Нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы (НЭНП), ранее известные как опухоли островковых клеток, составляют около 3% первичных опухолей поджелудочной железы. В зависимости от состояния секреции гормонов и клинической картины пациента, существуют функциональные и нефункциональные панкреатические нейроэндокринные опухоли.
Нефункциональные ПНЭН составляют около 75%-85% ПНЭН; функциональные ПНЭН обычно включают инсулиномы и гастриномы, причем инсулиномы обычно располагаются в поджелудочной железе, а гастриномы — в основном в двенадцатиперстной кишке или поджелудочной железе; остальные функциональные ПНЭН встречаются редко и в совокупности называются редкими функциональными панкреатическими нейроэндокринными опухолями, включая опухоли, ингибирующие рост, панкреатические гипергликемические опухоли и опухоли гормона роста; функциональные ПНЭН Функциональные pNEN составляют приблизительно 20% pNEN.
Большинство ПНЭН являются диссеминированными и нефункциональными, и чаще всего обнаруживаются в результате симптомов местного давления или физикального обследования опухоли, а некоторые обнаруживаются в результате метастазов в печень и другие места, при дальнейшем обследовании выявляется первичное поражение ПНЭН. Функциональные ПНЭН часто сопровождаются симптомами, связанными с гормонами, такими как гипогликемия, множественные пептические язвы и диарея, и в клинической практике обычно выявляются раньше.
Небольшое число пНЭН являются частью проявлений наследственных синдромов нейроэндокринных опухолей, таких как множественные нейроэндокринные опухоли I типа и синдром ФонХиппеля-Линдау. Эти пациенты обычно моложе и имеют семейный или личный анамнез других нейроэндокринных опухолей.
Клинические проявления пНЭН разнообразны, а лечебные мероприятия сложны и длительны. Рекомендуется проводить их в мультидисциплинарной модели сотрудничества, с участием специалистов из панкреатической хирургии, эндокринологии, диагностической визуализации, эндоскопии, медицинской онкологии, интервенционной медицины, патологии и сестринского дела, и на протяжении всей консультации и ведения пациента. На основании основного состояния здоровья пациента, клинических симптомов, связанных с секрецией гормонов, стадирования и классификации опухоли и другой информации доказательная медицина используется для индивидуализации применения мультидисциплинарных и множественных методов лечения с целью достижения наилучшего возможного результата для пациента.
I. Стадирование и классификация пНЭНС
(i) Градация ПНЭНов
pNEN градируются в зависимости от степени дифференцировки тканей и активности клеточной пролиферации. Рекомендуемой градацией пролиферативной активности является количество ядерных шизограмм на большом увеличении и/или индекс позитивности Ki-67.
(ii) Стадирование пНЭНС
Рекомендуется использовать седьмое издание TNM-стадирования РПЭН, опубликованное AJCC в 2010 году (табл. 2).
II. Предоперационная диагностика пНЭНС
Предоперационная диагностика ПНЭН включает качественную диагностику и локальную диагностику. Качественная диагностика заключается в уточнении характера поражения, и пункционная биопсия является распространенным инструментом, но для резектабельных опухолей поджелудочной железы предоперационное патологическое подтверждение не требуется. Повышенный уровень свидетельствует о возможности нейроэндокринных опухолей. Функциональное состояние функциональных ПНЭН можно определить по симптомам, связанным с секрецией гормонов, и уровню гормонов в сыворотке крови, что может служить руководством для симптоматического лечения симптомов, связанных с гормонами.
Такие визуализирующие исследования, как расширенная КТ и МРТ, важны для диагностики ПНЭН, которые часто показывают ранние усиливающиеся богатые кровью поражения в артериальной фазе. При хирургическом лечении ПНЭН локализация является ключевым шагом в определении места первичной опухоли, а также в оценке состояния лимфатических узлов, окружающих опухоль, и наличия отдаленных метастазов.
