Руководство по лечению лимфомы
(2022 издание)
I. Обзор
Лимфома является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей в Китае. Согласно данным ВОЗ GLOBOCAN 2020, в 2020 году в Китае будет зарегистрировано 6 829 новых случаев лимфомы Ходжкина (ЛХ).
（В 2020 году в Китае было зарегистрировано 6829 новых случаев заболевания лимфомой Ходжкина (ЛХ), из них 4506 мужчин и 2323 женщины; и 2807 смертей, из них 1865 мужчин и 942 женщины. 42 709 случаев; смертей
Заболеваемость и смертность от НХЛ у мужчин занимала 10-е место среди всех злокачественных новообразований; заболеваемость и смертность от НХЛ у женщин не входила в десятку лучших злокачественных новообразований. В связи со сложностью патологических типов лимфомы и различными принципами лечения, руководство по лечению лимфомы пересматривается и обновляется с целью дальнейшего улучшения диагностики и лечения лимфомы и стандартизации его проведения, координации с корректировкой политики в области обеспечения и безопасности противоопухолевых препаратов, а также обеспечения качества и безопасности медицинской помощи.
Диагностика лимфомы
Диагноз лимфомы должен учитывать клинические проявления, физическое обследование, лабораторные анализы, визуализационные исследования и результаты патологических исследований пациента.
(i) Клинические проявления.
Симптомы лимфомы включают системные и местные симптомы. Системные симптомы включают необъяснимую лихорадку, ночную потливость, потерю веса, зуд кожи и усталость. Местные симптомы зависят от первичного и инвазивного очага поражения.
Лимфома может возникнуть в любом органе или ткани организма и обычно классифицируется на две категории: первичный лимфатический узел и экстранодальный лимфатический узел. Наиболее распространенным проявлением является безболезненное прогрессирующее увеличение лимфатических узлов.
(ii) Физический осмотр.
Особое внимание следует обратить на увеличение лимфатических узлов в различных областях, размер печени и селезенки, сопутствующие признаки и общее состояние.
(iii) Лабораторные исследования.
Лабораторные исследования должны включать обычные анализы крови, функции печени и почек, лактатдегидрогеназу (ЛДГ), β2 микроглобулин, скорость оседания эритроцитов, анализы на вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С и вирус иммунодефицита человека, а также аспирационную цитологию костного мозга и/или биопсию при необходимости. Аспирационная цитология костного мозга и/или биопсия при необходимости. Для пациентов с риском поражения ЦНС следует провести люмбальную пункцию и исследовать спинномозговую жидкость биохимически, рутинно и цитологически. При NK/T-клеточной лимфоме и других EBV-ассоциированных лимфомах, таких как EBV-положительная диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома и лимфоматоидная гранулема, следует проводить титры ДНК EBV в периферической крови. При мукоза-ассоциированной маргинальной зональной В-клеточной лимфоме первичного желудка следует провести рутинный скрининг на Helicobacter pylori (Hp).
(iv) Изображение.
Обычные методы визуализации включают КТ, МРТ, позитронно-эмиссионную томографию-компьютерную томографию (ПЭТ-КТ), УЗИ и эндоскопию.
CT
КТ по-прежнему является наиболее часто используемым методом визуализации для стадирования, рестадирования, оценки результатов и последующего наблюдения за лимфомой.
Для пациентов, не имеющих противопоказаний к контрастированию йодом, по возможности следует использовать усиленную КТ.
МРТ
МРТ предпочтительна при поражениях центральной нервной системы, костного мозга и мышечной области. МРТ может быть выбрана или предпочтительна при поражениях печени, селезенки, почек, матки и других паренхимальных органов, особенно если усиленная компьютерная томография противопоказана, или в качестве дополнительного обследования после выявления подозрительных поражений на КТ.
ПЭТ-КТ
ПЭТ-КТ является лучшим тестом для стадирования и повторного стадирования, оценки исхода и прогноза большинства лимфом, но он не рекомендуется для длительного наблюдения после ремиссии.
Ультразвук
Ультразвуковое исследование используется для диагностики и наблюдения за поверхностными лимфатическими узлами и поверхностными органами (яички, щитовидная железа, молочная железа и т.д.), но обычно не используется для стадирования лимфомы. Он может использоваться в рутинном режиме для диагностики и последующего наблюдения за состоянием поверхностных лимфатических узлов и поверхностных органов (например, яичка, молочной железы); может использоваться выборочно для исследования лимфатических узлов брюшной полости и малого таза; может использоваться в качестве дополнения к КТ и МРТ для оценки значительных органов брюшной полости, таких как печень, селезенка, почки и матка, особенно когда усиленная КТ недоступна. При биопсии с иссечением поверхностных лимфатических узлов выбор лимфатических узлов с сонографическими отклонениями для ультразвуковой диагностики может помочь повысить точность биопсии. Пункционная биопсия под контролем УЗИ также используется для диагностики поражений глубоких лимфатических узлов, печени и средостения.
Изотопное сканирование костей
Системная костная визуализация у пациентов с костной инвазией лимфомы не имеет характерных изменений, ее трудно дифференцировать от костных метастазов, множественной миеломы, костного туберкулеза, остеофибродисплазии, гиперпаратиреоза и инфекционных заболеваний, и ее необходимо сочетать с историей болезни пациента, лабораторными анализами и другими визуализирующими исследованиями.
Рутинное сканирование костей (99mTc-MDP) имеет ограниченную клиническую ценность у пациентов с первичной ГЛ, но сканирование костей необходимо сочетать с КТ для последующего наблюдения и прогностической оценки после лечения первичной лимфомы костей.
Люмпэктомия
Для пациентов с подозрением на инвазию в желудочно-кишечный тракт может быть выполнена биопсия для уточнения патологии.
(v) Патологическое исследование.
Патологическое исследование является основой диагностики лимфомы. При поражении лимфатических узлов следует по возможности удалять лимфатические узлы полностью. Если поражение лимфатических узлов поверхностное, следует по возможности выбрать шейные, надключичные и подмышечные лимфатические узлы. Крупноигольная аспирация должна использоваться только у пациентов, у которых невозможно эффективно и безопасно провести резекцию или иссечение пораженной ткани. Для первичной диагностики предпочтение следует отдавать резекции или иссечению очага поражения; для рецидивирующих пациентов, если резекция или иссечение очага недоступны, диагноз может быть поставлен с помощью крупноигольной аспирации очага.
Патологическая диагностика лимфомы требует сочетания морфологии, иммуногистохимии (иммуногистохимии) и ряда других методов.
（Патологическая диагностика лимфомы требует сочетания морфологии, иммуногистохимии (IHC), проточной цитометрии и методов генетической и молекулярной биологии. Клинические особенности также важны.
1. морфология
Морфология очень важна в патологической диагностике лимфомы, и различные типы лимфомы имеют характерную и диагностическую морфологию.
2. IHC
IHC используется для определения иммунофенотипа клеток лимфомы, таких как B или T/NK клетки, дифференциации и созревания опухолевых клеток. Сочетание соответствующих IHC-маркеров позволяет проводить дифференциальную диагностику различных патологических подтипов.
Флуоресцентная гибридизация in situ
Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) может обнаружить специфические хромосомные разрывы, транслокации, делеции или амплификации, что может быть полезно при диагностике лимфом, связанных со специфическими хромосомными аномалиями, такими как транслокации t(8;14) и транслокации t(2;8) или t(8;22), связанные с лимфомой Беркитта, фолликулярной лимфомой. Транслокация t(8;14) и транслокации t(2;8) или t(8;22), связанные с лимфомой Беркитта, транслокация t(14;18), связанная с фолликулярной лимфомой, транслокация t(11;18), связанная с лимфомой слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани внеузловой маргинальной зоны, транслокация t(11;14), связанная с лимфомой клеток мантии (MCL), и транслокации MYC (8q24) и BCL (8q24), связанные с лимфомой В-клеток высокой степени тяжести с двойным или тройным поражением.
(8q24), BCL2 (18q21) и BCL6 (3q27) перестройки.
Методы обнаружения перестройки гена рецептора антигена лимфоцитов
Моноклональные перестройки генов рецепторов лимфоцитов являются ключевой особенностью клеток лимфомы и могут быть использованы для помощи в различении моноклональной и поликлональной пролиферации лимфоцитов и лимфом, которые не могут быть диагностированы с помощью IHC, и являются важным дополнением к морфологии и IHC.
Другое
К ним относятся секвенирование второго поколения и проточная цитометрия, которые являются полезным дополнением к традиционной патологии.
III. Стадирование лимфомы
Стадирование по Анну-Арбору (пересмотренное на встрече в Котсуолдсе) является текущей общей системой стадирования ГЛ и НХЛ, и в большей степени применимо к ГЛ и НХЛ в первичных лимфатических узлах, но не к некоторым НХЛ вне первичных лимфатических узлов, таким как хронический лимфоцитарный лейкоз, кожная Т-клеточная лимфома и первичные лимфомы желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы, которые возникают в специфических очагах. НХЛ, происходящие из конкретных внеузловых органов и участков, обычно имеют свою собственную систему стадирования. Кроме того, была разработана система стадирования экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы на основе данных пациентов с экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой в Азии и Китае, названная Китайской юго-западной онкологической группой (CSWOG) и Азиатской группой по изучению лимфомы (ALSG).
（ Система стадирования называется Китайской юго-западной онкологической группой (CSWOG) и Азиатской группой по изучению лимфомы (ALSG), или CA-стадирование. См. Приложение 2 (Приложение 2.1 — Приложение 2.5).
Лучевая терапия при лимфоме
Лучевая терапия является важной частью комплексного лечения лимфомы. Выбор луча, поля и дозы лучевой терапии зависит от целей лечения и условий лечения в каждом конкретном случае. Пучки излучения, такие как фотоны, электроны и протоны, могут быть использованы для достижения разумного охвата целевой области и максимальной защиты нормальных тканей. Передовые методы радиотерапии, такие как конформная радиотерапия с модуляцией интенсивности, задержка дыхания и дыхание-гейтинг, управляемое изображение и протонная терапия, могут значительно уменьшить потерю нормальной ткани, обеспечивая при этом контроль над опухолью.
Показания к радиотерапии при лимфоме можно классифицировать в зависимости от цели и роли радиотерапии следующим образом.
(i) радикальное лечение; (ii) консолидирующая радиотерапия после химиотерапии; (iii) облегчающее лечение остаточных поражений, непереносимых или устойчивых к химиотерапии; и (iv) паллиативная радиотерапия.
Настройки радиотерапии делятся на: тотальное облучение лимфатической системы и субтотальное облучение лимфатической системы. Тотальное облучение лимфатической системы обычно включает поле плаща + поле мотыги + поле таза (облучение селезенки также необходимо в случаях, когда спленэктомия не была выполнена). Радиотерапия вовлеченного поля (IFRT) облучает только всю область лимфатического узла, которая была вовлечена до химиотерапии, включая все известные участки опухоли и прилегающие области; с развитием диагностической визуализации и методов конформной радиотерапии IFRT используется в HL и агрессивных лимфомах для более точного облучения вовлеченных лимфатических узлов или участков вовлечения. В HL и агрессивных лимфомах IFRT была заменена более точным облучением вовлеченных лимфатических узлов или радиотерапией вовлеченного участка (ISRT).
Определение и разграничение целевой зоны ISRT.
ISRT Интранодальные поражения: ISRT в настоящее время является стандартным методом лечения чувствительных к химиотерапии ХЛ и НХЛ. Целевая область для ISRT включает в основном лимфатические узлы, вовлеченные во время первоначальной диагностики, и все области предполагаемого поражения опухолью до химиотерапии или биопсии, но должна исключать прилегающие неинвазированные нормальные ткани, такие как легкие, кости, мышцы и почки. Объем опухоли до химиотерапии или до биопсии является основой для определения клинического целевого объема (CTV). Учитывая неопределенность субклинических поражений и возможную недостаточную точность исходного изображения опухоли, границы могут быть расширены соответствующим образом на основе клинического суждения при определении CTV. При лечении инертных лимфом только радиотерапией предпочтение отдается большему полю облучения. Например, фолликулярная лимфома должна облучаться в большем поле, чем диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома после химиотерапии при одинаковом поражении. В грудном и брюшном отделах следует определить внутреннюю целевую зону с учетом движения органов, на основании чего планируемая целевая зона должна быть расширена наружу.
ISRT Внеузловые поражения: Принципы настройки поля облучения при внеузловых поражениях аналогичны принципам настройки поля облучения при внутриузловых поражениях. Однако при некоторых первичных внеузловых поражениях CTV должна включать весь орган, например, желудок, слюнные железы, щитовидную железу. Для других внеузловых органов, таких как глаз, молочная железа, легкие, кости и кожа, может быть рассмотрена возможность частичного облучения органов. В большинстве случаев профилактическое облучение невовлеченных лимфатических узлов не требуется.
Доза радиотерапии: 20-30 Гр после полного ответа (CR) и 36-40 Гр после частичного ответа (PR) при HL. 24-30 Гр для радикального облучения инертной лимфомы. 30-36 Гр после CR для химиотерапии диффузной большой В-клеточной лимфомы. Доза облучения после КР при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме составляет 30-36 Гр; доза облучения после ПР может быть выбрана в пределах 36-50 Гр в зависимости от индивидуальных факторов, таких как стратификация риска, ответ на химиотерапию и радиотерапию. Радикальная доза облучения при экстранодальной NK/T-клеточной лимфоме составляет 50-56 Гр.
V. Комплексное лечение лимфомы
Мультидисциплинарное и комплексное лечение является принципом лечения лимфомы. Как группа злокачественных опухолей с различными клиническими характеристиками и различными диагностическими критериями и методами лечения, необходимо определить патологический тип и молекулярно-патологические особенности плохого прогноза больных лимфомой в момент постановки диагноза, уточнить стадию заболевания с помощью соответствующих методов диагностической визуализации, объединить клинические проявления и результаты лабораторных тестов и судить о прогнозе согласно соответствующим критериям прогностического риска; и выбрать комплексное лечение, включающее медикаментозное лечение, радиотерапию и хирургию, если необходимо. Комплексное лечение, включающее внутренние болезни, радиотерапию и, при необходимости, хирургическое вмешательство.
Лечение лимфомы с помощью китайской медицины
Китайская медицина классифицирует лимфому как гангрену, злокачественное ядро, расстройство славы и ядро флегмы, и использует в лечении лимфомы сочетание болезни и показаний.
Лечение китайской медицины основано на принципе целостной концепции и доказательном лечении, с учетом баланса инь и ян всего организма, а также необходимости уменьшения опухоли и устранения зла, т.е. «сбалансированной блокировки» противоопухолевого процесса на основе формул меридианов. Сочетание химиотерапии и радиотерапии с китайской медициной позволяет снизить токсичность и повысить эффективность, уменьшить такие побочные эффекты химиотерапии и радиотерапии, как желудочно-кишечные реакции, подавление костного мозга и периферический неврит, и повысить эффективность лечения. Для пациентов, закончивших химио- или радиотерапию, китайская медицина может улучшить их физическое состояние и иммунную функцию, регулируя баланс инь и ян в организме, тем самым способствуя их выздоровлению.
Показания: Пациенты, восстанавливающиеся после химио- и радиотерапии, противоопухолевого лечения и позднего паллиативного лечения.
Методы лечения: пероральные тоники, китайская медицина и другие методы китайской медицины (наружное применение, акупунктура и т.д.).
Клинические особенности, диагностика и лечение распространенных типов лимфом
(i) HL.
ГЛ является уникальным злокачественным заболеванием лимфатической системы, с большим количеством мужчин, чем женщин, и соотношением мужчин и женщин от 1,3:1 до 1,4:1. Возраст начала заболевания обычно бимодальный в развитых странах Европы и США, варьируя от 15 до 39 лет и после 50 лет соответственно, в то время как в Восточной Азии, включая Китай, возраст начала заболевания в основном составляет от 30 до 40 лет, с унимодальным распределением.
Клиническая картина
Первым симптомом HL у 90 пациентов является увеличение лимфатических узлов, которое обычно начинается в группе пораженных лимфатических узлов, чаще всего в шейных и средостенных лимфатических узлах, и постепенно распространяется на другие области лимфатических узлов по мере прогрессирования заболевания. У большинства пациентов на момент первоначальной диагностики нет явных системных симптомов, но у 20-30% пациентов могут быть симптомы В, включая необъяснимую лихорадку, ночные кошмары и жар.
