В двух предыдущих выпусках мы представили последние новости о хирургическом, периоперационном и метастатическом лечении рака желудка. Как вы могли заметить, эти многообещающие достижения были невозможны без исследований и прорывов, сделанных исследователями в области химиотерапии и иммунотерапии. Сейчас исследователи экспериментируют с иммунологическими агентами в первой линии лечения распространенного рака желудка, находя наиболее подходящие популяции и совершенствуя схемы химиотерапии.
Давайте оглянемся на 2019 год и остановимся на последних достижениях в области химиотерапии и иммунотерапии!
Иммунотерапия первой линии при распространенном раке желудка
На ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2019 году было представлено исследование, посвященное первой линии лечения рака желудка, которое вызвало большой ажиотаж и споры. Инсайдеры отрасли считают это исследование знаковым для иммунотерапии рака желудка. В это исследование были включены 763 HER2-отрицательных и PD-L1-положительных пациента. Они были рандомизированы в группу иммунотерапии паболизумабом, группу химиотерапии или группу «паболизумаб + химиотерапия». Результаты показали, что комбинация химиотерапии и паболизумаба показала низкие результаты, при этом показатели общей выживаемости были даже хуже, чем при использовании только паболизумаба. На самом деле, влияние химиотерапии на иммунную систему очень сложное, и различные комбинированные схемы, дозы и время введения препаратов могут повлиять на конечный результат. В настоящее время проводится исследование иммунотерапии в сочетании с химиотерапией XELOX, что может изменить схему химиотерапии и изменить результат комбинации.
С другой стороны, хотя только паболизумаб достиг общей цели «не хуже других схем», а кривая выживаемости была выше через 12 месяцев благодаря трейлинг-эффекту, до этого наблюдался значительный перекрест в кривой выживаемости, что означало, что у 46,9% пациентов была ухудшена начальная выживаемость. Несмотря на то, что общая выживаемость в группе паболизумаба была лучше, чем у пациентов в группе химиотерапии в популяции с комбинированным положительным баллом (CPS, который отражает степень экспрессии PD-L1 в клетках и связан с эффективностью лечения) ≥10, все еще наблюдалось пересечение кривых выживаемости, пересекающихся через 8 месяцев после рандомизированного исследования, так что более 1/3 пациентов в группе паболизумаба имели ухудшенную начальную выживаемость. Возможными объяснениями этого являются относительно медленное начало гиперпрогрессии или иммунотерапия. В заключение следует отметить, что показатель «CPS ≥ 1» недостаточен для отбора тех, кто выиграет от иммунотерапии, а показатель «CSP ≥ 10» может быть лучшей точкой отсечения, но он все же не позволяет полностью избежать гиперпрогрессии. Поэтому существует острая необходимость в определении более точных прогностических маркеров эффективности.
Когорта MSI-H имеет преимущество в иммунотерапии
На пути к поиску новых показателей исследование, представленное на Европейской конференции по медицинской онкологии 2019 года, вместо этого преуспело, поскольку использовало микросателлитный статус MSI в качестве предиктора.
Исследование показало, что у пациентов с распространенным раком желудка с микросателлитным статусом «MSI-H», принимавших паболизумаб, общая выживаемость всегда была лучше, чем у пациентов, получавших химиотерапию в первой линии лечения, независимо от того, была ли у пациента оценка CPS >1 или 10. Несмотря на небольшой размер выборки, кривые выживаемости в этой популяции практически не пересекались, что является убедительным доказательством того, что популяция MSI-H является превосходной популяцией для иммунотерапии при раке желудка. В группе, получавшей только химиотерапию, общая выживаемость в популяции MSI составила 8,5 месяцев, что значительно короче, чем в общей популяции — 11,1 месяцев. Поэтому преимущество химиотерапии для выживания в популяции MSI-H с преобладанием иммунотерапии является сомнительным.
В заключение следует отметить, что при прогнозировании эффективности иммунотерапии мы, вероятно, должны больше полагаться на статус MSI, чем на значения CPS. В популяции MSI-H преимущество в выживаемости только паболизумаба и регрессия опухоли были лучше, чем только химиотерапия, которая имела очень ограниченный эффект. Кроме того, схема «паболизумаб + химиотерапия» обеспечила наибольшую регрессию опухоли как в общей популяции, так и в популяции MSI-H, поэтому комбинированная стратегия остается важным инструментом неоадъювантной химиотерапии и трансляционной терапии.
