Нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы (НЭНП), ранее известные как опухоли островковых клеток, составляют около 3% первичных опухолей поджелудочной железы. В зависимости от состояния секреции гормонов и клинической картины пациента, существуют функциональные и нефункциональные панкреатические нейроэндокринные новообразования.
Остальные функциональные ПНЭН встречаются редко и в совокупности называются редкими функциональными панкреатиконейроэндокринными опухолями (РФО), включая опухоли, подавляющие рост, опухоли панкреатического глюкагона, опухоли гормона роста и т.д. Функциональные ПНЭН составляют примерно 20% ПНЭН.
Большинство ПНЭН являются диссеминированными и нефункциональными, и чаще всего обнаруживаются в результате локального сдавления опухоли или при физикальном обследовании, или в результате метастазов в печень или другие участки, при дальнейшем обследовании выявляются первичные ПНЭН. Функциональные ПНЭН часто сопровождаются симптомами, связанными с гормонами, такими как гипогликемия, множественные пептические язвы и диарея, и обычно выявляются на ранней стадии клинического течения.
Небольшое число пНЭН являются проявлениями наследственных синдромов нейроэндокринных опухолей, таких как множественная нейроэндокринная неолазия I (МЭН-I) и синдром фон Хиппеля-Линдау, и эти пациенты обычно молоды и имеют семейный или личный анамнез других нейроэндокринных опухолей.
Клиническая картина пНЭН разнообразная, а лечение сложное и длительное, поэтому рекомендуется проводить его в рамках мультидисциплинарного подхода с участием хирургии поджелудочной железы, эндокринологии, диагностической визуализации, эндоскопии, медицинской онкологии, интервенционной медицины, патологии и сестринского дела на протяжении всего курса лечения пациента. На основании основного состояния здоровья пациента, клинических симптомов, связанных с секрецией гормонов, стадирования и классификации опухоли, доказательная медицина используется для индивидуализации применения мультидисциплинарных и множественных методов лечения с целью достижения наилучшего возможного результата для пациента.
I. Стадирование и классификация пНЭНС
(i) Градация ПНЭНов
pNEN градируются в зависимости от степени дифференцировки тканей и активности клеточной пролиферации. Рекомендуемая градация пролиферативной активности основана на количестве ядерных шизограмм на мощный микроскоп и/или индексе позитивности Ki-67.
(ii) Стадирование пНЭНС
Рекомендуется использовать седьмое издание TNM-стадирования РПЭН, опубликованное AJCC в 2010 году (табл. 2).
Предоперационная диагностика ПНЭН
Предоперационная диагностика ПНЭН включает качественный и локорегиональный диагнозы. Качественная диагностика заключается в определении характера поражения, и пункционная биопсия является распространенным инструментом, однако при резектабельных опухолях поджелудочной железы предоперационное патологическое подтверждение не требуется. pNEN обычно диагностируются по серологическим показателям, таким как хромогранин A (CgA) и нейронспецифическая энолаза (NSE), а аномальное повышение уровня свидетельствует о возможности нейроэндокринных опухолей.
Функциональное состояние функциональных ПНЭН можно определить по симптомам, связанным с секрецией гормонов, и уровню гормонов в сыворотке крови, и руководствоваться симптоматическим лечением симптомов, связанных с гормонами.
Визуализационные исследования, такие как усиленная КТ и МРТ, важны для диагностики ПНЭН, которые часто показывают раннее усиление в артериальной фазе в виде богатого кровью поражения. При хирургическом лечении ПНЭН локализация является ключевым шагом в определении места первичной опухоли, а также в оценке состояния окружающих лимфатических узлов и наличия отдаленных метастазов.
Обычные тесты на локализацию включают.
(1) Расширенная КТ и/или МРТ поджелудочной железы;
(2) Эндоскопическая ультрасонография;
(3) визуализация рецепторов ингибитора роста и 68G-ПЭТ-КТ;
(4) Чрескожная чреспеченочная пункция селезеночной вены для сегментарного забора крови;
(5) Артериография;
(6) Интраоперационное ультразвуковое исследование.
III. Хирургическое лечение ПНЭН
Хирургия является основным методом лечения ПНЭН и единственным возможным методом лечения ПНЭН.
(a) Хирургическое лечение местнорезектабельных ПНЭН
1. при инсулиномах и нефункциональных ПНЭН размером менее 2 см может быть рассмотрено удаление опухоли или местное иссечение. При РПЭН > 2 см или тех, которые имеют злокачественную тенденцию, рекомендуется хирургическая резекция независимо от того, являются ли они функциональными или нет, включая соседние органы, если необходимо, и очищая регионарные лимфатические узлы. При ПНЭН в головке поджелудочной железы рекомендуется панкреатикодуоденэктомия. В зависимости от размера поражения и степени локальной инфильтрации могут быть выполнены различные виды резекции головки поджелудочной железы с сохранением органов.