Они включают необъяснимую лихорадку, ночную потливость и потерю веса, а также могут включать сыпь, зуд и усталость.
Патологическая классификация и диагностика
Согласно классификации ВОЗ 2017 года новообразований кроветворной и лимфоидной ткани, ХЛ классифицируется как классическая лимфома Ходжкина (КХЛ) и нодулярная лимфоцитарная лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов (НЛПХЛ), при этом классическая лимфоцитарная лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов подразделяется на четыре гистологических подтипа. Существует четыре гистологических подтипа, а именно нодулярный склероз, богатый лимфоцитами, смешанноклеточный и лимфоцитарная декомпенсация; нодулярный тип с преобладанием лимфоцитов встречается редко и составляет примерно 10 процентов случаев ГЛ.
HL — это В-лимфоцитарная опухоль герминального происхождения, морфологически характеризующаяся нарушением нормальной структуры ткани и наличием крупных, гетерогенных клеток, таких как клетки Рида-Штернберга (R-S) и варианты R-S клеток, рассеянных на фоне воспалительных клеток. Опухолевые клетки при НЛПХЛ — это клетки с преобладанием лимфоцитов (ЛП), ранее известные как лимфоциты и гистиоциты, с крупными, складчатыми, похожими на попкорн ядрами. Ядра маленькие, многочисленные и базофильные.
Опухолевые клетки （LP окружены программируемой смертью-1 (PD-1)-позитивными Т-клетками. Появляется все больше доказательств совпадения между полностью диффузными НЛПХЛ и большими В-клеточными лимфомами, богатыми Т-клетками/гистиоцитами.
IHC-маркеры, которые необходимо регулярно исследовать для диагностики ХЛЛ, включают CD45 (LCA), CD20, CD15, CD30, PAX5, CD3, MUM1, индекс Ki-67 и EBER. при ХЛЛ часто
часто присутствует в виде CD30 (+), CD15 (+) или (-), слабый PAX5 (+), MUM1 (+), CD45 (-)
(+), CD45 (-), CD20 (-) или слабо (+), CD3 (-), и в некоторых случаях EBER (+).
(+), CD3 (-), CD15 (-), CD30 (-), BOB1 (+), OCT2 (+), EBER (-). Для дифференциальной диагностики необходимы дополнительные маркеры, чтобы выявить, например, мезенхимальную крупноклеточную лимфому или диффузную крупноклеточную В-крупноклеточную лимфому.
Цитология костного мозга: активные или заметно активные ядросодержащие клетки в костном мозге и в некоторых случаях эозинофилия. Если опухолевые клетки проникают в костный мозг, могут быть обнаружены характерные R-S-клетки. Частота положительных R-S клеток, обнаруженных в мазках аспирации костного мозга, низкая, всего около 3; при биопсии костного мозга может увеличиваться до 9-22.
Принципы лечения
НЛПХЛ: неХЛ с инертным течением и периодическими поздними рецидивами, которая отличается от ХЛЛ по естественному течению и результатам лечения. Большинство пациентов находятся на ранних стадиях, без симптомов В, медиастинальной или экстранодальной инвазии и больших образований. Она способна трансформироваться в большую В-клеточную лимфому. Пациенты на ранних стадиях имеют отличный прогноз, в то время как поздние стадии, возраст ≥45 лет, низкий гемоглобин и симптомы В ассоциируются с плохим прогнозом. Лечение ритуксимабом эффективно, поскольку опухолевые клетки экспрессируют антиген CD20.
Принципы лечения первичных пациентов следующие: радиотерапия для пациентов на ранних стадиях без больших образований и без симптомов В; комбинация иммунохимиотерапии в сочетании с радиотерапией для пациентов на ранних стадиях с большими образованиями или симптомами В; и иммунохимиотерапия для поздних стадий. В связи с инертным течением заболевания у некоторых пациентов с запущенным заболеванием есть возможность наблюдательного наблюдения. Стадия IA с большими образованиями, обширные поражения IIA или большие образования, а также стадия IB/большие лимфатические узлы.
Стадия IA с большими образованиями, обширные поражения IIA или большие образования, а также стадия IB/IIB: рекомендуется химиотерапия + ритуксимаб + ISRT.
Стадии III/IV: химиотерапия + ритуксимаб ± ISRT, только ритуксимаб, паллиативная лучевая терапия для симптоматических локализованных поражений или наблюдение и дообследование для бессимптомных пациентов, в зависимости от клинических особенностей.
② Варианты лечения: Варианты лечения первой линии: ABVD (адриамицин + блеомицин + винкристин + дакарбазин) + R (ритуксимаб), CHOP (циклофосфамид + адриамицин + винкристин + преднизон) + R, CVP (циклофосфамид + винкристин + преднизон) + R или только ритуксимаб. Для пациентов с рефрактерными рецидивами доступны схемы второго ряда: R+DHAP (дексаметазон, цитарабин в высоких дозах, цисплатин), R+ICE (изоциклофосфамид, карбоплатин, этопозид), R+IGEV (изоциклофосфамид, гемцитабин, винкристин), R+бендамустин; также могут использоваться схемы R-CHOP, R-ABVD, R-CVP, если они не применялись ранее.
КХЛ.
① Принципы лечения пациентов с первичным лечением: пациентов на ранних стадиях лечат комбинацией химиорадиотерапии, а пациентов на поздних стадиях — химиотерапией. Количество циклов химиотерапии, наличие или отсутствие лучевой терапии и доза лучевой терапии для пациентов на ранних стадиях будут определяться в зависимости от таких факторов, как хороший прогноз, плохой прогноз, наличие больших образований и результаты среднесрочной оценки ПЭТ-КТ. Пациенты с прогрессирующим заболеванием могут принять решение об изменении режима химиотерапии или снижении интенсивности химиотерапии на основании результатов среднесрочной оценки ПЭТ-КТ.
Стадия I/IIA, хороший прогноз, отсутствие больших образований: общая рекомендуемая стратегия лечения — 3-4 цикла ABVD ± ISRT 20-30 Гр. Если для ранней оценки эффективности выбрана ПЭТ-КТ, и если оценка эффективности ПЭТ-КТ приводит к оценке по шкале Довиля от 1 до 3 баллов после 2 недель химиотерапии, рекомендуется продолжение ABVD
Если показатель Довиля равен 4, продолжайте ABVD в течение 2 недель + 30 Гр радиотерапии на пораженное поле; если показатель Довиля равен 5, требуется биопсия, и лечение основывается на показателе Довиля 4 при отрицательных результатах биопсии и на стратегии лечения пациентов с рецидивирующим рефрактерным ХЛЛ при положительных результатах. См. Приложение 3.1 для пятибалльной шкалы Довиля и Приложение 3.2 для Критериев исхода лечения лимфомы Лугано 2014.
Общая рекомендуемая стратегия лечения при стадиях I/IIB, плохом прогнозе или больших образованиях — химиотерапия ABVD в течение 4-6 недель ± ISRT 30 Гр. Если для ранней оценки эффективности выбрана ПЭТ-КТ, то после 2 недель химиотерапии, если оценка эффективности ПЭТ-КТ дает результат от 1 до 3 баллов по шкале Довиля, рекомендуется продолжить ABVD в течение 2 недель + ISRT 30 Гр или Перейдите на химиотерапию AVD (Адриамицин, Винкристин, Азулфирам) в течение 4 недель без радиотерапии; если оценка Довиля составляет 4-5 баллов, рекомендуется перейти на интенсивную химиотерапию BEACOPP (Блеомицин, Этопозид, Адриамицин, Циклофосфамид, Винкристин, Метилфенидат, Преднизон) в течение 2-4 недель ± ISRT 30 Гр.
Общая рекомендуемая стратегия лечения пациентов с III/IV стадией заболевания — 6 недель химиотерапии по схеме ABVD. Если для ранней оценки эффективности выбрана ПЭТ-КТ, то после 2 недель химиотерапии, если по результатам ПЭТ-КТ оценка эффективности по Довилю составляет от 1 до 3 баллов, рекомендуется перейти на схему AVD на 4 недели; если оценка по Довилю составляет от 4 до 5 баллов, рекомендуется перейти на интенсивную схему BEACOPP на 3 недели и повторить оценку эффективности ПЭТ-КТ, если оценка по Довилю по-прежнему составляет от 4 до 5 баллов. Если оценка по шкале Довиля по-прежнему составляет 4-5 баллов, необходимо провести биопсию. Пациенты с отрицательной биопсией продолжат 1 неделю химиотерапии по схеме BEACOPP, а пациенты с положительной биопсией будут получать лечение в соответствии со стратегией лечения пациентов с рецидивом рефрактерной ХЛЛ.
Варианты лечения первой линии: Рекомендуемые варианты лечения включают ABVD, инкрементный BEACOPP [возраст <60 лет, ранняя ПЭТ-КТ оценка ABVD без CR, международный прогностический балл (IPS) для прогрессирующего HL
≥4 балла].
Общая стратегия лечения пациентов с рецидивами и рефрактерностью заключается в выборе подходящей схемы химиотерапии второго ряда, а после ремиссии химиотерапии целесообразно проведение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
（Пациентов, которые не подходят для трансплантации, можно лечить другим лекарственным режимом, радиотерапией или наблюдением и последующим наблюдением, в зависимости от эффективности химиотерапии.
Варианты лечения второй и последующих линий включают DHAP, ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитарабин в высоких дозах, цисплатин), GVD (гемцитабин, винкристин, липосомальный адриамицин), ICE, IGEV, MINE (этопозид, изоциклофосфамид, мезилат, митоксантрон) и др.
Национальное управление по медицинским препаратам (NMPA) одобрило вибритуксимаб для лечения рецидивирующего/рефрактерного CD30-положительного ХЛ 14 мая 2020 года. NMPA одобрил маркетинг синдилизумаба, каррилизумаба и тирелизумаба для лечения рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ после системной химиотерапии второй линии 27 декабря 2018 года, 29 мая 2019 года и 27 декабря 2019 года соответственно.
Прогностические факторы для HL (Приложение 4.1)
Неблагоприятные прогностические факторы для первичного раннего HL: В разных группах исследователей прогностические факторы для раннего HL несколько отличаются.
Неблагоприятные прогностические факторы для ранней стадии ХЛ несколько отличаются в разных группах исследований.
Неблагоприятные прогностические факторы для позднего HL: ИТП: (i) Альбумин <40 г/л.
(ii) гемоглобин <105 г/л; (iii) мужчины; (iv) возраст ≥45 лет; (v) поражение IV стадии.
(vi) лейкоциты ≥15 x 109/л; (vii) соотношение лимфоцитов и лейкоцитов <8 и/или их количество <0,6 x 109/л.
Ранние результаты оценки ПЭТ-КТ: Пациенты с отрицательными результатами ПЭТ-КТ после 2-3 недель химиотерапии имеют значительно лучший прогноз, чем пациенты с положительными результатами, независимо от ранней или поздней стадии при постановке диагноза.
(ii) НХЛ.
Диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома
Диффузная крупноклеточная В-лимфома (DLBCL) является наиболее распространенным типом НХЛ, составляя 30-40% взрослых НХЛ в Европе и США и 35-40% в Китае.
Средний возраст начала заболевания ДЛБКЛ составляет 50-70 лет, причем мужчин немного больше, чем женщин.
Клинические проявления: Клинические проявления ДЛБКЛ разнообразны и зависят от тканей, органов и опухолевой нагрузки. Клиническое течение DLBCL агрессивное, с быстро увеличивающимися образованиями. Примерно у 1/3 пациентов имеются симптомы В, а более чем у половины - повышенный уровень ЛДГ.
Патологический диагноз и классификация: Основной патологической особенностью DLBCL является диффузный рост больших аномальных лимфоидных клеток, которые нарушают нормальную структуру лимфатических узлов. Существует несколько вариантов, подгрупп и подтипов ДЛБКЛ (Приложение 1).
Традиционные IHC-маркеры для диагностики DLBCL включают CD19, CD20, PAX5
CD3, CD5, CyclinD1, Ki-67; обычно проявляется как CD19 (+), CD20
（После диагностики DLBCL для дальнейшего изучения происхождения опухолевых клеток (герминальный центр или негерминальный центр) может быть выбрана модель Ганса (CD10, BCL6, CD3, CD3, CD5).
(CD10, BCL6, MUM-1) или модель Choi (GCET1, FOXP1, CD10, BCL6, MUM-1), а также CD30, CD138, ALK могут быть добавлены для дифференциальной диагностики; тестирование EBER рекомендуется в плановом порядке для всех пациентов с DLBCL для выявления EBV-положительной большой В-клеточной лимфомы (неспецифической). IHC для C-MYC и BCL2 рекомендуется для всех пациентов с DLBCL. Если C-MYC ≥40, BCL2 ≥50 и Ki-67 >80, особенно в типе клеток герминального центра, следует добавить FISH для выявления В-клеточной лимфомы высокого класса с перестройками MYC, BCL2 и/или BCL6, т.е. «double-hit» лимфомы или лимфомы «двойного удара». Лимфома с «двойным» или «тройным» поражением предполагает плохой прогноз. Если FISH-тестирование недоступно и невозможно оценить транслокации MYC, BCL2 и BCL6, следует оценить белок MYC (значение отсечки ≥40) и BCL2 (значение отсечки ≥50) с помощью ИГХ, что называется лимфомой «двойного поражения» и предполагает плохой прогноз.
Цитология костного мозга: Когда DLBCL инфильтрирует костный мозг, опухолевые клетки могут быть крупными, с грубым хроматином, многочисленными, но малозаметными ядрами и серо-голубой цитоплазмой с несколькими вакуолями.
Принципы лечения: парадигма лечения ДЛБКЛ — это многопрофильное и комплексное лечение, основанное на внутренней медицине. Стратегия лечения должна быть стратифицирована в зависимости от возраста пациента, общего состояния, оценки международного прогностического индекса (IPI), клинической стадии, наличия больших образований и вариантных подтипов. Для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой индукционная терапия может быть проведена до начала обычной химиотерапии.
1 небольшая доза индукционной терапии преднизоном ± винкристином во избежание синдрома лизиса опухоли. Для пациентов, являющихся носителями или инфицированными ВГВ, следует тщательно контролировать титры HBV-ДНК в периферической крови и подбирать противовирусную терапию, например, энтекавир.
Первая линия лечения для I и II стадии DLBCL: для пациентов I/II стадии без больших образований рекомендуются следующие варианты: 3-4 цикла R-CHOP + ISRT или 6 циклов R-CHOP ± ISRT; для пациентов с IPI=0 баллов — 4 цикла R-CHOP или 4 цикла R-CHOP в сочетании с 2 циклами только ритуксимаба. Режим R-CHOP из 6 циклов ± ISRT рекомендуется для пациентов I/II стадии с большими образованиями.
(ii) Лечение первой линии для пациентов на стадиях III и IV: первая рекомендация — участие в клиническом исследовании или 6-8 циклов химиотерапии по схеме R-CHOP. ПЭТ-КТ может быть выбрана до, во время или в конце лечения, и первоначальная схема лечения может быть продолжена или скорректирована в соответствии с результатами. Во избежание ложноположительных результатов ПЭТ-КТ, особенно в середине лечения, рекомендуется повторить биопсию перед изменением схемы лечения.
(iii) Лечение первой линии у пациентов старше 80 лет или ослабленных пациентов может включать R-miniCHOP, R-CDOP (ритуксимаб, циклофосфамид, липосомальный адриамицин, винкристин, преднизон), R-GemOx (ритуксимаб, гемцитабин, оксалиплатин) или R-GCVP (ритуксимаб, гемцитабин, циклофосфамид, винкристин, преднизон). Пациенты с левожелудочковой недостаточностью могут выбрать схему R-CDOP, схему EPOCH-R с коррекцией дозы (DA) (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, адриамицин, ритуксимаб), схему R-CEOP (ритуксимаб, циклофосфамид, этопозид, винкристин, преднизон) или схему R-GCVP.
Пациентам с сопутствующим поражением ЦНС рекомендуется высокодозный метотрексат (HdMTX) (≥3 г/м2 на 15-й день 21-дневной схемы R-CHOP), если в процесс вовлечена паренхима мозга, и интратекальный метотрексат/алгоцитозин, если вовлечены менинги. HdMTX (3-3,5 г/м2 ) можно вводить в одном цикле с R-CHOP или как
(5) Консолидационная терапия первой линии (селективная интратекальная терапия).