Поддерживающая терапия авелумабом не очень полезна
Авелумаб, ингибитор PD-L1, постепенно становится доступным в Европе и США с 2017 года и первоначально использовался для лечения рака легких. Насколько хорошо он работает в поддерживающей терапии при раке желудка?
На этот вопрос отвечает исследование III фазы, опубликованное в 2019 году. Исследователи включили 805 пациентов, которые никогда не получали химиотерапию и были HER-2 отрицательными с прогрессирующей аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода (GEJ) (неоперабельной для хирургической резекции, местнораспространенной или метастатической) и чей статус экспрессии PD-L1 не учитывался. После 12 недель индукционной химиотерапии препаратами FOLFOX или XELOX 499 пациентов без прогрессирования заболевания были рандомизированы для получения поддерживающей терапии авелумабом или продолжения лечения по первоначальной схеме до прогрессирования заболевания. Первичным показателем оценки исследования была общая выживаемость в популяции намерения к лечению и в популяции PD-L1-положительных (≥1%).
Результаты показали, что хотя клиническая польза от применения авелумаба наблюдалась в популяции намерения к лечению на поддерживающей терапии, она не достигла статистически значимого уровня различий. У 54 PD-L1-позитивных пациентов было даже обнаружено, что поддерживающее лечение авелумабом было менее эффективным, чем продолжение химиотерапии. Недавно проведенный мета-анализ показал, что моноклональные антитела PD-1 в целом более эффективны, чем моноклональные антитела PD-L1, однако неудача этого исследования в большей степени объясняется различными факторами, такими как гетерогенность рака желудка, отсутствие скрининга популяции пациентов, возможные изменения экспрессии PD-L1 после лечения и влияние химиотерапии на иммунотерапию. Это означает, что при отборе популяций для иммунотерапии необходимо обращать внимание не только на генетические изменения в опухоли и опухолевом микроокружении, но и на собственную иммунную функцию организма.
Исследование REGONIVO имеет солидный послужной список, может ли сага быть возобновлена?
На заседании Американского общества клинической онкологии в 2019 году было представлено еще одно исследование под названием REGONIVO, в котором была опробована схема «многоцелевой ТКИ регорафениб + ниволумаб». В это исследование фазы Ib было включено по 25 пациентов с эндогенным метастатическим раком желудка и кишечника, из которых только один имел микросателлитный статус MSI-H, а остальные — MSS. В фазе «ползучей дозы» Ниволумаб назначался в фиксированной дозе 3 мг/кг каждые 2 недели, а конечная доза регорафениба была определена в 80 мг/сут.
Результаты исследования показали объективную частоту ремиссии 44% у пациентов с раком желудка и 36% у пациентов с раком кишечника, включая 33% у пациентов с раком кишечника типа MSS. Еще более удивительно, что семь из пациентов с раком желудка, участвовавших в испытании, уже проходили лечение моноклональным антителом PD-1 и потерпели неудачу, в то время как трое из них достигли частичной ремиссии в этом испытании. Выживаемость без прогрессирования также составила 5,8 месяца для пациентов с раком желудка и 6,3 месяца для пациентов с колоректальным раком.
Причина отличных результатов исследования REGONIVO у пациентов с эндогенным раком желудочно-кишечного тракта MSS может быть связана с мишенями действия регорафениба, включая CSF1R, который модулирует функцию опухолеассоциированных макрофагов. Конечно, это также может быть связано с высоким уровнем отбора пациентов в исследованиях с малой выборкой. Кроме того, хотя мы отмечаем, что конечная эффективность не зависит от экспрессии PD-L1, снижение количества Treg-подобных клеток в опухоль-инфильтрирующих лимфоцитах все же наблюдается у эффективных пациентов. В настоящее время проводится повторное исследование фазы III, и мы ожидаем, что оно еще больше подтвердит эффективность этих двух классов препаратов. Тем временем проводятся клинические исследования анти-PD-1/PD-L1 в комбинации с фурохинитинибом, апатинибом и анлотинибом, и пока нельзя сказать, какая из этих схем в конечном итоге победит.
