. Вариантами монотерапии первой линии являются: карбоплатин, цисплатин и паклитаксел.
Руководство NCCN с 2018 года рекомендует паблизумаб во второй линии лечения рака шейки матки после неудачи терапии первой линии при PD-L1-положительных или высоко микросателлитных нестабильных/недостаточных по репарации опухолях, демонстрируя частоту объективной ремиссии 14,3% и частоту полной ремиссии 2,6% во второй линии лечения, при этом 91% пациентов находятся в ремиссии более шести месяцев.
На основании результатов исследования Keynote-826 (NCT03635567) в 2021 году, которое показало, что у PD-L1-позитивных больных раком шейки матки, получавших лечение в первой линии, пабролизумаб в комбинации с химиотерапией ± бевацизумаб снижает риск смерти на 36% по сравнению с химиотерапией ± бевацизумаб, значительно увеличивая общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, FDA одобрило пабролизумаб.
+ химиотерапия ± бевацизумаб при PD-L1-позитивном [комбинированный положительный балл (CPS) ≥ 1] рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки в первой линии лечения. Химиотерапевтические препараты второго ряда включают: бевацизумаб, доксорубицин, паклитаксел, связанный с альбумином, гемцитабин, эпотилон, 5-фторурацил, изоциклофосфамид, иринотекан, митомицин, пеметрексед, топотекан и винкристин.
В настоящее время в клинических испытаниях проходит ряд исследований ингибиторов иммунных чекпойнтов в комбинации с таргетными препаратами, химиотерапией или радиотерапией, и необходимо больше клинических данных, подтверждающих использование этих препаратов в комбинации. Рецидивирующий и персистирующий рак шейки матки поощряется к участию в клинических испытаниях.
V. Последующие действия
Пациентки с новым раком шейки матки должны иметь полную историю болезни и соответствующую информацию.
Пациентки с новым раком шейки матки должны иметь полную историю болезни и соответствующую информацию, а также регулярно наблюдаться и отслеживаться после лечения. Подробности следующие.
Это необходимо делать: каждые три месяца в течение первых двух лет после лечения, каждые шесть месяцев в течение третьего-пятого года, а затем ежегодно. Пациенты со стадией II или выше должны быть пересмотрены через 3-6 месяцев после лечения с помощью МРТ всего тела или КТ для оценки контроля опухоли в тазовой области и, при необходимости, ПЭТ-КТ. Цитология шейки матки или влагалища, лабораторные анализы и другие визуализирующие исследования по мере необходимости, в зависимости от клинических симптомов. Последующее наблюдение через 5 лет непрерывного наблюдения, в зависимости от состояния пациента.
Регулярное подмывание влагалища после радиотерапии, использование вагинальных расширителей при необходимости и раннее возобновление половой жизни помогут уменьшить вагинальные спайки.
Приложение 1: Сокращения
Приложение 2: Процесс диагностики и лечения рака шейки матки
Приложение 1
Сокращения
CA: (антиген карциномы)125 CEA: (карциноэмбриональный антиген) CIN: (цервикальная интраэпителиальная неоплазия) Cervical intraepithelial neoplasia CTV: (клинический целевой объем) (клинический целевой объем) клиническая целевая площадь
FIGO: (Международная федерация гинекологии и акушерства и гинекологии) HR-CTV: (клинический целевой объем высокого риска) Клиническая целевая область высокого риска (для брахитерапии) LVSI: (инвазия лимфо-сосудистого пространства) инвазия сосудистого пространства) инвазия лимфоваскулярного пространства
NCCN: (National Comprehensive Cancer Network) Национальная комплексная онкологическая сеть NSRH: (Nerve-sparing radical hysterectomy) Нервосохраняющая радикальная гистерэктомия PTV: (planning target volume) Планируемая целевая область
SCC: (squamous cancinoma-associated antigen) сквамозный раково-ассоциированный антиген
Приложение 2
Диагностические и лечебные процедуры при раке шейки матки
Приложение 3
Руководство по лечению рака шейки матки (издание 2022 года) Валидационная экспертная группа
(в порядке фамилий)
Руководитель группы: Мартин
Члены: Хуа Кэцинь, Сян Ян, Лю Конгрон, Лю Айджун, Ли Бин, У Сяохуа, У Линьин, Чжан Фуцюань, Чэнь Янь, Линь Чжунцю, Чжоу Ци, Лань Цзиньи, Лу Гэ, Яо Шужун, Юань Гуанвэнь, Хуан Маньни, Дун Мэй.