⑤ Консолидирующая терапия первой линии (факультативная): леналидомид может быть рассмотрен для поддерживающей терапии у пожилых пациентов в возрасте от 60 до 80 лет.
(vi) Восстановительная терапия: Для пациентов, подходящих для HDT/ASCT, восстановительные режимы химиотерапии могут включать: ICE±R, DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитарабин).
± Для пациентов, не подходящих для ХГТ/АСКТ, рекомендуются следующие схемы спасения: GemOx±R, CEOP±R, DA-EPOCH±R, GDP±R, Gemcitabine±R и MINE±R. + винкристин±R и монотерапия ритуксимабом. Паллиативная лучевая терапия также является одним из вариантов лечения. Некоторые пациенты могут получать только наилучшую поддерживающую терапию. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также может быть рассмотрена у подходящих пациентов. Пациенты, которые не смогли пройти терапию второй линии или выше, могут быть пролечены анти-CD19 химерными антигенными рецепторными Т-клетками (CAR-T).
Прогностические показатели: IPI — это международно используемая система прогностических баллов для ДЛБКЛ. Он основан на пяти независимых факторах плохого прогноза, а именно: возраст > 60 лет, стадия III-IV, количество внеузловых локализаций > 1, статус производительности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) и количество вовлеченных узлов.
Возраст > 60 лет, стадия III-IV, количество вовлеченных узлов > 1, оценка Восточно-Кооперативной онкологической группой (ECOG) статуса эффективности (PS) ≥ 2, и уровень ЛДГ в сыворотке крови > верхней границы нормы — оценивался в 1 балл для каждого неблагоприятного прогностического фактора. Оценка от 0 до 1 считается низким риском; оценка 2 считается низким или средним риском; оценка 3 считается высоким или средним риском; и оценка от 4 до 5 считается высоким риском. Для пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ритуксимаб, можно использовать модифицированный прогностический индекс IPI. Для пациентов в возрасте ≤60 лет можно использовать прогностический индекс IPI с поправкой на возраст (Приложение 4.2).
Помимо клинических факторов, последние достижения в области молекулярно-генетических исследований показали, что «двойные» или «тройные» лимфомы с перестройками MYC, BCL2 и/или BCL6 и мутациями TP53 связаны с плохим прогнозом при ДЛБКЛ.
Специфические первичные очаги и патологические типы ДЛБКЛ.
Первичная ДЛБКЛ ЦНС: Это один из подтипов ДЛБКЛ и относится к ДЛБКЛ внутричерепного или внутриглазного происхождения, исключая дуральную лимфому, внутрисосудистую большую В-крупноклеточную лимфому, лимфому, вторично инвазированную в ЦНС, и лимфому, связанную с иммунодефицитом. Первичный ДЛБКЛ ЦНС составляет менее 1 случая НХЛ и 2-3 случая первичных опухолей головного мозга. Средний возраст начала заболевания составляет около 60 лет, причем мужчин немного больше, чем женщин.
Клиническая картина: у 50-80 пациентов наблюдаются очаговые симптомы, часто с измененным уровнем психики и реакций; тошнота, рвота и головная боль могут быть следствием повышения внутричерепного давления. Поражение мягких менингеальных тканей может привести к головным болям и асимметричным нарушениям функции черепных нервов. Внутриглазная лимфома проявляется затуманенным зрением и дефектами поля зрения.
Диагностика: При визуализации обнаруживаются узелки или образования в центральной нервной системе. МРТ является тестом выбора и выявляет поражения с низким или изосигналом на Т1-взвешенных изображениях и высоким сигналом на Т2-взвешенных изображениях, часто с отеком. Патологическое исследование необходимо для подтверждения диагноза заболевания.
Она может быть получена путем стереотаксической пункционной биопсии или биопсии черепа. Если биопсия опухоли недоступна, допустима положительная цитология спинномозговой жидкости, а проточная цитометрия спинномозговой жидкости может быть использована в качестве дополнительного диагностического инструмента. Дифференцирующие состояния включают демиелинизирующее заболевание, подострые инфаркты и внутричерепные поражения, вызванные инфекцией, глиомами и метастазами. Особое внимание следует уделить дифференциации заболеваний с похожей визуализацией и эффективной гормональной терапией, таких как рассеянный склероз и неврологическое узелковое заболевание.
Первичный ДЛБКЛ ЦНС имеет более выраженный периваскулярный инфильтрат, опухолевые клетки напоминают материнские клетки герминального центра или иммунобласты, в основном негерминального центра В-клеточного происхождения, и часто коэффициент позитивных клеток Ki-67 превышает 90.
Лечение: Основу лечения составляет комбинированная медикаментозная терапия. Кортикостероиды дают быстрое облегчение, но без химиотерапии или радиотерапии опухоли имеют тенденцию к рецидивам в течение короткого периода времени. Кортикостероиды не рекомендуются перед биопсией опухолевой ткани, за исключением случаев угрожающей жизни внутричерепной гипертензии. Принцип химиотерапии заключается в пересечении гематоэнцефалического барьера, и HdMTX является предпочтительным. Пациентам, достигшим CR/CRu при терапии первой линии, может быть назначена консолидирующая терапия, включающая HDT/ASCT, HdAra-C±этопозид или радиотерапию всего мозга. Пациентов с резистентностью к рецидивам можно лечить одиночными или комбинированными схемами, включающими HdMTX или HdAra-C, темозоломид, топотекан, пеметрексед, ибрутиниб и леналидомид. HDT/ASCT может быть рассмотрена для пациентов с эффективным паллиативным лечением, а для первичной лимфомы ЦНС рекомендуется комбинированная схема, содержащая тиотепу, для предварительного лечения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Химиотерапия с последующей радиотерапией всего мозга может продлить выживаемость без прогрессирования (ВБП).
(выживаемость без прогрессирования (PFS). Однако нейротоксичность радиотерапии всего мозга более выражена у пациентов старше 60 лет, поэтому рекомендуется отложить радиотерапию у пациентов старше 60 лет после ремиссии после химиотерапии. Роль хирургии ограничивается биопсией, а полное удаление опухоли не приносит пользы.
Прогноз: Заболевание является высоко злокачественным, медиана выживаемости составляет всего 2-3 месяца при поддерживающей терапии, 3-5 месяцев при хирургическом вмешательстве, примерно 12-16 месяцев при лучевой терапии и 25-84 месяца при химиотерапии, содержащей HdMTX. Наиболее важными прогностическими факторами являются возраст и поведенческий статус.
② Первичный ДЛБКЛ яичка: Первичный ДЛБКЛ яичка составляет от 3 до 9 случаев опухолей яичка и от 1 до 9 случаев НХЛ.
DLBCL является наиболее распространенным патологическим типом первичной лимфомы яичка, составляя 80-90 % случаев. Это самая распространенная злокачественная опухоль яичка у мужчин старше 50 лет, средний возраст начала заболевания составляет около 65 лет.
Клинические проявления: чаще всего проявляется в виде безболезненной припухлости или отека яичек, реже — в виде боли в мошонке. Двустороннее поражение яичек при диагностике наблюдается примерно в 20 случаях, и до 35 пациентов имеют инвазию в контралатеральное яичко в течение болезни. Симптомы В обычно наблюдаются только у пациентов с запущенной стадией заболевания. Заболевание сопровождается экстранодальным поражением органов, включая центральную нервную систему, кожу, подкожную клетчатку, легкие и плевру. Результаты ультразвукового исследования включают увеличенное яичко с ярким внешним видом и ограниченную или диффузную гипоэхогенную область внутри яичка, которая может быть или не быть четко очерченной.
Принципы лечения: Первичный ДЛБКЛ яичка следует лечить комбинацией хирургического вмешательства, радиотерапии и иммунохимиотерапии. Пациенты должны подвергнуться орхиэктомии и перевязке высокого семенного канатика.
Пациенты должны подвергнуться орхиэктомии и перевязке верхнего семенного канатика с последующей иммунохимиотерапией. Рекомендуется профилактическая радиотерапия контралатерального яичка и профилактическое лечение центральной нервной системы с помощью HdMTX из-за высокой частоты инвазии контралатерального яичка и центральной нервной системы. ISRT может быть проведена у пациентов со II стадией.
Прогноз: К неблагоприятным прогностическим факторам при этом заболевании относятся пожилой возраст, продвинутая стадия, повышенный уровень ЛДГ, симптомы группы В, высокий ИПИ и отсутствие хирургического вмешательства или лучевой терапии.
(iii) Первичная медиастинальная большая В-клеточная лимфома: чаще всего встречается у молодых взрослых, средний возраст начала заболевания составляет около 35 лет, женщин немного больше, чем мужчин. Опухолевые клетки происходят из тимических В-клеток и имеют свой собственный уникальный профиль экспрессии генов, который более схож с таковым при ХЛЛ. В отличие от большинства DLBCL, большинство из них экспрессируют CD23, CD30 и PD-L1.
Клинические признаки и симптомы обычно связаны с быстро увеличивающимся образованием в средостении, которое может привести к синдрому сдавления верхней полой вены, перикардиальному выпоту и плевральному выпоту. На момент первоначальной диагностики поражение часто ограничено, в основном передневерхним средостением, и может сопровождаться поражением надключичных, шейных и илеарных лимфатических узлов, а рецидив часто связан с обширной экстранодальной инвазией органов или тканей.
Принципы лечения: Выбор режима химиотерапии первой линии является спорным. Варианты включают DA-EPOCH-R, R-CHOP или R-CHOP с последовательным R-ICE. Химиотерапия
Консолидационная лучевая терапия возможна после химиотерапии и может рассматриваться без лучевой терапии для пациентов с отрицательной оценкой ПЭТ-КТ. Поскольку переднее средостение часто затенено остаточными образованиями после химиотерапии, характер остаточных образований не может быть точно определен при КТ-исследовании, поэтому ПЭТ-КТ рекомендуется проводить по окончании химиотерапии. Однако ПЭТ-КТ имеет высокий процент ложноположительных результатов, поэтому рекомендуется повторная биопсия, если рассматривается вопрос об изменении режима химиотерапии на основании результатов ПЭТ-КТ. Лечение пациентов с рефрактерным рецидивом может быть основано на стратегии лечения рефрактерного DLBCL с рецидивом.
Прогноз: Прогноз лучше, чем при неспецифическом ДЛБКЛ, с 5-летним PFS, равным
80-95. Неблагоприятные прогностические факторы относятся к ДЛБКЛ.
④ В-клеточная лимфома высокой степени тяжести с транслокациями MYC и BCL2 и/или BCL6 (лимфома двойного/тройного удара): определяется как В-клеточная лимфома высокой степени тяжести с транслокациями MYC и BCL2 и/или BCL6, обнаруженными методом FISH, при этом транслокации MYC и BCL2 или BCL6 считаются лимфомой двойного удара, а все три транслокации — лимфомой тройного удара. Они составляют примерно 2-11% ДЛБКЛ и в основном имеют происхождение В-клеток из герминального центра.
Клинические особенности: высокоагрессивные признаки, обычно с повышенным уровнем ЛДГ, инвазией костного мозга, инвазией центральной нервной системы и высокими показателями IPI.
Принципы лечения: не существует рекомендуемого стандарта лечения, но участие в клинических испытаниях является первой рекомендацией; схема R-CHOP имеет низкую эффективность, а высокоинтенсивные схемы потенциально могут улучшить результаты. Рекомендуемые схемы включают: DA-EPOCH-R, R-HyperCVAD/HdMA (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, адриамицин, дексаметазон, чередующиеся с HdMTX и HdAra-C) и R-CODOX-M/IVAC (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, адриамицин и метотрексат, изоциклофосфамид, этопозид, цитарабин). , цитарабин). Для пациентов с ограниченной болезнью рекомендуется консолидирующая лучевая терапия. Рекомендуется профилактическое лечение центральной нервной системы в связи с высокой частотой поражения ЦНС.
Прогноз: Прогноз плохой. В длительном ретроспективном исследовании с применением R-CHOP 5-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 18 и 27 соответственно. Медиана PFS для трех групп составила 12, 19 и 22 месяца, соответственно. Режим DA-EPOCH-R значительно продлил PFS пациентов по сравнению с режимом R-CHOP.
Фолликулярная лимфома
Фолликулярная лимфома (ФЛ) является наиболее распространенной формой инертной лимфомы в Европе и США, составляя приблизительно 20-30% НХЛ, с более низкой частотой встречаемости в Азии, включая Китай, — менее 10% НХЛ. Средний возраст на момент презентации составляет приблизительно 60 лет.
Клиническая картина: Основным проявлением является увеличение множественных лимфатических узлов, которые также могут вовлекать костный мозг, периферическую кровь, селезенку, заглоточные лимфатические кольца, желудочно-кишечный тракт и мягкие ткани. Он редко встречается вне первичных узлов. Чаще встречается в запущенных случаях, составляя примерно 70 процентов случаев.
Патологический диагноз: морфологические проявления включают пролиферацию фолликулярных центроцитов и центробластов, чаще всего в виде фолликулоподобных узелковых образований. ФЛ классифицируется на 3 класса в зависимости от количества центробластов: 0-5 центробластов на мощный обзор — класс 1, 6-15 — класс 2, 15 и более — класс 3, который можно дополнительно разделить на класс 3a и класс 3b, при этом в классе 3b наблюдается пестрое распределение центробластов и отсутствие центробластов. IHC-маркеры, которые должны регулярно проверяться для диагностики ФЛ, включают CD19, CD20, PAX5, CD3, CD10, BCL2, BCL6, LMO2, CD21.
IHC-маркеры, которые должны регулярно проверяться при диагностике ФЛ, включают CD19, CD20, PAX5, CD3, CD10, BCL2, BCL6, LMO2, CD21 и Ki-67, а также маркеры, необходимые для дифференциальной диагностики, такие как CD23, CD5, циклин D1 для хронической лимфоцитарной лейкемии/малой лимфоцитарной лимфомы (CLL/SLL) и MCL. Наличие транслокаций t(14;18) и последующая сверхэкспрессия белка Bcl2, но с различной степенью потери с увеличением степени, затрудняет диагностику, и при необходимости может быть проведено FISH BCL2 тестирование.
Фолликулярная лимфома педиатрического типа (ФЛПТ) — это разновидность фолликулярной лимфомы с поражением лимфатических узлов, которая встречается в основном у детей и молодых взрослых.
ПТФЛ чаще всего поражает лимфатические узлы головы и шеи и имеет раннюю стадию. Фенотип опухолевых клеток — CD10+/CD20+/CD79a+/PAX5+/BCL6+, большинство из них BCL2-негативные. Прогноз при этом типе ФЛ очень хороший, и большинство пациентов могут быть излечены только хирургической резекцией, без необходимости проведения лучевой или химиотерапии.
В издание 2017 года классификации опухолей кроветворных и лимфоидных тканей ВОЗ введена «дуоденальная фолликулярная лимфома», которая имеет очень хороший прогноз и которую необходимо отличать от ФЛ в других анатомических областях желудочно-кишечного тракта; новая «большая В-клеточная лимфома с перестройкой гена IRF4», которая возникает в заглоточном лимфатическом кольце и шейных лимфатических узлах, чаще встречается у детей и молодых взрослых и имеет гистологическую картину, соответствующую классической высокозлокачественной ФЛ, при этом IHC показывает IRF4+/CD10+/BCL6+, FISH показывает перестройку IRF4, и этот тип имеет относительно хороший прогноз. Также измените предыдущую фолликулярную лимфому in situ на фолликулярную неоплазму in situ. Цитология костного мозга: Когда опухолевые клетки вовлекают костный мозг, пролиферация ядросодержащих клеток может быть заметно активной, в основном с увеличением количества клеток FL, которые больше, чем нормальные лимфоциты, с круглыми или неправильными ядрами, тонким ядерным хроматином, слабо видимыми ядрышками, обильной цитоплазмой и бледно-голубым цветом, а также некоторые клетки FL с вакуолярной дегенерацией. При лейкозе FL в костном мозге или периферической крови можно увидеть определенное количество клеток FL.
Лечение: ФЛ 1 — 2 степени является инертной лимфомой, и в зависимости от стадии стратегия лечения следующая.