Общие тесты для определения локализации включают: (1) КТ и/или МРТ с усилением поджелудочной железы; (2) эндоскопическую ультрасонографию; (3) визуализацию рецепторов ингибиторов роста и 68G-ПЭТ-КТ; (4) чрескожную чреспеченочную пункцию селезеночной вены для сегментарного забора крови; (5) артериографию; и (6) интраоперационное УЗИ.
III. Хирургическое лечение ПНЭН
Хирургия является основным методом лечения ПНЭН и в настоящее время единственным возможным способом излечения ПНЭН. Целью хирургического вмешательства является стремление к резекции РО.
(i) Хирургическое лечение местнорезектабельных ПНЭН
1. для инсулиномы и нефункциональных ПНЭН размером менее 2 см может быть рассмотрено удаление опухоли или местное иссечение. При РПЭН > 2 см или со злокачественной тенденцией рекомендуется хирургическая резекция, независимо от того, функционируют они или нет, включая при необходимости соседние органы и очищая регионарные лимфатические узлы. При ПНЭН в головке поджелудочной железы рекомендуется панкреатикодуоденэктомия. В зависимости от размера поражения и степени локальной инфильтрации могут быть выполнены различные виды резекции головки поджелудочной железы с сохранением органов.
2. для резектабельных местных рецидивирующих поражений, изолированных отдаленных метастазов или изначально нерезектабельных ПНЭН, которые после комплексного лечения превратились в резектабельные поражения, следует рассмотреть возможность хирургической резекции, если физическое состояние пациента позволяет.
3. Вопрос о том, все ли случайно выявленные нефункционирующие ПНЭН ≤2 см требуют хирургической резекции, является спорным, и выбор должен быть сделан путем взвешивания всех «за» и «против» на основании расположения опухоли, степени хирургической травмы, возраста пациента, его физического состояния и пользы от операции.
(ii) Хирургическое лечение местнопрогрессирующих и метастатических ПНЭН
Оценка визуализации и критерии для местно-нерезектабельных ПНЭН отнесены к Руководству по диагностике и лечению рака поджелудочной железы (2014) Группы хирургов поджелудочной железы. В настоящее время считается, что редукционная или паллиативная первичная резекция не увеличивает выживаемость пациентов, но может быть рассмотрена при следующих обстоятельствах.
(1) Пациенты с местнораспространенными или метастатическими нефункционирующими ПНЭН класса G1/G2, когда паллиативная первичная резекция целесообразна для предотвращения или лечения серьезных осложнений, угрожающих жизни и качеству жизни, таких как кровотечение, острый панкреатит, желтуха и желудочно-кишечная непроходимость.
(2) Редукционная операция при функциональных ПНЭН: у пациентов с функциональными ПНЭН редукционная операция (резекция >90% поражения, включая метастазы) может помочь контролировать выработку гормонов и облегчить симптомы, связанные с перепроизводством гормонов. Нормальные ткани и органы должны быть максимально сохранены во время редукционной операции.
(3) Редукционная операция при нефункционирующих ПНЭН: при нефункционирующих метастатических ПНЭН, если имеются только нерезектабельные метастазы в печени, резекция первичных очагов может облегчить лечение метастазов в печени и может быть рассмотрена возможность первичной резекции.
(iii) Лечение поражений поджелудочной железы у пациентов с синдромом семейной нейроэндокринной опухоли
У пациентов с сочетанием МЭН-I и синдрома ФонГиппеля-Линдау время операции и хирургический подход должны быть тщательно проанализированы до операции, поскольку в поджелудочной железе часто имеются множественные поражения. Интраоперационное ультразвуковое исследование необходимо для выявления всех возможных повреждений. Дистальная панкреатэктомия + энуклеация головки поджелудочной железы рекомендуется для того, чтобы сохранить как можно больше функций поджелудочной железы.
(iv) Холецистэктомия
У пациентов с прогрессирующими ПНЭН, которым требуется длительная терапия ингибиторами роста, рекомендуется одновременно с операцией удалить желчный пузырь, чтобы снизить риск развития холестаза и холецистита, особенно у пациентов с уже имеющимися камнями в желчном пузыре.
Предоперационная оценка и подготовка к резекции pNENs
(i) