Согласно Рекомендациям по лечению рака желудка Китайского общества клинической онкологии (CSCO) 2018 года, первой рекомендуемой схемой лечения (т.е. первой линии терапии) при распространенном раке желудка является: трастузумаб в сочетании с фторурацилом или платиной для HER2 (т.е. рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) -положительных пациентов; и схема на основе фторурацила в сочетании с платиной или паклитакселом для HER2-отрицательных пациентов. Схема лечения на основе флуороурацила в сочетании с платиной или паклитакселом.
Как лечить распространенный рак желудка после неудачной первой линии терапии? Каков выбор химиотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии …… среди множества подходов в лечении второй и третьей линии?
Лечение второй линии
Рекомендация I класса
Рекомендация II класса
Рекомендация III класса
HER2-положительный
ECOG: 0~1 балл
Клинические исследования
Трастузумаб в комбинации с паклитакселом, если терапия на основе платины не дала результатов и трастузумаб не применялся ранее (класс доказательств 1A/2A)
Рекомендуется применение трастузумаба в комбинации с химиотерапией второй линии, кроме антрациклиновой, если трастузумаб не применялся ранее, см. варианты лечения второй линии при HER2-негативном раке желудка (класс доказательности 3)
ECOG: 2 балла
Клинические исследования
HER2-отрицательный
ECOG: от 0 до 1 балла
Химиотерапия одним агентом [доцетаксел, иринотекан или паклитаксел] (класс 1 доказательств)
Комбинация двух препаратов с паклитакселом или химиотерапией на основе флуороурацила
(доказательства класса 2B)
Цисплатин (Cisplatin) или оксалиплатин (Oxaliplatin) в качестве базовой химиотерапии, если предыдущая терапия, не содержащая платины, оказалась неудачной (класс доказательств 3)
Клинические исследования
ECOG: 2 балла
Одноагентный паклитаксел (доказательства класса 1А)
Клинические исследования
(проведите пальцем влево и вправо, чтобы увидеть полную таблицу)
Терапия третьей линии (независимо от HER2-положительной или отрицательной)
Рекомендация класса I
Рекомендация класса II
Рекомендация III класса
ECOG: оценка от 0 до 1 балла
Апатиниб (доказательства класса 1А)
Одноагентная химиотерапия (доказательства класса 3)
Одноагентное моноклональное антитело PD-1 (доказательства класса 1А)
Клинические исследования
ECOG : 2 балла
Клинические исследования
Лучшая поддерживающая терапия
Одноагентная химиотерапия (доказательства класса 3)
Химиотерапия
Руководство CSCO 2018 по распространенному раку желудка активно рекомендует возможность участия в клиническом исследовании после неудачи терапии первой линии, и клинические исследования являются важной опцией после неудачи терапии первой линии.
Конечно, если условия не позволяют этого сделать, например, непригодность для участия в клинических исследованиях или отсутствие соответствующих клинических исследований в вашем регионе, можно выбрать различные схемы химиотерапии, основываясь на показателях ECOG (т.е. оценки статуса пригодности), предыдущем применении химиотерапевтических препаратов и т.д. Лечение второй линии в основном представляет собой монотерапию химиотерапевтическими препаратами, такими как паклитаксел, доцетаксел или иринотекан, но, конечно, для тех, кто находится в лучшем физическом состоянии, может быть рассмотрена комбинированная химиотерапия из двух препаратов. Однако в нескольких исследованиях использование комбинированной химиотерапии двумя препаратами во второй линии лечения не привело к большему выигрышу в выживаемости по сравнению с химиотерапией одним препаратом.
К моменту третьей линии лечения польза от химиотерапии неясна.
Целевая терапия
При лечении второй линии распространенного рака желудка единственным таргетным препаратом, упомянутым в рекомендациях CSCO 2018 года, является трастузумаб. Для HER2-положительных пациентов химиотерапия в комбинации с трастузумабом может рассматриваться в качестве терапии второй линии, если трастузумаб не был использован в первой линии. В японском исследовании JFMC45-1102 у пациентов с HER2-положительным распространенным или рецидивирующим раком желудка, которые прогрессировали или рецидивировали после предыдущей химиотерапии (без трастузумаба), выживаемость без прогрессирования составила 5,1 месяца, а общая выживаемость — 17,1 месяца при применении трастузумаба в комбинации с паклитакселом.
Рамуцирумаб, антиангиогенный таргетный препарат, продается в США и одобрен для применения после химиотерапии первой линии при распространенном или метастатическом раке желудка. Он еще не доступен в Китае, где он находится в фазе III клинического исследования, и в настоящее время не рекомендуется в наших руководствах.
В третьей линии лечения руководство CSCO 2018 также рекомендует антиангиогенный таргетный препарат апатиниб, который применяется без дифференциации на HER2-положительный или нет, но рекомендуется только для пациентов в хорошем физическом состоянии. В клиническом исследовании III фазы апатиниб увеличил выживаемость без прогрессирования с 1,8 месяца до 2,6 месяца и общую выживаемость до 6,5 месяца при распространенном раке желудка после неудачи химиотерапии второй линии и далее.
Это показывает, что в настоящее время существует не так много целевых агентов, доступных для лечения распространенного рака желудка после неудачи терапии первой линии.
Иммунотерапия
Иммунотерапия при раке желудка менее развита, чем при других солидных опухолях, таких как рак легких, и эффективна в качестве монотерапии лишь на 10%-15%. Моноклональное антитело PD-1 (рецептор программируемой смерти-1) — важный класс иммунотерапии, рекомендованный в рекомендациях CSCO 2018 для третьей линии лечения распространенного метастатического рака желудка при хорошем состоянии здоровья, но он не имеет высокого уровня доказательности.
Двумя моноклональными антителами PD-1, которые в настоящее время одобрены для лечения распространенного рака желудка в США или Японии, являются наболутумаб (ниволумаб) и пембролизумаб (пембролизумаб). Эти два препарата продаются в Китае, но пока не имеют показаний для применения при раке желудка. В исследовании ATTRACTION-2 применение наболутумаба значительно увеличило общую выживаемость более чем на 1 месяц (с 4,1 месяца до 5,3 месяца) у пациентов с распространенным или рецидивирующим раком желудка, которые не смогли пройти как минимум две предыдущие схемы химиотерапии. В исследовании KEYNOTE-059 выживаемость без прогрессирования составила 2 месяца, а общая выживаемость — 5,5 месяцев при монотерапии паблизумабом у тех, кто прогрессировал на двух или более предыдущих схемах лечения.
Однако до сих пор остается много вопросов о применении иммунотерапии при раке желудка, например, как найти людей, чувствительных к лечению.
Резюме
В заключение, клинические исследования являются важным вариантом лечения распространенного рака желудка после неудачи терапии первой линии, с ограниченными возможностями химиотерапии и таргетной терапии и большими надеждами на иммунотерапию, которая в комбинации с другими препаратами является способом усиленной иммунотерапии. Ожидается, что после первой линии лечения распространенного рака желудка появится больше вариантов. (Эта статья основана на презентации профессора Чжан Яньцяо из онкологической больницы Харбинского медицинского университета на CSCO 2018)