ФЛ I/II стадии: Пациенты с I/II стадией имеют возможность излечения с помощью радиотерапии. Для пациентов I и II стадии с ограниченными поражениями и без больших образований основным методом лечения является лучевая терапия. Лечение выбора — ISRT, или ISRT + CD20 моноклональное антитело ± химиотерапия; в исключительных случаях, когда радиотерапия невозможна, может быть выбрано CD20 моноклональное антитело ± химиотерапия. Стадия I с большой массой тела или
Для пациентов II стадии с большими образованиями или обширными поражениями следует обратиться к стратегии лечения III/IV стадии и рекомендовать в основном медикаментозное лечение, CD20 моноклональные антитела±химиотерапию±паллиативную ISRT, или наблюдение и дообследование, если лечение не показано.
(ii) ФЛ III/IV стадии: ФЛ III/IV стадии считается неизлечимым заболеванием. При ФЛ III/IV стадии с низкой опухолевой нагрузкой нет разницы в OS пациентов при лечении сразу после постановки диагноза по сравнению с наблюдением и последующим наблюдением при наличии показаний к лечению.
Для пациентов без показаний к лечению физикальные или лабораторные обследования можно проводить каждые 3-6 месяцев в течение 5 лет и ежегодно после 5 лет, а КТ-исследования можно проводить раз в ≥6 месяцев в течение 2 лет и раз в ≥1 год после 2 лет.
Пациенты с показаниями к лечению должны быть пролечены. Показаниями к лечению являются наличие соответствующих клинических испытаний, высокая опухолевая нагрузка, симптоматика, угроза функции органов, вторичная гемоцитопения, большие образования и стойкое прогрессирование поражения.
Схемы лечения первой линии, рекомендованные FL, включают R-B (ритуксимаб, бендамустин), R-CHOP или G-CHOP (отузумаб, циклофосфамид, адриамицин, винкристин, преднизон), R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизон) или G-CVP (отузумаб, циклофосфамид, винкристин, преднизон) и R-R (ритуксимаб, леналидиксимаб, ленабин, преднизон). ритуксимаб, леналидомид) и др. Монотерапия ритуксимабом является вариантом для некоторых пациентов с низкой опухолевой нагрузкой. У пожилых и ослабленных пациентов рекомендуется одноагентный ритуксимаб или одноагентные алкилирующие агенты (например, азотистый иприт фенилбутират, циклофосфамид) ± ритуксимаб и т.д. У пациентов с первичной, высокой опухолевой нагрузкой поддерживающая терапия ритуксимабом может продлить PFS после индукционной химиотерапии для достижения CR или PR.
(iii) Лечение рецидивирующего рефрактерного ФЛ: наблюдение и последующее наблюдение остается предпочтительным вариантом лечения рецидивирующего ФЛ, а лечение начинается при наличии показаний.
При наличии показаний к лечению может быть начата терапия спасения. Гистологическую трансформацию следует подозревать, если стандартные значения поглощения на ПЭТ-КТ значительно выше.
Ритуксимаб можно продолжить, если рецидив прогрессировал более чем через 6 месяцев после введения последней дозы ритуксимаба. В зависимости от схемы первой линии, рекомендуемые варианты второй линии включают R-B, R-CHOP, R-CVP или R-R. Для пациентов с прогрессированием заболевания (ПЗ) в течение 24 месяцев после начала лечения первой линии R-CHOP или R-CVP в качестве консолидирующей терапии рекомендуется схема на основе леналидомида, участие в клиническом исследовании или HDT/ASCT. Поддерживающая терапия ритуксимабом также является вариантом после достижения ремиссии в результате индукционной химиотерапии второй линии. Для пациентов, которые не смогли пройти лечение во второй линии и выше, возможен вариант анти-CD19 CAR-T терапии.
Гистологическая трансформация в ДЛБКЛ происходит примерно в 15 случаях ФЛ, при этом ежегодный показатель конверсии составляет
2 — 3. Факторы риска, связанные с гистологической трансформацией, включают позднюю стадию, международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы (FLIPI), повышенный уровень ЛДГ и симптомы группы В. Активное лечение и последующее наблюдение не оказывают существенного влияния на уровень конверсии. Прогноз трансформированной ФЛ обычно плохой, и такие факторы, как стадия при трансформации, получал ли пациент химиотерапию или ритуксимаб до трансформации, и трансформировался ли пациент в DLBCL с двойным или тройным поражением, связаны с прогнозом. Лечение трансформированной ФЛ относится к ДЛБКЛ.
④ Прогноз: FLIPI имеет две системы подсчета баллов, FLIPI1 и FLIPI2, с пятью отдельными прогностическими показателями.
Скоринговые системы FLIPI1 и FLIPI2 содержат 5 независимых неблагоприятных прогностических факторов, и обе делят пациентов на 3 группы риска.
Оценка FLIPI1 в 0-1 балл — низкий риск, 2 — промежуточный риск и ≥3 — высокий риск; оценка FLIPI2 в 0 баллов — низкий риск, 1-2 — промежуточный риск и 3-5 — высокий риск (Приложение 4.3). В одном исследовании 5-летняя общая выживаемость составила 50 и 90 для пациентов с POD24 и без POD24 соответственно после лечения первой линии R-CHOP.
Лимфома маргинальной зоны
Лимфомы маргинальной зоны — это В-клеточные лимфомы, которые возникают в маргинальной зоне и классифицируются как инертные лимфомы. Существует три подтипа, в зависимости от места возникновения: лимфома внеузловой маргинальной зоны [также известная как лимфома слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT)], лимфома маргинальной зоны лимфатического узла и лимфома маргинальной зоны селезенки. MALT-лимфома является наиболее распространенной из них.
Этиология лимфомы маргинальной зоны связана с постоянной иммунной стимуляцией вследствие хронической инфекции или воспаления. Например, MALT-лимфома желудка связана с хронической инфекцией Hp, MALT-лимфома щитовидной железы связана с тиреоидитом Хашимото, MALT-лимфома околоушной железы связана с синдромом десикации, а инфекция вируса гепатита С связана с лимфомой маргинальной зоны лимфатических узлов и лимфомой маргинальной зоны селезенки.
Патологический диагноз лимфомы маргинальной зоны — это скорее исключающий подход с неспецифическими иммуномаркерами и требует исключения других типов малых В-клеточных лимфом, при этом CD21 и CD23 часто показывают расширенную сеть FDC. В патологии часто наблюдается клональная пролиферация малых лимфоцитов, вызывающая расширение маргинальной зоны, атрофию герминального центра, фолликулярную «имплантацию» и лимфоэпителиальные поражения.
Лимфома MALT: Наиболее распространенным первичным очагом лимфомы MALT является желудок и кишечник.
Наиболее распространенным первичным очагом MALT-лимфомы является желудочно-кишечный тракт, причем на желудок приходится около 80-85% случаев. Около 2/3 пациентов имеют ограниченную стадию, 1/3 — обширную, а доля инвазии костного мозга составляет около 10-15.
Первичная MALT-лимфома желудка: клинические особенности: симптомы включают диспепсию, кислотный рефлюкс, боль в животе и потерю веса, но симптомы В встречаются нечасто.
Доля желудочного кровотечения составляет около 20-30, а доля перфорации — около 5-10. Доля желудочного кровотечения составляет около 20-30, а доля перфорации — около 5-10.
Доля пациентов с кровотечением I и II стадии составляет от 80 до 90, и 90 пациентов являются Hp-позитивными. Гастроскопия может показать эритему, эрозию и изъязвление слизистой оболочки желудка.
Типичная картина лимфомы MALT представляет собой плотную пролиферацию малых лимфоцитов, которые в большинстве случаев инфильтрируют и разрушают эпителий слизистой оболочки, формируя лимфоэпителиальное поражение. Диагноз MALT-лимфомы ставится после исключения FL, CLL/SLL и MCL, наряду с морфологией и фенотипом В-клеток. В небольшом количестве случаев для получения моноклональной основы диагноза требуется проведение анализа ПЦР-Ig. Чтобы определить, является ли MALT-лимфома желудка Hp-зависимой, транслокации t(11;18) могут быть обнаружены с помощью FISH или ПЦР. Транслокации t(11;18) являются показателем плохой анти-Hp терапии. Диагноз DLBCL с MALT-лимфомой следует ставить, когда объемные трансформированные лимфоциты появляются в виде солидных или листовидных пролифераций.
Принципы лечения: I/II стадии: анти-Hp терапия рекомендуется для Hp-положительных, t(11;18)-отрицательных или неизвестных пациентов; анти-Hp терапия в сочетании с ISRT предпочтительна для Hp-положительных, t(11;18)-положительных пациентов; анти-Hp в сочетании с ритуксимабом также является вариантом, если радиотерапия противопоказана. ISRT рекомендуется для пациентов, которые не прошли анти-Hp-терапию или являются Hp-отрицательными, а монотерапия ритуксимабом — для пациентов, которым не подходит радиотерапия.
Монотерапия ритуксимабом — это вариант для пациентов, которым не подходит радиотерапия. После лечения анти-Hp, первая гастроскопия может быть проведена через 3 месяца, а затем каждые 3-6 месяцев, если гастроскопия показывает ремиссию поражения. Стадия IIE, III/IV: лица без показаний к лечению могут выбрать наблюдение и контроль, а лица с показаниями к лечению — принципы лечения ФЛ стадии III/IV, при этом хирургическое лечение ограничивается исключительными случаями, такими как кровотечение и перфорация.
Нежелудочная первичная MALT-лимфома: Клинические особенности: Нежелудочная первичная MALT-лимфома имеет инертное течение, а прогноз схож с прогнозом желудочной первичной MALT-лимфомы. Распространенные места локализации нежелудочной MALT-лимфомы включают слюнные железы, легкие, голову и шею, глазные придатки, кожу, щитовидную железу и молочную железу.
Принципы лечения: ISRT или операция предпочтительны для I/II стадии. Наблюдение и дообследование или монотерапия ритуксимабом могут быть показаны тем, кто имеет потенциально серьезные осложнения после лечения. Для стадии III/IV обратитесь к стратегии лечения ФЛ стадии III/IV.
Лимфома краев лимфатических узлов: Клинические особенности: 1,5-1,8 от всех лимфом, средний возраст на момент презентации 60 лет, одинаковая доля мужчин и женщин, более продвинутые поражения. В основном он поражает лимфатические узлы, иногда поражает костный мозг и периферическую кровь. У большинства пациентов наблюдается безболезненное множественное увеличение лимфатических узлов, за исключением пациентов с MALT-лимфомой или поражением лимфатических узлов в сочетании с лимфомой в селезеночных полях.
Патологический диагноз: Сходные структурные особенности с лимфомой селезеночной маргинальной зоны, неспецифический иммунофенотип, сходный с другими подтипами лимфомы маргинальной зоны.
Принципы лечения: Обратитесь к принципам лечения для FL.
Прогноз: Общая выживаемость в течение 5 лет составляет 60-80, а прогноз можно определить, обратившись к FLIPI.
Лимфома маргинальной зоны селезенки: клинические особенности: составляет 2 процента лимфом.
Средний возраст начала заболевания составляет 50 лет, а доля мужчин и женщин одинакова. Часто в процесс вовлекаются селезенка и селезеночно-гиларные лимфатические узлы.
Также часто в процесс вовлекаются костный мозг, периферическая кровь и печень. Основным проявлением является спленомегалия, которая может быть связана с аутоиммунной тромбоцитопенией, анемией и волосатыми клетками в периферической крови. Лабораторные исследования должны включать анализ на вирус гепатита С.
Патологический диагноз: Гистология похожа на гистологию лимфомы маргинальной зоны лимфатического узла, а иммунофенотип неспецифичен. Диагноз может быть поставлен на основании наличия аномальных малых лимфоцитов в костном мозге или периферической крови с клиническими проявлениями спленомегалии, после исключения ФЛ, КЛЛ/СЛЛ, МКЛ и др.
Лечение: Пациенты с бессимптомным, непрогрессирующим гематокритом и отсутствием спленомегалии могут находиться под наблюдением. Пациентам со спленомегалией и положительным результатом на вирус гепатита С может быть назначено лечение против вируса гепатита С, если нет противопоказаний к лечению. Пациентов со спленомегалией и отрицательным результатом на вирус гепатита С можно наблюдать, если они бессимптомны; для симптоматических пациентов предпочтительна монотерапия ритуксимабом, а пациентам, не прошедшим терапию ритуксимабом, рекомендуется спленэктомия. Для пациентов, прогрессирующих после этих методов лечения, обратитесь к стратегии лечения ФЛ III/IV стадии.
Прогноз: см. прогностическую оценку ФЛ. 4. ХЛЛ/СЛЛ
CLL/SLL — это инертные В-клеточные лимфомы. CLL и SLL являются различными проявлениями одного и того же заболевания и лечатся одинаково. Основное различие между этими двумя заболеваниями заключается в том, что CLL проявляется большим, аномальным количеством лимфоцитов в периферической крови, в то время как при SLL опухолевая нагрузка в основном локализуется в лимфатических узлах. СЛЛ определяется Международной рабочей группой по хроническому лимфоцитарному лейкозу как наличие увеличенных лимфатических узлов и/или спленомегалии, отсутствие гемоцитопении из-за инвазии костного мозга и количество клональных В-клеток в периферической крови <5 х 109/л. СЛЛ требует гистопатологического подтверждения путем биопсии лимфатического узла, тогда как проточной цитологии обычно достаточно для диагностики ХЛЛ.
Проточной цитометрии обычно достаточно для диагностики ХЛЛ, но в случае затруднений с диагнозом требуется биопсия лимфатических узлов и биопсия костного мозга. Диагноз ХЛЛ требует следующих критериев: количество клональных В-клеток в периферической крови ≥ 5 х 109/л; фенотип клональных В-клеток подтвержден проточной цитометрией; типичный иммунофенотип CD19
(+), CD5 (+), CD23 (+), CD200 (+), CD20 (слабо +), CD79b
(слабый +), FMC-7 (-), CD10 (-), CyclinD1 (-). Если количество клональных В-клеток в периферической крови не достигает 5 х 109/л, но наблюдается гемоцитопения из-за инвазии костного мозга, диагноз ХЛЛ все равно ставится.
На долю ХЛЛ/ХЛЛ приходится примерно 7-10% случаев НХЛ в Европе и США, и это самый распространенный тип лейкоза у взрослых в Европе и США. В Азии и Китае заболеваемость ХЛЛ/СЛЛ ниже, составляя примерно 1-3 случая НХЛ. Средний возраст начала заболевания - 65 лет, соотношение мужчин и женщин составляет от 1,5:1 до 2:1.
Клиническая картина: Поражение обычно затрагивает периферическую кровь, костный мозг, лимфатические узлы, печень и селезенку. Клиническая картина может быть различной: у большинства пациентов она протекает бессимптомно, а у некоторых наблюдается недомогание, аутоиммунная анемия, инфекция, увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов.
Патологический диагноз: типичные клетки CLL/SLL монолитны, диффузно инфильтрирующие, с псевдофолликулярным образованием (пролиферативные очаги), характеризуются зернистым ядерным хроматином и видимыми пролиферативными центрами.
(+) или (-), CD10 (-), CD19 (+), CD20 (слабо +), LEF1 (+). Наличие пролиферативных очагов может быть ошибочно диагностировано как реактивная гиперплазия. Моноклональная В-клеточная гиперплазия присутствует на всех ранних стадиях.
Показатели крови постоянно высокие, с преобладанием хорошо дифференцированных клеток CLL, часто >50, до 80-90, которые похожи на нормальные лимфоциты.
Нормальные лимфоциты, но с ядрами неправильной формы, глубокими разрезами или ядерными трещинами, неравномерно агрегированным ядерным хроматином, низкой цитозольной массой, серо-голубого цвета и без гранул. Часто встречаются разорванные клетки (корзинчатые клетки); наблюдается небольшое количество наивных лимфоцитов, обычно <2.
2 . Диагноз B-CLL/молодой лимфоцитарный лейкоз ставится, когда в периферической крови содержится >55 наивных лимфоцитов. На поздних стадиях наблюдается тромбоцитопения.
Цитология костного мозга: выраженная активная или чрезвычайно активная пролиферация ядросодержащих клеток в костном мозге. Лимфоидная линия высоко пролиферирована, преобладают аномальные малые зрелые лимфоциты, составляющие более 40 процентов клеток.