При резектабельных местных рецидивирующих поражениях, изолированных отдаленных метастазах или изначально нерезектабельных ПНЭН хирургическая резекция должна рассматриваться, если физическое состояние пациента позволяет, когда поражение переходит в резектабельное после комплексного лечения.
3. Вопрос о том, все ли случайно выявленные нефункционирующие ПНЭН ≤2 см требуют хирургической резекции, является спорным, и выбор должен быть сделан на основании расположения опухоли, степени хирургической травмы, возраста пациента, его физического состояния и пользы от операции, взвесив все «за» и «против».
(ii) Хирургическое лечение местнопрогрессирующих и метастатических ПНЭН
Оценка визуализации и критерии для местно-нерезектабельных РПЭН основаны на Руководстве по лечению рака поджелудочной железы Группы хирургов поджелудочной железы (2014). В настоящее время не считается, что редукционная или паллиативная первичная резекция продлит выживаемость пациентов, но может быть рассмотрена при следующих обстоятельствах.
(1) Пациенты с местнораспространенными или метастатическими нефункционирующими ПНЭН G1/G2, когда паллиативная первичная резекция целесообразна для предотвращения или лечения серьезных осложнений, угрожающих жизни и качеству жизни, таких как кровотечение, острый панкреатит, желтуха и желудочно-кишечная непроходимость.
(2) Уменьшение функциональных ПНЭН: у пациентов с функциональными ПНЭН операция по уменьшению (удаление >90% поражения, включая метастазы) может помочь контролировать выработку гормонов и облегчить симптомы, связанные с перепроизводством гормонов. Нормальные ткани и органы должны быть максимально сохранены во время редукционной операции.
(3) Уменьшение нефункциональных ПНЭН: При нефункциональных метастатических ПНЭН, если имеются только нерезектабельные метастазы печени, резекция первичных очагов может облегчить лечение метастазов печени и может быть рассмотрена.
(iii) Лечение поражений поджелудочной железы у пациентов с синдромом семейной нейроэндокринной опухоли
У пациентов с сочетанием МЭН-I и синдрома фон Хиппеля-Линдау время операции и хирургический подход должны быть тщательно проанализированы до операции, поскольку в поджелудочной железе часто имеются множественные поражения. Интраоперационное ультразвуковое исследование необходимо для выявления всех возможных повреждений. Дистальная панкреатэктомия + энуклеация головки поджелудочной железы рекомендуется для сохранения как можно большей функции поджелудочной железы.
(iv) Холецистэктомия
У пациентов с прогрессирующими ПНЭН, которым требуется длительная терапия ингибиторами роста, рекомендуется одновременно с операцией удалить желчный пузырь, чтобы снизить риск развития холестаза и холецистита, особенно у пациентов с уже имеющимися камнями в желчном пузыре.
Предоперационная оценка и подготовка к удалению pNENs
(i) Предоперационная оценка
Необходимо исключить генетические синдромы, такие как МЭН-I и синдром фон Хиппеля-Линдау, и эти генетические состояния требуют специальной предоперационной подготовки, лечения и стратегии последующего наблюдения. Первичный очаг должен быть тщательно оценен до операции, например, степень местной инвазии опухоли, ее отношение к окружающим органам, метастазы в лимфатических узлах, наличие отдаленных метастазов и статус гормональной секреции. Важно оценить соотношение риска и пользы для пациента, подвергающегося операции, и разработать индивидуальный план хирургического вмешательства.
Исходя из естественного течения нейроэндокринных опухолей и их относительно медленно растущей биологии, от хирургической резекции следует отказаться, если риск операции перевешивает пользу. Изменения уровня CgA в сыворотке крови могут отражать метастазирование и рецидив опухоли; они также важны для прогнозирования прогноза; NSE важен при наблюдении за опухолями G3.
(ii) Предоперационная подготовка
Для пациентов с функциональными ПНЭН следует измерять уровень гормонов в сыворотке крови и контролировать симптомы, вызванные избыточной продукцией гормонов; например, для контроля гипогликемии при инсулиноме следует использовать капельницу глюкозы; для контроля диареи и язвенного кровотечения при гастриноме следует использовать ингибиторы протонной помпы; для контроля диареи и водно-электролитного дисбаланса при опухоли вазоактивного кишечного пептида следует использовать ингибиторы роста; пациенты с панкреатической гипергликемией склонны к тромбозам, поэтому можно использовать небольшие сгустки крови. склонны к тромбообразованию и могут быть подвергнуты антикоагуляции с помощью небольших молекул гепарина.
Пациентам с карциноидным синдромом перед анестезией следует внутривенно вводить ингибиторы роста короткого действия для предотвращения карциноидного криза.
V. Комплексное лечение прогрессирующих ПНЭН
(a) Лечение метастазов в печени при пНЭНС
Если большинство метастазов можно удалить хирургическим путем (>90% поражений), можно рассмотреть возможность одновременной или поэтапной резекции первичной опухоли и метастазов в печень. Если опухоль расположена в головке поджелудочной железы, то сначала рекомендуется резекция печеночных метастазов, а затем вторичная операция по удалению поджелудочной двенадцатиперстной кишки. Когда метастазы печени предлагается подвергнуть резекции, должны быть соблюдены следующие условия.