Оптимальное управление режимами химиотерапии и корректировка доз на основе доказательной базы для пожилых и ослабленных пациентов
В клинической практике схемы химиотерапии для пожилых или ослабленных пациентов подвергаются субъективному влиянию. В основном это связано с отсутствием доказательств, полученных в ходе испытаний в этой области, и необходимостью полагаться на опыт врача и мнение семьи пациента при принятии решения. В 61 центре Великобритании проводится исследование фазы III, цель которого — определить дозировку химиотерапии для ослабленных пациентов. На основании Комплексной шкалы гериатрической оценки команда включила в список 514 нелеченых слабых пациентов, которые не могли переносить химиотерапию тройным агентом. У них был распространенный рак желудка или аденокарцинома пищеводно-желудочного перехода, и они были рандомизированы на химиотерапию в группах с полной дозой, 80% дозой и 60% дозой.
Медиана общей выживаемости в трех группах составила 7,5 месяцев, 6,7 месяцев и 7,6 месяцев соответственно. Выживаемость без прогрессирования у пациентов с меньшей дозой была не такой продолжительной, как у остальных пациентов с полной дозой, а у пациентов в группе с дозой 60% было лучше качество жизни и медленнее скорость ухудшения симптомов. Можно утверждать, что данное исследование дает более объективные рамки и основу для проактивной корректировки дозы у пожилых немощных пациентов, что, по моему мнению, может быть отражено в обновленных рекомендациях по лечению. Однако важно также отметить, что в дополнение к оценке широты по шкале CGA 9 противоопухолевая терапия должна учитывать такие факторы, как биологическое поведение опухоли, опухолевая нагрузка, патологическое стадирование, статус микросателлитной нестабильности или экспрессия биомаркеров, таких как HER2.
Типирование Лорена — руководство по выбору препаратов на основе платины
Рак желудка является весьма гетерогенной опухолью, поэтому важно классифицировать его по стадиям. Один из таких методов, типирование по Лорену, представляет собой информацию о различных участках развития, биологическом поведении и особенностях метастазирования и рецидивирования рака желудка. В целом, рак желудка можно классифицировать по методу типирования Лорена как диффузный рак желудка и кишечный рак желудка.
Диффузный рак желудка часто ассоциируется с высокой экспрессией фермента DPD, и небольшое исследование II фазы показало, что оксалиплатин более эффективен и лучше переносится, чем цисплатин, в этой группе пациентов. В другом рандомизированном открытом исследовании III фазы 558 пациентов с диффузной или смешанной аденокарциномой желудка/желудочно-пищеводного перехода были включены в первую линию лечения для сравнения медианы общей выживаемости при применении химиотерапии SOX и SP. Результаты показали, что лечение SOX привело к увеличению общей выживаемости по сравнению с лечением SP (13 месяцев против 11,8 месяцев), несколько улучшило безпрогрессивную выживаемость и время до отказа лечения опухоли (5,7 месяцев против 4,9 месяцев и 5,2 месяцев против 4,7 месяцев, соответственно), а также снизило частоту нежелательных явлений, кроме нейротоксичности. Частота побочных реакций была значительно ниже. Хотя это исследование показывает, что оксалиплатин имеет преимущество перед цисплатином, если у пациента нет кишечного рака желудка, мы также должны учитывать, что типирование по Лорену все еще относительно грубое, и что диагноз смешанной формы может измениться по мере лечения. Поэтому точное лекарственное лечение рака желудка все еще должно определяться более точными молекулярными маркерами.
Заключение
Оглядываясь на 2019 год, мы видим, что в области рака желудка наблюдается устойчивый прогресс в направлении прецизионной терапии. Медицинские исследователи пытаются сначала добиться точной диагностики, перейти от точного стадирования к точному стадированию, стандартизировать различные процедуры и усовершенствовать ведение радикальной операции D2, а также создать и утвердить модель неоадъювантной химиотерапии, и все это заложило прочный фундамент для последующих исследований.
В рамках прецизионного лечения нам необходимо активно обследовать MSI-H и HER2-положительные группы населения, вести их индивидуально и использовать комбинированную терапию надлежащим образом для оптимизации результатов. Хочется надеяться, что в будущем поиск других популяций и мишеней никогда не закончится, и что больше внимания будет уделяться точной оценке эффективности лечения рака желудка и точному мониторингу рецидивов.