Клетки в основном такого же размера и формы, как и клетки периферической крови, с незаметными морфологическими аномалиями, глубокими разрезами или трещинами в ядре, нерегулярными агрегатами ядерного хроматина, отсутствием или незаметными нуклеолами, небольшим количеством цитоплазмы и отсутствием гранул. Среди лимфоцитов могут встречаться средние и большие лимфоциты. Примитивные, наивные лимфоциты обычно составляют <5 . Увеличение количества наивных лимфоцитов связано с прогрессированием заболевания. Линии гранулоцитов, эритроцитов и мегакариоцитов значительно снижены. У пациентов с гемолизом может наблюдаться значительное увеличение количества ядросодержащих эритроцитов.
Стадирование: СЛЛ - по системе стадирования Анн-Арбор, КЛЛ - по системам стадирования Рая и Бине (см. Приложение 2.2).
Лечение.
①SLL: пациентов I стадии лечат местной радиотерапией; пациентов II-IV стадии можно наблюдать и дообследовать, если нет показаний для лечения, и обратиться к принципам лечения ХЛЛ, если есть показания для лечения.
Пациентов с Rai 0-II, пациентов с показаниями к лечению или пациентов с Rai III-IV со стойкой гематопенией следует наблюдать в соответствии с мутациями del(17p) и/или TP53, выявленными с помощью FISH, и мутабельной зоной тяжелой цепи иммуноглобулина.
（ вариабельная область тяжелой цепи иммуноглобулина (IGHV)
При выборе соответствующего плана лечения следует учитывать мутационный статус пациента, его общее состояние и сопутствующие заболевания. При лечении ХЛЛ следует учитывать лечение синдрома лизиса опухоли, инфекций и аутоиммунной гемоцитопении.
(iii) Показания к лечению: пригодность для участия в клинических испытаниях; значительные симптомы, связанные с заболеванием, такие как сильное недомогание, ночная потливость, потеря веса и неинфекционная лихорадка; угроза функции органов; постоянно увеличивающиеся крупные образования, такие как спленомегалия более чем на 6 см ниже левого костального края и лимфатические узлы >10 см в диаметре; прогрессирующая анемия и прогрессирующая тромбоцитопения; аутоиммунное заболевание, связанное с ХЛЛ, не поддающееся гормональной терапии.
④ Выбор схемы лечения первой линии.
Пациенты без мутаций del(17p)/TP53: хрупкие пациенты с тяжелым сопутствующим заболеванием (не переносящие пуриновые аналоги) или пациенты в возрасте ≥65 лет и пациенты в возрасте <65 лет с тяжелым сопутствующим заболеванием (клиренс креатинина <70 мл/мим) впервые рекомендуются для лечения ибрутинибом; другие рекомендуемые схемы включают: бендамустин + моноклональное антитело CD20 (не рекомендуется для хрупких пациентов), высокие дозы метилпреднизолон + ритуксимаб, азелаиновая кислота бензтропин, ритуксимаб.
Для пациентов в возрасте <65 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендуемые схемы включают: ибрутиниб, бендамустин + моноклональный CD20, FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб) (предпочтительно для пациентов с CLL с мутациями IGHV), FR
(флударабин, ритуксимаб), высокодозный метилпреднизолон + ритуксимаб, ибрутиниб + ритуксимаб.
Поддерживающая терапия после лечения первой линии: поддерживающая терапия леналидомидом может быть рассмотрена для пациентов с высоким риском (микроскопические остаточные опухолевые клетки периферической крови ≥ 10-2 или немутантные IGHV микроскопические остаточные опухолевые клетки периферической крови ≥ 10-4 и < 10-2).
С мутацией del(17p)/TP53: рекомендуется ибрутиниб; другие рекомендации включают высокодозный метилпреднизолон + ритуксимаб.
⑤ Варианты лечения пациентов с устойчивостью к рецидивам.
Пациентам без мутаций del(17p)/TP53: немощным пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или пациентам в возрасте ≥65 лет и пациентам в возрасте <65 лет с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (клиренс креатинина <70 мл/мим) сначала рекомендуются ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб, зебутиниб, ибрутиниб), венетоклакс
（ Другие рекомендуемые схемы включают: бендамустин + ритуксимаб, FCR в сниженных дозах, метилпреднизолон в высоких дозах + ритуксимаб, леналидомид ± ритуксимаб, венетоклакс, ритуксимаб в повышенных дозах, бендамустин + ритуксимаб + ибрутиниб.
Для пациентов в возрасте <65 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний в первую очередь рекомендуется использовать ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб, зебутиниб, обрутиниб), другие рекомендуемые схемы включают: бендамустин + ритуксимаб, FCR, метилпреднизолон в высоких дозах + ритуксимаб, леналидомид ± ритуксимаб, винекла, бендамустин + ритуксимаб + ибрутиниб.
Поддерживающая терапия после лечения второй линии: Поддерживающая терапия леналидомидом может быть рассмотрена для пациентов, достигших CR или PR после лечения второй линии.
С мутацией del(17p)/TP53: предпочтительные варианты лечения выше второй линии: ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб, зебутиниб, обрутиниб), винбластин + ритуксимаб, винбластин; другие рекомендации включают: высокодозный метилпреднизолон + ритуксимаб, леналидомид ± ритуксимаб.
Прогноз: Неблагоприятные прогностические факторы включают: IGHV без мутации, del(17p)
/TP53 мутация, del(11q), сложный кариотип (≥3 хромосомных аномалий); проточная цитометрия опухолевых клеток ≥30 положительных для CD38, ≥20 положительных для ZAP-70, ≥30 положительных для CD49d; повышенный β2 микроглобулин и позднее стадирование.
MCL
На долю МКЛ приходится около 3-10% НХЛ, соотношение мужчин и женщин составляет от 2:1 до 3:1. Средний возраст начала заболевания составляет около 65 лет. Естественное течение заболевания может быть агрессивным или инертным, но большинство из них имеют агрессивные характеристики роста. Реакция на лечение аналогична реакции на лечение инертной лимфомы и не поддается лечению обычной химиотерапией. Ранее выживаемость составляла около 3-5 лет при использовании комбинированной химиотерапии с несколькими препаратами, но в последние годы она значительно увеличилась благодаря внедрению HDT/ASCT, цитарабина и таргетных препаратов. Небольшая часть инертной МКЛ, называемая лейкозоподобной МКЛ без лимфатических узлов, имеет меньше молекулярно-генетических вариантов, не имеет мутаций del(17p)/TP53 и не экспрессирует или мало экспрессирует SOX11, и ее течение похоже на течение инертной лимфомы, с лучшим прогнозом.
(1) Клинические особенности: чаще всего поражаются лимфатические узлы, костный мозг, желудочно-кишечный тракт, селезенка и заглоточные лимфатические кольца. Скорость инвазии костного мозга может составлять от 50 до
Частота инвазии в костный мозг может достигать 50-100, а частота инвазии в нижние отделы желудочно-кишечного тракта высока, что часто проявляется эндоскопически в виде множественных полипоподобных поражений.
Патологический диагноз: Опухолевые клетки МКЛ представляют собой малые, средние и большие лимфоциты однородной морфологии со слегка неровной ядерной поверхностью и разнообразным характером роста, включая локорегиональный, нодулярный и диффузный.
Типичными иммунофенотипами являются CD19 (+), CD5 (+), CD5 (+), CD5 (+) и CD138.
(+), CD5 (+), CD23 (-), CD200 (слабо +), CD20 (+), CD79b
(+), FMC-7 (+), CD10 (-), CyclinD1 (+). У большинства пациентов наблюдается экспрессия CD5 (+), Cyclin D1 (+), а в случае Cyclin D1 (-) к диагностике может быть добавлен FISH для CCND2 и CCND3 и IHC для SOX11. Диагноз труден, и необходимо искать дополнительные доказательства, а FISH для t(11;14) является высокочувствительным и специфичным для диагностики МКЛ. Кроме того, классификация гематопоэтических и лимфоидных тканей ВОЗ 2017 года классифицирует МКЛ на два типа: классическая МКЛ, которая представлена как SOX11-положительная без мутаций в IGHV, клинически агрессивна и имеет плохой прогноз, а также может быть представлена более агрессивным вариантом материнского и полиморфного фенотипов, часто с мутациями TP53. Другой - лейкемический экстрафункциональный МКЛ, часто поражающий периферическую кровь, костный мозг и селезенку, который является SOX11-отрицательным с мутациями IGHV и клинически инертным с хорошим прогнозом.
Цитология костного мозга: Когда опухолевые клетки вовлечены в костный мозг, в мазке костного мозга можно увидеть различное количество аномальных лимфоцитов, с опухолевыми клетками разного размера, круглыми или слегка неправильными ядрами и большим, неправильно сформированным нуклеолом.
Лечение: Пациентов с МКЛ необходимо тщательно обследовать и точно определить стадию заболевания для выбора лечения. У пациентов с трансформацией материнских клеток или симптомами со стороны центральной нервной системы следует провести исследование цереброспинальной жидкости и МРТ головного мозга, а у пациентов с предполагаемым диагнозом I или II стадии следует провести эндоскопию для исключения инвазии желудочно-кишечного тракта.
① Стратегия лечения: При I стадии или ограниченной II стадии без больших образований рекомендуется либо только ISRT, либо иммунохимиотерапия с обычной интенсивностью дозы ± ISRT.
При обширной II стадии без больших образований рекомендуется иммунохимиотерапия с обычной интенсивностью дозы. Некоторые инертные клинические признаки, такие как лейкозоподобный нелимфоидный MCL со спленомегалией, SOX11 негативный [IGHV мутант], отсутствие мутации или делеции TP53 и низкая опухолевая нагрузка, индекс пролиферации Ki-67 <10, могут быть продолжены.
Пациентам со II стадией с большими образованиями и III/IV стадией с агрессивными клиническими признаками рекомендуется последовательная ХДТ/АСКТ после индукционной химиотерапии высокой интенсивности, если они подходят для ХДТ/АСКТ; пациентам, которые не подходят для ХДТ/АСКТ, рекомендуется клиническое исследование или обычная терапия с интенсивностью дозы. Пациенты с инертными признаками, которые являются бессимптомными или не имеют показаний к лечению, могут наблюдаться для последующего наблюдения. Те, у кого есть симптомы или показания к лечению, должны получать соответствующее лечение в зависимости от наличия мутации TP53.
② Варианты лечения первой линии: режимы с высокой интенсивностью дозы: R-DHA (ритуксимаб, дексаметазон, цитарабин) + платина (карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин), чередование R-CHOP/R-DHAP, NORDIC (усиленная доза R-CHOP [maxi-CHOP], чередующаяся с ритуксимабом + цитарабин в высокой дозе). HyperCVAD, ритуксимаб, бендамустин, последовательный ритуксимаб и цитарабин в высоких дозах; другие рекомендуемые схемы: бендамустин + ритуксимаб.
Обычные схемы интенсивности доз: рекомендуемые схемы: бендамустин + ритуксимаб, VR-CAP (бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, адриамицин и преднизон), R-CHOP, леналидомид + ритуксимаб; другие рекомендуемые схемы: модифицированная схема R-HyperCVAD (для пациентов <60 лет), RBAC500 (ритуксимаб, бендамустин, альгоцитозин). Агранулоцитоз).
Консолидационная терапия: может быть рассмотрена возможность проведения ХДТ/АСКТ.
Поддерживающая терапия: Ритуксимаб.
(iii) Варианты лечения второй линии: доступны варианты или препараты, не используемые в схемах первой линии. Рекомендуемые предпочтительные схемы включают: ингибиторы BTK (ибрутиниб, зебутиниб, обрутиниб); леналидомид + ритуксимаб; другие рекомендуемые схемы включают: бендамустин + ритуксимаб, бендамустин + ритуксимаб + цитарабин, бортезомиб ± ритуксимаб; R-DHAP, R-DHAX (дексаметазон, цитарабин, оксалиплатин), R-GemOx R-DHAP, R-DHAX (дексаметазон, цитарабин, оксалиплатин), R-GemOx, ингибитор BTK + леналидомид + ритуксимаб, ингибитор BTK + винепразол, винепразол ± ритуксимаб и др.
Консолидационная терапия после лечения второй линии: аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Прогноз: IPI получен на основе данных о выживаемости при агрессивной лимфоме и может также использоваться в качестве прогностического показателя для МКЛ, но прогностическая эффективность низкая. Международный прогностический индекс для мантийноклеточной лимфомы (MIPI) является более эффективным в стратификации прогноза МКЛ и широко используется. Другие неблагоприятные прогностические факторы включают Ki-67, мутации TP53 и трансформацию материнских клеток. Ki-67 > 30 является наиболее важным биологическим прогностическим показателем, не зависящим от MIPI, а комбинированный международный прогностический индекс мантийных клеток (MIPI) Ki-67
（ Для более точной дифференциации прогноза также рекомендуется использовать комбинированный международный прогностический индекс мантийноклеточной лимфомы (MIPIc) (см. Приложение 4.4). 67>30 и морфологию, подобную материнской клетке.
Лимфома Беркитта
Лимфома Буркитта является высокоагрессивной формой НХЛ и может быть классифицирована как эндемическая, спорадическая или связанная с иммунодефицитом.
Существует три варианта: эндемический, спорадический и связанный с иммунодефицитом. На лимфому Буркитта приходится примерно 3-5% случаев НХЛ и около 40% случаев детской НХЛ.
Клинические особенности: Эндемическая лимфома Буркитта встречается в основном в Африке
Спорадическая лимфома Буркитта встречается во всем мире, в основном у детей и молодых взрослых, в соотношении 2:1 — 3:1 между мужчинами и женщинами, с поражением брюшной полости и частотой EBV-позитивности <30. Иммунодефицит-ассоциированная форма возникает у пациентов со СПИДом и часто поражает лимфатические узлы и костный мозг. Лимфома Буркитта - это опухоль с самым коротким циклом размножения клеток, которая быстро растет. Внеузловая инвазия лимфомы Беркитта - обычное явление, при этом наиболее часто поражаются голова и шея, брюшная полость, костный мозг и центральная нервная система.
Патологический диагноз: Морфология классической лимфомы Беркитта характеризуется диффузной пролиферацией опухолевых В-клеток среднего размера в однородной структуре, с выраженным делением ядер и апоптозом. Опухолевые клетки происходят из герминального центра, а иммунофенотип IHC обычно представлен sIgM (+), одиночной легкой цепью (+), CD19 (+), CD20 (+), CD22 (+) и CD22 (+).
(+), CD22 (+), c-Myc (+), CD10 (+), Bcl6 (+), Bcl2
(- или слабо +), CD5 (-), CD23 (-), MUM-1 (-) и TdT (-). Индекс пролиферации очень высокий, Ki-67 почти 100. Несмотря на то, что морфология и иммунофенотип типичны для лимфомы Беркитта, проводится FISH MYC тестирование, при этом t
（ Дифференциальный диагноз включает морфологическую и иммунофенотипическую типичную лимфому Беркитта без MYC-абнормаций, которая классифицируется как В-клеточная лимфома высокого класса, неспецифический тип.
(-) является обычным явлением.
Цитология костного мозга: костный мозг явно или чрезвычайно гиперпролиферативен. Типичные клетки лимфомы Буркитта представляют собой средние или крупные лимфоциты разного размера и, как правило, располагаются кучками; ядра лейкозных клеток крупные, в основном круглые или неправильной формы, с грубым зернистым ядерным хроматином и от одного до нескольких отчетливых нуклеол разного размера; клеточная масса изменчивая, сильно базофильная и содержит большое количество липидных вакуолей разного размера в виде долотообразного рисунка, который также можно увидеть в ядре. В мазке чаще встречаются дегенерированные клетки, а пролиферация гранулоцитов и эритроцитов подавлена.
Лечение: Химиотерапия является основной, но схема CHOP неудовлетворительна. Высокодозная интенсивная терапия и комбинация с ритуксимабом могут улучшить исход. Необходимо проводить профилактическое лечение центральной нервной системы и адекватную профилактику синдрома лизиса опухоли. Варианты химиотерапии при лимфоме Буркитта включают CODOX-M + ритуксимаб, CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R или R-HyperCVAD/HD-MA.