(1) Хорошо дифференцированная опухоль G1/G2;
(2) Отсутствие метастазов в отдаленных лимфатических узлах или внепеченочных метастазов, отсутствие диффузных метастазов в брюшине;
(3) отсутствие недостаточности правого сердца. 5-летняя выживаемость пациентов с резецированными метастазами печени составляет 47%-76%, что выше, чем у пациентов без резекции (30%-40%), но частота рецидивов после резекции может достигать 76%, и большинство из них рецидивируют в течение 2 лет.
2. местные методы лечения, такие как радиочастотная абляция, химиотерапия с артериальной эмболизацией и селективная внутренняя лучевая терапия, могут быть использованы для контроля метастазов в печени, эффективного снижения опухолевой нагрузки и секреции гормонов, тем самым улучшая качество жизни пациентов. Не существует проспективных клинических исследований, демонстрирующих, что местное лечение печени может улучшить прогноз пациентов, но в клинической практике эти местные методы лечения обычно используются в сочетании с системным лечением.
3. Трансплантация печени: Трансплантация печени является одним из вариантов лечения метастазов в печень из ПНЭН, но показания к ней должны строго контролироваться. Показаниями к трансплантации печени являются ПНЭН с неоперабельными множественными метастазами в печень без внепеченочных метастазов или метастазов в регионарные лимфатические узлы; полная резекция первичного очага и биопсия Ki67<< span="">10% опухоли (Ki67<5% имеет лучший прогноз); наличие симптомов, которые не поддаются контролю с помощью лекарств и влияют на качество жизни пациента; отсутствие противопоказаний к трансплантации печени. (ii) Фармакологическое лечение метастатических ПНЭН 1. ингибиторы роста: объективная эффективность ингибиторов роста в лечении pNENs составляет менее 10%, но уровень контроля заболевания может достигать 50%-60%. Ряд ретроспективных и проспективных рандомизированных исследований показал, что ингибиторы роста могут использоваться в лечении медленно прогрессирующих ПНЭН (G1 и G2) и рецептор-ингибитор-положительных ПНЭН (G3) с меньшим количеством побочных эффектов. 2. Молекулярно-направленные препараты: Проспективные клинические исследования показали, что сунитиниб и эверолимус обладают хорошей эффективностью и переносимостью при распространенном и метастатическом РПЭН. Сунитиниб - многоцелевой ингибитор тирозинкиназы; эверолимус - пероральный ингибитор mTOR. Оба препарата могут значительно продлить беспрогрессивную выживаемость опухоли при ПНЭН. Химиотерапия: стрептозотоцин в сочетании с 5-ФУ и/или эпиамицином имеет наилучшие доказательства для лечения Gl и G2 pNENs, с объективной эффективностью 35%-40%. Недавние небольшие ретроспективные исследования показывают, что темозоломид отдельно или в комбинации с капецитабином также может быть эффективен при метастатических ПНЭН. 5-Fu или капецитабин в комбинации с оксалиплатином или иринотеканом также могут быть вариантом второй линии лечения ПНЭН. Послеоперационное наблюдение и адъювантная терапия (i) Послеоперационное наблюдение Все ПНЭН имеют злокачественный потенциал, поэтому за ними следует наблюдать в течение длительного времени. В случае ПНЭН после радикальной резекции рекомендуется наблюдение каждые 6-12 месяцев в течение 10 лет с пересмотром в любое время при появлении симптомов. Для пациентов с низким риском без хирургической резекции наблюдение должно проводиться каждые 3 месяца в течение первого года, затем каждые 6 месяцев в течение как минимум 3 лет и далее ежегодно. Пациенты с pNENs с отдаленными метастазами должны наблюдаться каждые 3-6 месяцев или реже, если они получают лечение. Пациенты с pNEC должны наблюдаться в соответствии с требованиями для протоковой аденокарциномы. Последующее наблюдение должно включать, по крайней мере, сывороточные CgA и NSE, визуализацию, такую как КТ или МРТ, а для pNEN, экспрессирующих рецептор ингибитора роста 2a, в сочетании с визуализацией ингибитора роста. (ii) Вспомогательная терапия Не существует высококачественных доказательств того, что адъювантная терапия, такая как ингибиторы роста длительного действия, химиотерапия или молекулярно-направленные препараты после резекции R0 или Rl, может принести пользу пациентам с РПЭН, поэтому адъювантная лекарственная терапия не рекомендуется пациентам G1 и G2 после радикальной операции; клинические исследования адъювантной терапии могут быть рассмотрены для пациентов с факторами высокого риска рецидива опухоли, такими как метастазы в лимфатических узлах, внутрисосудистый тромбоз и положительные края. Для пациентов с патологией G3 после радикальной операции может быть проведена системная адъювантная терапия и/или местное лечение в соответствии с принципами лечения протоковой аденокарциномы.