программы и т.д. Для пациентов с низким риском и низкой опухолевой нагрузкой для завершения лечения достаточно 3 циклов лечения до CR с последующим одним циклом консолидирующей терапии. Для пациентов с паренхимальной инвазией при постановке диагноза первый цикл лечения должен начинаться со схемы, включающей препараты, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер. Схему DA-EPOCH-R следует выбирать в сочетании с интратекальным MTX, который не подходит для пациентов с паренхимальной инвазией.
Не существует четко рекомендованной схемы второй линии терапии; рассмотрите варианты R-ICE, R-GDP, R-IVAC, цитарабин в высоких дозах + ритуксимаб и HDT/ASCT или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток для пациентов, достигших CR после терапии спасения.
Прогноз: возраст >40 лет, плохое общее состояние, поздняя стадия, повышенный уровень ЛДГ
прогноз: плохой прогноз у пациентов >40 лет, плохое общее состояние, поздняя стадия, повышение ЛДГ, инвазия в костный мозг и ЦНС, позитивность вируса иммунодефицита человека.
Лимфобластная лимфома
Лимфобластная лимфома (ЛЛЛ) составляет 3-4% НХЛ у взрослых и около 40% НХЛ у детей. Это высокоагрессивная лимфома. Их можно разделить на Т-клеточно-производные (Т-ЛБЛ) и В-клеточно-производные (В-ЛБЛ), причем на долю Т-ЛБЛ приходится более 80% ЛБЛ, а на долю В-ЛБЛ — около 10-15% ЛБЛ.
ОЛЛ и острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ) — это одно и то же заболевание с разными клиническими проявлениями и стадиями развития, а в издании ВОЗ «Опухоли гематопоэтических и лимфоидных тканей» 2017 года ОЛЛ определяется как наличие соотношения первичных и наивных лимфоцитов в костном мозге ≥20.
Типичными клиническими проявлениями T-LBL являются кашель и одышка из-за большого образования в переднем средостении, которое может сопровождаться плевральным выпотом.
Иммунофенотип LBL характеризуется TdT(+), но CD99, CD34 и CD10 также могут быть добавлены для помощи в определении дифференцировки материнских клеток. Иммунофенотип B-LBL представлен sIg(-), cIg
(+), CD10 (+), CD19 (+), CD20 (-) или (+), CD79 (+), PAX5 (+); иммунофенотипами T-LBL являются CD3ε (+) или (-), CD2 (+), CD4 (+), CD8 (+), CD1a (+) или (-) и CD7 (+).
не могут быть использованы в качестве маркеров только Т-лимфоцитов. CD34, CD117, MPO и Lys необходимо добавлять, когда клетки являются наивными, чтобы определить AML. Поскольку LBL происходит из незрелых лимфоцитов, нередко опухолевые клетки экспрессируют маркеры В- или Т-лимфоцитов, или даже молекулярные маркеры NK или миелоидных клеток, и на это следует обратить особое внимание. Если поражение средостения, для дифференциации тимомы во избежание неправильного диагноза необходимы дополнительные маркеры, связанные с эпителием (такие как AE1/AE3 и CK19), и клональные перестройки генов Т/В-клеток. Цитология костного мозга
Цитология костного мозга: большинство ядросодержащих клеток в костном мозге чрезвычайно или заметно активны, в основном примитивные и наивные лимфоциты, часто с аномальной морфологией; примитивные лимфоциты круглые, овальные или с хвостатыми выступами; ядра в основном круглые, с большими ядрышками и неравномерно расположенным хроматином. Ядра в основном круглые, ядрышки крупные, ядерный хроматин грубый, тонкий и регулярно расположенный. Пролиферация гранулоцитов явно подавлена, а гранулоциты значительно уменьшены или даже отсутствуют. Пролиферация эритроцитов также заметно подавлена, а молодые эритроциты встречаются редко или отсутствуют. Большинство мегакариоцитов значительно снижено или отсутствует, а тромбоциты встречаются редко. Дегенерированные клетки значительно увеличиваются. Ядерные клетки шванномы легко заметны. Эозинофильная инфильтрация вокруг клеток лимфомы встречается при Т-острой лимфобластной лимфоме. Необходимо исключить эозинофилию и миелоидную гиперплазию с цитогенетическими аномалиями 8p11.2 гена FGFR1.
Анализ крови: большинство лейкоцитов повышены, несколько — до 100 х 109/л.
Терапевтические принципы и варианты лечения: Пациенты с I или IV стадией заболевания
Пациентов с LBL следует лечить как системное заболевание и использовать схему лечения ALL, при этом схема лечения педиатрической ALL более эффективна, чем схема лечения взрослых пациентов молодого возраста. Процесс лечения состоит из индукционной терапии, консолидации и поддерживающей терапии. Для предотвращения синдрома лизиса опухоли может использоваться предварительное лечение глюкокортикоидами + циклофосфамид. В зависимости от возрастной группы, например, дети, молодые взрослые и взрослые, используются многолекарственные схемы. Рекомендуемые схемы включают: Берлин-Фарнкфурт-Мюнстер (циклофосфамид, винкристин, эритромицин, дексаметазон, цитарабин, метотрексат, пеметрексон и преднизон), Hyper-CVAD/MA и др. В случае Ph+B-ALL требуется комбинация ингибиторов тирозиназы BCR-ABL. Профилактика ЦНС должна быть назначена всем пациентам и начата как можно раньше. Пациенты, достигшие CR при индукционной терапии, должны быть дополнительно протестированы на минимальную остаточную болезнь (MRD), и если MRD положительный, рекомендуется аллогенная ГСКТ; поддерживающая терапия или аллогенная ГСКТ рекомендуется для пациентов высокого риска, если MRD отрицательный.
Прогноз: Прогноз для детей с LBL значительно лучше, чем для взрослых. Другие неблагоприятные прогностические факторы включают высокий уровень лейкоцитов, поражение ЦНС, длительное время до CR и остаточные поражения в конце индукционной химиотерапии. Генетические аномалии, связанные с плохим прогнозом, включают: субдиплоидию (<44 хромосом), t (9;22)
(q34;q11.2):BCR-ABL1, BCR-ABL1-подобный (Ph-подобный), перестройка KMT2A (t[4;q11.2)
(t[4;11]), t(v;14q32)/IgH, t(17;19):слияние TCF3-HLF, сложный кариотип (≥5 хромосомных аномалий), вариант гена IKZF1, внутрихромосомная амплификация хромосомы 21 (iAMP21). iAMP21). t(12;21)(p13;q22):ETV6-RUNX1
и полиплоидия (пациенты с триплоидией хромосом 4, 10 и 17 имеют лучший прогноз) ассоциируются с хорошим прогнозом.
Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифическая
Периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ) - это группа злокачественных новообразований лимфатической системы, происходящих из зрелых Т-лимфоцитов в задней части тимуса. Периферическая Т-клеточная лимфома, не указанная иначе (PTCL-NOS), составляет 7-10% всех НХЛ в Европе и США, причем в Азии заболеваемость значительно выше, чем в Европе и США, составляя 15-22% всех НХЛ. Из-за неспецифической морфологии, иммунологии, генетики и клинической картины диагноз PTCL-NOS может быть поставлен только после исключения других независимых подтипов Т-клеточной лимфомы.
Клиническая картина: ПТКЛ-НОС часто встречается у людей среднего и пожилого возраста, средний возраст составляет 55 лет, при этом значительных гендерных различий в ПТКЛ-НОС нет. PTCL-NOS не различается между полами. Обычно он проявляется в виде увеличения поверхностных лимфатических узлов, причем у половины из них имеются симптомы В. Часто встречается экстранодальное поражение кожи и подкожной клетчатки, печени и селезенки, желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы и костного мозга. На момент постановки диагноза заболевание обычно находится на III или IV стадии.
Патологический диагноз: PTCL-NOS - это опухоль зрелой (периферической) стадии развития Т-клеток. Патологическая гистология представляет собой смешанный фон обильной гиперэндотелиальной пролиферации мелких сосудов, эпителиоидного гистиоцитоза и воспалительной клеточной инфильтрации. Опухолевые клетки морфологически разнообразны и очень вариабельны и могут состоять из мелких, средних или крупных клеток, в основном средних и крупных, со слабо окрашенной цитоплазмой, плеоморфными, неправильными ядрами, хроматином или везикулами, отчетливыми нуклеолами и частой ядерной шизофренией; общие иммунофенотипы: CD3 (+), CD4
(+) > CD8 (+), CD5 (+), CD45RO (+), CD7 (-), CD8 (-). Опухолевые клетки часто экспрессируют Т-клеточно-ассоциированные антигены, такие как CD3ε и CD2, при этом теряя одну или несколько других зрелых Т-клеток.
Кроме того, ген TCR при ПТКЛ-НОС часто подвергается клональной перестройке, что может использоваться в качестве диагностического средства, когда его трудно отличить от реактивных изменений лимфоидной ткани. Следует также позаботиться о выявлении лимфом фолликулярного хелперного Т-клеточного происхождения, таких как ангиоиммунобластома Т-клеточная лимфома, периферическая Т-клеточная лимфома с фолликулярным хелперным Т-клеточным фенотипом и фолликулярная хелперная Т-клеточная лимфома лимфатического узла. Маркеры В-клеток (такие как CD20 и PAX5) также необходимы для дифференциации ДЛБКЛ, когда клеточный плеоморфизм очевиден и напоминает черты Т-клеток. При наличии множественных плазмоклеточных пролифераций обратите внимание на клональность плазматических клеток.
Цитология костного мозга: В костном мозге наблюдается активная пролиферация ядросодержащих клеток, преимущественно лимфоцитов, а количество клеток Т-клеточного лейкоза взрослых часто составляет >10 и может достигать до
Клетки Т-клеточного лейкоза взрослых часто составляют >10 и могут превышать 80. Гранулоциты, ювенильные эритроциты и мегакариоциты часто снижены.
Лечение.
① Принципы лечения: ПТКЛ-NOS сам по себе является гетерогенной группой заболеваний, для которых лучшие варианты лечения и терапевтические стратегии все еще изучаются. Пациентам с I-IV стадией заболевания сначала рекомендуется участие в соответствующем клиническом исследовании или 4-6 циклов химиотерапии ± ISRT, а те, кто достиг CR после лечения, могут быть рассмотрены для соответствующего клинического исследования, HDT/ASCT или прекращения лечения для наблюдения. Пациентам с рецидивирующим рефрактерным ПТКЛ-NOS также рекомендуется проведение клинических испытаний или схем второй линии и паллиативной лучевой терапии; для пациентов, достигших CR на терапии второй линии, может быть рассмотрена возможность проведения HDT/ASCT или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Режимы первой линии: рекомендуется CHOP, CHOEP, DA-EPOCH; другие режимы включают: последовательный IVE (изоциклофосфамид, этопозид, эпоэтин) CHOP, hyperCVAD, эпинефрин и эпинефрин.
Адриамицин), гиперКВАД/МА.
(iii) Варианты лечения второй линии: приоритет для клинических испытаний. Предпочтительные рекомендуемые схемы включают: цетапенемад, вибутуксимаб (CD30-позитивный), DHAP, DHAX, ESHAP, GDP, GemOX, ICE и др. Другие рекомендуемые схемы включают: бендамустин, гемцитабин, леналидомид или GVD (гемцитабин, винкристин, липосомальный адриамицин).
Прогноз: Общий прогноз при ПТКЛ-NOS хуже, чем у пациентов с агрессивной В-клеточной лимфомой, 5-летняя выживаемость составляет около 30 процентов.
Общий прогноз хуже, чем у пациентов с агрессивной В-клеточной лимфомой, 5-летняя выживаемость составляет около 30 процентов. Система прогностического скоринга включает IPI и прогностический индекс для периферической Т-клеточной лимфомы (не уточненной иным образом, PIT), который включает возраст >60 лет, повышенный уровень ЛДГ, оценку по шкале ECOG PS ≥2 и инвазию костного мозга (Приложение 4.5).
(Приложение 4.5).
Микоз фунгоидес и синдром Сезари
Микоз фунгоидес/синдром Сезари (МФ/СС) является наиболее распространенной кожной Т-клеточной лимфомой (КТКЛ), составляющей 2-3% НХЛ. На МФ приходится 60% КТКЛ, а на СС — только 5. МФ — это инертное течение зрелой Т-клеточной лимфомы кожного происхождения, при котором пациенты появляются с перемежающимися, стабильными или медленно развивающимися поражениями кожи. Вовлечение внекожных тканей, в основном лимфатических узлов и периферической крови, свидетельствует о продвинутой стадии.
Клинические признаки: МФ проявляется клинически в виде множественных эритематозных пятен, бляшек и веррукозных узелков на коже. Она может возникать по всей коже и часто сопровождается выраженным зудом. Заболевание имеет повторяющееся течение.
Заболевание прогрессирует повторяющимся образом и может ограничиваться кожей в течение месяцев, лет или даже десятилетий, при этом инвазия в лимфатические узлы и висцеральные органы происходит на более поздних стадиях заболевания. Примерно 10 случаев поражения проявляются как генерализованная эритродермия. СС проявляется как генерализованная эритродермия с инвазией периферической крови (аномальные клетки в циркулирующей крови в соотношении с лимфоцитами >5), а клетки Сезари можно увидеть в тканях поражения, лимфатических узлах и периферической крови. Диагноз СС должен основываться на абсолютном количестве клеток Сезари ≥ 1 x 109/л, соотношении CD4+/CD8+ клеток ≥ 10 и иммунофенотипе опухолевых клеток CD3 (+), CD4 (+), CD5 (+), CD45RO
(+), CD7 (-), CD8 (-) и признаки клональной пролиферации Т-клеток.
Патологический диагноз: Диагностика МП затруднена и может потребовать нескольких лет наблюдения и многочисленных биопсий для подтверждения диагноза. Мелкие полиморфноядерные лимфоциты скапливаются на эпидермальном или эпидермально-дермальном стыке и проникают в эпидермис, образуя характерные микроабсцессы Потрие.
(+), CD8 (-). Иногда наблюдается фенотип зрелых Т-клеток CD4(-), CD8(+) и имеются доказательства клональной пролиферации Т-клеток. Заболевание необходимо дифференцировать от фолликулярной адъювантной Т-клеточной производной лимфомы.MF Патологическая диагностика немассивной стадии трудна и требует внимания к дифференциации от неспецифического дерматита, который должен быть тесно интегрирован с клинической картиной.
Стадирование: см. критерии стадирования кожной Т-клеточной лимфомы (Приложение 1.3).
Принципы лечения: Лекарственного лечения МП и СС не существует, и выбор подходящего лечения основывается на стадировании. Основная цель лечения — контролировать степень поражения, уменьшить симптомы и снизить риск прогрессирования. В большинстве случаев лечение не приносит длительного облегчения. Лечение первичных поражений должно основываться на методах с низкой токсичностью и низкой кумулятивной токсичностью для достижения стойкого или поддерживающего лечения. При необходимости проведения химиотерапии рекомендуется первый выбор
При необходимости проведения химиотерапии рекомендуется монотерапия, так как комбинированная терапия не позволяет значительно увеличить продолжительность ремиссии. Реакция различных поражений, таких как кожа, лимфатические узлы или периферическая кровь, на лечение не всегда последовательна, и связь между эффективностью и прогнозом не ясна; изменения клинических признаков и симптомов могут быть использованы в качестве основы для суждения об эффективности. Когда поражение вновь прогрессирует после периода прекращения лечения, возобновление предыдущего лечения или приема лекарств, скорее всего, сохранит свою эффективность. Профилактика и контроль кожных инфекций, а также облегчение зуда также являются важными аспектами лечения.
Ранние поражения не следует лечить агрессивно, основным методом лечения является один или комбинация местных препаратов; стадии IIB, III, IV и рефрактерные поражения можно лечить комбинацией системных препаратов или путем участия в соответствующих клинических испытаниях. Лечение поражений кожи включает радиотерапию, фототерапию, топические кортикостероиды, мазь азелаиновой кислоты или ретиноевой кислоты. Рекомендуются системные препараты, такие как винбластимаб, интерферон, метотрексат (≤50 мг/неделю), гемцитабин, липосомальный амфотерицин и ретиноевая кислота.
Прогноз: Пациенты с МФ имеют хороший прогноз, 5-летняя выживаемость составляет почти 90%, а к неблагоприятным прогностическим факторам относятся пациенты со стадией заболевания T3/T4, с внекожными поражениями и возрастом ≥ 65 лет.
NK/T-клеточная лимфома
Наиболее распространенным типом NK/T-клеточной лимфомы является экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип. Обычно он возникает в верхних дыхательных путях, включая носовую полость, носоглотку, околоносовые пазухи, миндалины, гипофаринкс и гортань; он также может поражать внешнюю носовую область, при этом наиболее распространенными местами вненосового поражения являются кожа, яички и желудочно-кишечный тракт. Это наиболее распространенный тип периферической Т-клеточной лимфомы в Китае, составляющий 40-50 процентов всех периферических Т-клеточных лимфом.
Клинические особенности: чаще встречаются молодые мужчины, характерны симптомы В, опухоли часто локализуются в полости носа или вторгаются в соседние ткани. Ранние стадии поражения составляют 70-90 случаев этих опухолей, а общие признаки и симптомы включают заложенность носа или кровотечение и увеличенные лимфатические узлы на шее.
Патологический диагноз: Внеузловая NK/T-клеточная лимфома, назальный тип патологии характеризуется диффузной инфильтрацией клеток лимфомы с ангиоцентрическим, сосудистым деструктивным ростом, приводящим к ишемическому некрозу и изъязвлению ткани слизистой оболочки. Некроз встречается часто и является основной причиной пропущенных диагнозов. IHC-маркеры, необходимые для постановки диагноза, включают CD3, CD56, CD2, CD4, CD5, CD7, CD8, CD45RO, CD20, PAX5, TIA-1, гранулоциты
фермент B, Ki-67 и EBER. Типичными иммунофенотипами являются CD2 (+), CD3
(+), CD56 (+), TIA-1 (+), гранзим B (+) и EBER (+). Диагноз следует ставить с осторожностью при EBER (-), если выражены CD56 (+), CD3 (+) и маркеры цитотоксических Т-клеток, или PTCL-NOS, если CD3 (-) и CD56 (-). 60-90 экстранодальных NK/T-клеточных лимфом не имеют перестроек генов TCR. Заболевание необходимо дифференцировать от недифференцированной карциномы, а также добавить эпителиальные маркеры, такие как CK и EMA.
Цитология костного мозга: Опухолевые клетки круглые или овальные с псевдоподиями; ядра в основном круглые с мелкозернистым хроматином и множественными, но малозаметными нуклеолами; клеточная масса средняя, темно-синяя и вакуолизированная. При поражении грудной полости опухолевые клетки можно увидеть в плевральной жидкости.
Лечение.
① Принципы лечения: необходимо проводить различие между пациентами с первичным заболеванием в полости носа или верхних дыхательных путях и пациентами с первичным заболеванием вне носа. Поскольку они чувствительны к радиотерапии, пациентов на ранних стадиях следует лечить с помощью комбинированной стратегии химиорадиотерапии. Стадия I/II (первичный назальный тип): Пациентам, которым не подходит химиотерапия, рекомендуется
Только радиотерапия или участие в соответствующем клиническом исследовании; для пациентов, подходящих для химиотерапии, рекомендуется участие в соответствующем клиническом исследовании или комбинация химиорадиотерапии с 2-4 циклами химиотерапии. IV стадия (первичный назальный тип) или I-IV стадии (первичный вненосовой) рекомендуется участие в соответствующем клиническом исследовании или комбинированный режим химиотерапии±радиотерапии с менадазой в качестве основного.
② Режимы химиотерапии первой линии: P-GemOx (гемцитабин, пемантаза, оксалиплатин), DDGP (дексаметазон, цисплатин, гемцитабин, пемантаза), SMILE (дексаметазон, метотрексат, изоциклофосфамид, пемантаза, этопозид).
Рекомендуемые схемы для одновременной химиорадиотерапии: DeVIC (дексаметазон, этопозид, изоциклофосфамид, карбоплатин), VIPD (этопозид, изоциклофосфамид, цисплатин, дексаметазон).
(iii) Варианты лечения второй линии: DAHP, DHAX, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, цидабендиамид и др.
Прогностические факторы: Общепринятыми прогностическими моделями, используемыми на международном уровне, являются прогностический индекс лимфомы естественных киллеров (PINK) и прогностический индекс лимфомы естественных киллеров с EBV ДНК (PINK). Плохие прогностические факторы для модели PINK включали возраст >60 лет, инвазию отдаленных лимфатических узлов, стадию III/IV, вненосовой первичный очаг, а также модель PINK-E, если EBV-ДНК была включена как обнаруживаемая в плазме. См. Приложение 4.6.
Примечание: Данные рекомендации были разработаны на основе данных клинических исследований и консенсуса экспертов.
Рекомендуемые схемы лечения основаны на данных клинических исследований и консенсусе экспертов. Рекомендуемые схемы лечения основаны на препаратах с утвержденными показаниями в Китае, а также представлены достижения национальных и международных исследований. При принятии решения о плане лечения пациента, каждому пациенту должно быть назначено стандартизированное и индивидуальное лечение, основанное на характеристиках и клинической картине заболевания.
Приложение 1. Классификация опухолей кроветворных и лимфоидных тканей Всемирной организации здравоохранения, раздел лимфомы
(пересмотр 2017 года)
Тип лимфомы
B Прогрессирующее лимфоидное новообразование
В-лимфобластная лейкемия/лимфома, неспецифическая
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с частыми генетическими аномалиями
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(v;11q23.3); перестройка KMT2A
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(12;21) (p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с гипердиплоидией В-лимфобластный лейкоз/лимфома с гиподиплоидией
В-лимфобластная лейкемия/лимфома с t(5;14) (q31.1;q32.3); IL3-IGH В-лимфобластная лейкемия/лимфома с t(1;19) (q23;p13.3); TCF3-PBX1 В-лимфобластная лейкемия/лимфома, BCR-ABL1-подобная
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с iAMP21
Т-лимфобластоидный лейкоз/лимфома
Ранняя стадия Т-прекурсорного лимфобластного лейкоза
NK лимфобластоидный лейкоз/лимфома a
Зрелая В-клеточная лимфома
Хронический лимфоцитарный лейкоз/малая лимфоцитарная лимфома
Моноклональный В-лимфоцитоз
В-клеточный лимфобластный лейкоз
Лимфома маргинальной зоны селезенки
Волосатоклеточный лейкоз
Селезеночная В-клеточная лимфома/лейкемия, неклассифицированная a Диффузная эритроцитарная малая В-клеточная лимфома селезенки a Трихоцитарная лейкемия — вариант a
Лимфоплазмацитарная лимфома
Макроглобулинемия Вальдентрома
Моноклональная гаммопатия неопределенного значения, болезнь тяжелых цепей мю типа IgM
ɑ болезнь тяжелых цепей γ болезнь тяжелых цепей
плазмоклеточная опухоль
Моноклональная гаммопатия неопределенного значения, не-IgM плазмоклеточная миелома
Изолированная плазмацитома кости Экстра-остеобластическая плазмацитома
Болезнь отложения моноклональных иммуноглобулинов Первичный амилоидоз Болезнь отложения легких и тяжелых цепей
Экстраневральная лимфома маргинальной зоны слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани
Лимфома маргинальной зоны лимфатических узлов
Интранодальная лимфома маргинальной зоны у детей a
Фолликулярная лимфома
Фолликулярное новообразование in situ
Фолликулярная лимфома двенадцатиперстной кишки Фолликулярная лимфома яичка
Фолликулярная лимфома у детей
Большая В-клеточная лимфома с перестройкой IRF4 a
Фолликулярная центральная лимфома первичной кожи
Стромально-клеточная лимфома
Кондилома in situ
Диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома, неспецифический подтип В-клеток герминального центра a
Подтип активированных В-клеток
Большая В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами
Диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома происхождения центральной нервной системы
Первичная диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома кожи, тип ноги
EBV-положительная диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома, неспецифическая
EBV-положительная язва слизистой оболочки кожи
Хроническая воспаление-ассоциированная диффузная большая В-клеточная лимфома Фибрин-ассоциированная диффузная большая В-клеточная лимфома
Лимфоматоидный гранулематоз, степень 1/2
Лимфоматоидный гранулематоз, степень 3
Первичная медиастинальная (тимическая) большая В-крупноклеточная лимфома
Внутрисосудистая крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома
ALK-положительная большая В-клеточная лимфома
Плазмацитоидная лимфома
Первичная экссудативная лимфома
HHV8-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания
Мультицентрическая болезнь Кастлемана
HHV8-положительная диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома, неспецифическое HHV8-положительное пролиферативное лимфопролиферативное заболевание
Лимфома Беркитта
Беркиттоподобная лимфома с аномалией 11q a
В-клеточная лимфома высокого класса
В-клеточная лимфома высокого класса с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6, неспецифическая
Неклассифицируемая В-клеточная лимфома между диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина
Зрелая T/NK-клеточная лимфома
Т-клеточный лимфобластный лейкоз
Т-клеточный крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз
Хроническое NK-клеточное лимфопролиферативное заболевание a
Агрессивная NK-клеточная лейкемияа
EBV-положительные Т-клеточные и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания у детей Системная EBV-положительная Т-клеточная лимфома у детей
T/NK-клеточная хроническая активная EBV-инфекция, системное оспенное волдыреподобное лимфоидное пролиферативное заболевание
Тяжелая аллергия на укусы комаров
Взрослый Т-клеточный лейкоз/лимфома
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип
Кишечная Т-клеточная лимфома
Т-клеточная лимфома, ассоциированная с кишечными заболеваниями
Энтеротипическая эпителиофильная кишечная Т-клеточная лимфома Энтероцитарная лимфома, неспецифическая
Энтеропатия-ассоциированная Т-клеточная лимфома
Монотипическая эпителиофильная кишечная Т-клеточная лимфома
Пролиферативное заболевание инертной Т-клеточной лимфоидной ткани желудочно-кишечного тракта a
Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома
Подкожная липофусцинозоподобная Т-клеточная лимфома
микоз фунгоидес
Синдром Сезари
Первичное кожное CD30-положительное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание Лимфоматоидный папулез
Первичная кожная мезенхимальная крупноклеточная лимфома
Первичная кожная периферическая Т-клеточная лимфома, редкий подтип кожной первичной гамма/дельта Т-клеточной лимфомы
Первичная кожная CD8-положительная агрессивная проэпидермальная цитотоксическая Т-клеточная лимфома a
Первичная кожная CD8-положительная Т-клеточная лимфома конечности a
Первичные кожные CD4-положительные малые/средние Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания
Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифическая
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома и другие Т-фолликулярные хелперные клетки-производители лимфоузлов
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома Фолликулярная Т-клеточная лимфома
Периферическая Т-клеточная лимфома с фолликулярным хелперным Т-клеточным фенотипом лимфатических узлов
Мезенхимальная крупноклеточная лимфома, ALK-положительная
Мезенхимальная крупноклеточная лимфома, ALK-негативная
Связанная с грудными имплантами мезенхимальная крупноклеточная лимфома a
Лимфома Ходжкина
Классическая лимфома Ходжкина
Узелковый склерозирующий тип
Смешанный тип клеток с высоким содержанием лимфоцитов
Лимфоцитарно-аблативный
Узелковая лимфоцитарно-доминантная лимфома Ходжкина
Примечание: IRF4 (регуляторный фактор интерферона 4); EBV
(вирус Эпштейна-Барр); HHV8 (вирус герпеса человека типа 8); ALK (киназа анапластической лимфомы); a курсивом выделено предварительное название.
Приложение 2. Система стадирования лимфомы
Приложение 2.1 Постановочная система Энн-Арбор (пересмотренная Котсуолдсом).
Стадия I: инвазия в один лимфатический узел (I), или инвазия в один внелимфатический орган или участок
(IE).
Стадия II: инвазия двух или более лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (II) или дополнительная ограниченная инвазия внеузлового органа или участка (IIE).
Стадия III: инвазия лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III) или плюс ограниченная инвазия экстранодального органа или участка (IIIE) или селезенки (IIIS) или обоих (IIIES)
Стадия IV: диффузная или диссеминированная инвазия в один или несколько внеузловых органов, с инвазией в лимфатические узлы или без нее.
Группа А: отсутствие системных симптомов.
Группа B: системные симптомы, включая необъяснимую лихорадку (>38°C в течение 3 или более дней подряд), ночную потливость (в течение 7 или более дней подряд) или потерю веса (10 или более за 6 месяцев).
E: Лимфома с вовлечением органов внелимфатических узлов. Инвазия одного внелимфатического узла, поражение лимфатического узла, непосредственно связанного с
Если поражение инвазирует орган/ткань, непосредственно связанную с лимфатическим узлом/лимфоидной тканью, оно не регистрируется как стадия IV и должно сопровождаться буквой «Е» (например, если поражение инфильтрирует кожу узла, связанного с левым шейным лимфатическим узлом, оно регистрируется как «IE»).
X: Большая опухоль с диаметром опухоли > 1/3 ширины грудной клетки или слившаяся опухоль с максимальным диаметром > 10 см.
Приложение 2.2 Системы стадий Рай и Бине для хронического лимфоцитарного лейкоза
постановка раи
Стадирование клинические особенности риск
Стратифицированная медиана выживаемости
(месяцы) 0 Лимфоцитоз, количество лимфоцитов в периферической крови
>5 x 109/L и соотношение лимфоцитов в костном мозге >40 Низкий риск >105 Стадия I0 с увеличенными лимфатическими узлами Промежуточный риск 101 Стадия II0 — I со спленомегалией, гепатомегалией или обеими стадиями Промежуточный риск 71 Стадия III0 — II с гемоглобином <110 г/л или объемом давления эритроцитов <высокий риск 19
IV33
Стадия от 0 до III с тромбоцитами <100×109/л
Высокий риск
19 Постановка Бине
Стадирование Клинические особенности
Стадия A гемоглобин ≥100 г/л, тромбоциты ≥100×109/л, вовлеченные участки лимфатических узлов <3 Стадия B гемоглобин ≥100 г/л, тромбоциты ≥100×109/л, вовлеченные участки лимфатических узлов ≥3
Стадия С гемоглобин <100 г/л и/или тромбоциты <100×109/л, без ограничения количества вовлеченных лимфатических узлов
Приложение 2.3 Система стадирования TNMB для микоза фунгоидеса и синдрома Сезари
Постановка Определить кожу (T)
Стадия T1 Ограниченные пятна, папулы и/или бляшки, <10 площади поверхности тела Стадия T2 Пятна, папулы и/или бляшки, ≥10 площади поверхности тела
Стадия T3 Формирование 1 или более образований (диаметром ≥1 см) Стадия T4 Конфлюентная эритема ≥80 площади поверхности тела
Лимфатические узлы (N)
Стадия N0 Нет аномальных лимфатических узлов; биопсия не требуется
Стадия N1 Аномальные лимфатические узлы; гистопатология по Голландскому классу 1 или NCI LN класс 0-2 Стадия N2 Аномальные лимфатические узлы; гистопатология по Голландскому классу 2 или NCI LN класс 3
Стадия N3 аномальные лимфатические узлы; гистопатология по Голландцу 3-4 класса или NCI LN 4 класса Стадия Nx аномальные лимфатические узлы; нет гистологического подтверждения
Висцеральный (М)
Стадия M0 Без висцерального поражения
M1 стадия Висцеральное поражение (патологическое подтверждение и указание вовлеченного органа (органов)) Mx стадия Аномальная висцера; без гистологического подтверждения
Кровь (B)
Стадия B0 Отсутствие значительного поражения крови: гетеротипические клетки (клетки Сезари) в соотношении с лимфоцитами периферической крови ≤ 5
Стадия B1 Низкая степень вовлечения крови: соотношение анизоцитов (клетки Сезари) и лимфоцитов периферической крови >5, но не на уровне B2
Стадия B2 Высокое поражение крови: ксенотипические клетки (клетки Сезари) ≥ 1 000/ul или соотношение CD4(+)/CD7(-) клеток
/CD7(-) клеток ≥ 40 или соотношение CD4(+)/CD26(-) клеток ≥ 30
Микоз фунгоидес и синдром Сезари Система стадирования TNMB
Стадия T Стадия N Стадия M Стадия B Стадия IA T1N0M0B0 — 1 Стадия IB T2N0M0B0 — 1 Стадия IIA
Фаза IIB T1～2
T3N1～2
N0～2M0
M0B0～1
B0～1 Фаза IIIA T4N0～2M0B0 Фаза IIIB T4N0～2M0B1 Фаза IVA1 T1～4N0～2M0B2 Фаза IVA2 T1～4N3M0B0～2 Фаза IVB T1～4N0～3M1B0～2
Приложение 2.4 Луганская система стадирования лимфомы желудочно-кишечного тракта
Стадия IE: поражения ограничены желудочно-кишечным трактом
ⅠE1: инвазия слизистой и подслизистой оболочки ⅠE2: инвазия внутреннего мышечного слоя и слоя плазматической мембраны
Стадия IIE: поражение распространяется на брюшную полость
IIE1: Вовлечение местных лимфатических узлов IIE2: Вовлечение отдаленных лимфатических узлов
Стадия IIIE: Инвазия слоя плазматической мембраны в соседние органы или ткани
Стадия IV: диссеминированное поражение внеузловых органов или инвазия наддиафрагмальных лимфатических узлов
Приложение 2.5 Система стадирования СА для назальной NK/T-клеточной лимфомы
Стадия I: поражение, вторгающееся в полость носа или носоглотку без местной инвазии опухоли (кожа, кости, околоносовые пазухи)
Стадия II: не носовое поражение или поражение, инвазивное в носовую полость или носоглотку с местной инвазией (кожа, кости, околоносовые пазухи)
Стадия III: поражение с инвазией в региональные лимфатические узлы
Стадия IV: нерегионарная инвазия лимфатических узлов или инвазия лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы или обширные диссеминированные поражения
Приложение 3.1 Довильская пятибалльная шкала
Оценка (баллы) Результаты ПЭТ-КТ
Отсутствие поглощения
Проявление поражения или другой нормальной ткани ≤ средостения
поглощение поражений или других нормальных тканей > средостения, но ≤ печени
Умеренно повышенное поглощение поражений или других нормальных тканей по сравнению с печенью
Значительно более высокое поглощение поражений или другой нормальной ткани по сравнению с печенью и/или новые поражения X Новые участки поглощения вряд ли связаны с лимфомой
Приложение 3.2 Критерии оценки результатов лечения лимфомы в Лугано 2014 г.
Эффективность Область поражения ПЭТ-КТ оценка КТ оценка
Полная ремиссия Лимфатические узлы и экстранодальная ремиссия Место поражения
Полная метаболическая ремиссия Полная визуализационная ремиссия (включая следующее)
Оценка по 5-балльной шкале (5-PS) 1, 2 балла, длина целевого поражения лимфатического узла ≤
3 балла с остаточной тенью массы или без нее; примечание: метаболизм может быть выше в заглоточных лимфатических кольцах, внеузловых органах с высоким метаболическим поглощением, таких как селезенка или костный мозг, после вмешательства гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, чем в средостении.
/печеночный бассейн крови, когда поглощение в месте инфильтрации не превышает поглощение в окружающей нормальной ткани, оценивается как полная ремиссия
1,5 см; внеузловые поражения исчезают
Неизмеримое поражение Не применимо Исчезает
Увеличение органа n/a Возвращение к норме
Новые поражения н/а н/а
Костный мозг Нет ФДГ метаболическое гипертрофическое поражение Нормальная морфология; если морфология неубедительна, подтвердите отрицательную иммуногистохимию
Иммуногистохимическое подтверждение отрицательного результата требуется, если морфология неубедительна
Частичная лимфоузловая и внеузловая Частичная метаболическая ремиссия Частичная ремиссия, включая следующие состояния.
Ремиссия Место поражения
оценка 4 или 5 баллов, снижение поглощения по сравнению с исходным уровнем, остаточные поражения могут быть
до 6 лимфатических узлов и внеузловые поражения с уменьшенной суммой произведения вертикального диаметра
Когда поражение настолько мало, что КТ не может быть использована для оценки размера поражения, она считается эффективной.
Вышеуказанное предполагает эффективное лечение; оценка по окончании лечения предполагает возможные остаточные поражения
Если поражение невидимо, устанавливается значение 0 мм х 0 мм; если лимфатический узел больше 5 мм х 5 мм, берется фактическое значение.
5 мм, берется фактическое значение
Неизмеримое поражение не применимо Исчезает/рассасывается/остается прежним, не увеличивается в размерах
Увеличение органа не применимо Уменьшение длины селезенки по сравнению с нормальной длиной селезенки Увеличение >50 Новое поражение не применимо Костный мозг выше нормального уровня поглощения костного мозга, но менее применимо Исходное снижение; если очаговые аномальные изменения сохраняются в костном мозге при наличии уменьшенных лимфатических узлов, рассмотрите возможность биопсии или повторного сканирования Улучшение состояния лимфатических узлов и экстранодальных узлов Стабильное заболевание Стабильное поражение В середине срока или в конце лечения оцените до 6 лимфатических узлов и экстранодальных узлов. Оценка заболевания 4 или 5 баллов при отсутствии значительных изменений по сравнению с исходным уровнем в сумме произведения диаметра очага и соответствующего вертикального диаметра, умноженного на значение поглощения <50 Неизмеримые поражения не применимо Не достигнуто прогрессирование заболевания Увеличение органа не применимо Не достигнуто прогрессирование заболевания Новые поражения не применимо Костный мозг без изменений по сравнению с исходным уровнем не применимо Оценка целевого поражения лимфатических узлов 4 или 5 баллов с поглощением по сравнению с исходным уровнем, соответствующим по крайней мере 1 из следующих прогрессий/повышенное сращение лимфатических узлов и/или при промежуточном или Поражение 1 лимфатического узла в обработанном узле имеет право на новую аномалию поглощения ФДГ при оценке как масса/внеузловой пучок: очаги >1,5 см в длину принимаются за увеличенное поражение, и сумма произведения длинного диаметра и соответствующего вертикального диаметра увеличивается на ≥50 по сравнению с минимальным состоянием; очаги ≤2 см в длину: 0,5 см в длину или короткий диаметр; очаги >2 см в длину: 1 см в длину или короткий диаметр при спленомегалии, >1 см в длину 50% предыдущего увеличения от исходного уровня; если спленомегалия отсутствует при исходном уровне, увеличение длины > 2 см от базового значения; новая или рецидивирующая спленомегалия
Неизмеримое поражение
Отсутствие новых поражений или
явное прогрессирование ранее не поддающихся измерению поражений
Новое поражение Новое поражение с повышенным поглощением ФДГ после исключения воспаления, инфекции и т.д.; биопсия должна быть рассмотрена, если природа нового поражения неясна
Костный мозг Новые или рецидивирующие очаги повышенного поглощения ФДГ
Увеличение исходного очага ремиссии; новый лимфатический узел >1,5 см в любом измерении; новый внеузловой очаг >1 см в любом измерении; подтверждение ассоциации с лимфомой, если <1 см; очаг любого размера, явно связанный с лимфомой
Новые или рецидивирующие инфильтраты
5PS (пятибалльная шкала); оценка 3 по шкале 5PS обычно свидетельствует о хорошем прогнозе при стандартном лечении у большинства пациентов, особенно при среднесрочной оценке, но в поэтапных клинических испытаниях с применением ПЭТ, чтобы избежать недостаточного лечения, оценка 3 обычно считается плохой; определение измеряемых поражений: 1) лимфатические узлы: должны быть разделены по регионам, предпочтительно включая средостение и забрюшинную область 2) нелимфоузловые поражения: включая солидные органы (например, печень, селезенку, почки, легкие и т.д.), желудочно-кишечный тракт, кожу, первично диагностируемые поражения.
PET-CT (позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография); FDG (фтордезоксиглюкоза).
Приложение 4. Система прогностических баллов для лимфомы Приложение 4.1 Прогностический балл HL
Неблагоприятные прогностические факторы на ранних стадиях ХЛ
Исследовательская группа Неблагоприятные прогностические факторы раннего HL
NCCN Скорость оседания эритроцитов >50 мм/1ч или с симптомами В, массовый максимальный диаметр/грудной максимальный диаметр >
0,33 или >10 см в диаметре, вовлечено >3 лимфатических узлов
GHSG Скорость оседания эритроцитов >50 мм/1ч без симптомов В; Скорость оседания эритроцитов >30 мм/1ч с симптомами В, максимальный диаметр массы/максимальный диаметр грудной клетки >0,33, >2 вовлеченных лимфатических узлов, внеузловые поражения
EORTC Возраст ≥50 лет, скорость оседания эритроцитов >50 мм/1 ч без симптомов В; скорость оседания эритроцитов >30 мм/1 ч с симптомами В
>30мм/1ч с симптомами В, максимальный диаметр образования/поперечный диаметр на уровне Т5/6 грудной клетки >0,35, вовлечено >3 лимфатических узлов
NCIC Возраст ≥ 40 лет, смешанно-клеточная или лимфоцитарная декомпенсация, скорость оседания эритроцитов > 50 мм/1 ч или с симптомами В, максимальный диаметр массы/максимальный диаметр грудной клетки > 0,33 или диаметр > 10 см, площадь вовлеченных лимфатических узлов
10 см в диаметре, вовлечено >3 лимфатических узлов
NCCN (Национальная комплексная онкологическая сеть); GHSG (Немецкое исследование Ходжкина)
(Немецкая группа по изучению Ходжкина); EORTC (Европейская организация по изучению и лечению рака); NCIC (Национальный институт рака, Канада). Институт, Канада)
Международный прогностический балл (IPS) для распространенной лимфомы Ходжкина Пункт 0 баллов 1 балл
Альбумин ≥40 г/л <40 г/л
Гемоглобин ≥105 г/л <105 г/л
Мужчина Нет Да
IV стадия Нет Да
Лейкоциты <15×109/л ≥ 15×109/л
Лимфоциты <8 лейкоцитов и/или их количество
<0.6×109/L
Лимфоциты ≥ 8 лейкоцитов и их количество ≥ 0,6×109/л
Международная прогностическая оценка и выживаемость при распространенной лимфоме Ходжкина
Оценка 5-летняя выживаемость без прогрессирования () 5-летняя общая выживаемость () 0 баллов 84 89 1 балл 77 90 2 балла 67 81 3 балла 60 78 4 балла 51 61 ≥5 баллов 42 56
Приложение 4.2 Прогностическая оценка диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы Международный прогностический индекс (IPI) пункт 0 оценка 1 оценка Возраст (лет) ≤60 >60 Оценка по шкале ECOG 0 или 1 оценка от 2 до 4 клиническая стадия I или II III или IV количество участков экстранодальной инвазии <2 ≥2 ЛДГ нормальная повышенная ECOG (Восточный Кооперативная онкологическая группа (Восточная онкологическая группа); ЛДГ
(лактатдегидрогеназа)
Группировка риска Количество рисков 5-летняя выживаемость без прогрессирования 5-летняя общая выживаемость Низкий риск 0 или 170 73 Низкий умеренный риск 250 51 Высокий умеренный риск 349 43 Высокий риск 4 или 540 26 Пересмотренный международный прогностический индекс (R-IPI)
Пункт 0 Оценка 1 Оценка
Возраст (лет) ≤60 >60
Оценка по шкале ECOG 0 или 1 Уровень от 2 до 4
Клиническая стадия Ⅰ или Ⅱ Ⅲ или Ⅳ
Количество внеузловых участков инвазии ＜2 ≥2
ЛДГ Нормальный Повышенный
ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа); ЛДГ
(лактатдегидрогеназа)
Группа риска Номер риска 4-летняя выживаемость без прогрессирования 4-летняя общая выживаемость Прогноз очень хороший 094 92 Прогноз хороший от 1 до 282 82 Прогноз плохой от 3 до 545 58
Международный прогностический индекс с поправкой на возраст (МПИ с поправкой на возраст, aaIPI)
Пункт 0 оценка 1 оценка Оценка ECOG 0 или 1 класс от 2 до 4
Клиническая стадия I или II III или IV
ЛДГ Нормальный Повышенный
ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа); ЛДГ
(лактатдегидрогеназа)
Группировка риска Количество рисков 5-летняя выживаемость без болезни 5-летняя общая выживаемость Низкий риск 056 83 Низкий умеренный риск 144 69 Высокий умеренный риск 237 46 Высокий риск 321 32
Приложение 4.3 Прогностическая оценка фолликулярной лимфомы
Международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы (Folicullar lymphoma IPI, FLIPI) Пункт 0 баллов 1 балл
Возраст (лет) ＜60 ≥60 Уровень гемоглобина ≥120 г/л ＜120 г/л
Клиническая стадия Ⅰ или Ⅱ Ⅲ или Ⅳ
Количество инвазированных лимфатических узлов <5 ≥5
ЛДГ Нормальный Повышенный
ЛДГ (лактатдегидрогеназа)
Группы риска и выживаемость при фолликулярной лимфоме Международный прогностический индекс
Группа риска Оценка Доля пациентов () 5-летняя общая выживаемость () 10-летняя общая выживаемость ()
Низкий риск от 0 до 13690,670.7 Промежуточный риск 23777,650.9 Высокий риск от 3 до 52752,535.5
Международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы 2 (Folicullar lymphoma IPI 2, FLIPI2)
Пункт 0 Оценка 1 Оценка Возраст (годы) <60 ≥60 Уровень гемоглобина ≥120 г/л <120 г/л Самый длинный диаметр лимфатического узла ≤6 см >6 см β2 микроглобулин нормальный повышенный Костный мозг не инвазирован инвазирован
Группы риска и показатели выживаемости при фолликулярной лимфоме Международный прогностический индекс 2
Группа риска Оценка 5-летняя общая выживаемость () 5-летняя выживаемость без прогрессирования () Низкий риск 0 или 1 98 79
Промежуточный риск 28851 Высокий риск от 3 до 57720 Приложение 4.4 Прогностическая оценка фолликулярной лимфомы
Международный прогностический индекс мантийноклеточной лимфомы (MIPI)
ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа); ЛДГ
(лактатдегидрогеназа) международный прогностический индекс для мантийноклеточной лимфомы и выживаемость
комбинированный международный прогностический индекс мантийноклеточной лимфомы (MIPIc) с Ki-67
Прогноз MIPI-c Прогноз MIPI Индекс Ki-67 Группа низкого риска Группа низкого риска <30
Группа низкого риска ≥30
Группа низкого и среднего риска
Группа высокого и среднего риска
Группа среднего риска <30
Группа среднего риска ≥30
Группа высокого риска <30
Группа высокого риска Группа высокого риска ≥30
Приложение 4.5 Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифическая прогностическая оценка
Пункт 0 Оценка 1 Оценка Возраст (лет) ≤ 60 > 60 Инвазия костного мозга без оценки ECOG 0 или 1 Степень от 2 до 4 Нормальное повышение ЛДГ ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа); ЛДГ
(лактатдегидрогеназа)
Оценка 5-летняя общая выживаемость () 10-летняя общая выживаемость () 062,3 54,9152,9 38,8232,9 18,03 — 418,3 12,6
Приложение 4.6 Система прогностической балльной оценки NK/T-клеточной лимфомы
Прогностический индекс лимфомы естественных киллеров (PINK)
(PINK) Фактор риска1 балл Возраст (лет) Стадия III/IV
Инвазия отдаленных лимфатических узлов
Не назальный первичный >60 да да
Да
Балл Стратификация риска 3-летняя общая выживаемость ()0 низкий риск811 промежуточный риск62 ≥2 высокий риск25 Прогностический индекс лимфомы естественных киллеров с ДНК вируса Эпштейна-Барр (PINK-E)
Факторы риска 1 балл
Возраст (лет) >60
Стадия III/IV Да
Инвазия отдаленных лимфатических узлов Да
Не назальный первичный Да
Выявляемая ДНК EBV
Оценка стратификации риска 3-летняя общая выживаемость () 0-1 низкий риск 811 промежуточный риск 55 ≥3 высокий риск 28 Приложение 5
Руководство по лимфоме (издание 2022 года) Группа экспертов по разработке и валидации
(в порядке фамилий)
Руководитель группы: Ши Юанькай
Члены: Ма Цзюнь, Ван Хуацин, Лу Сяоян, Фэн Ли, Чжу Цзюнь, Чжу Минцин, Чжу Сюнцзэн, Ли Есюн, Линь Тунъюй, Го Сяомао, Цзян Вэньци, Гао Цзыфэн, Цинь Янь, Се Чуаньмяо.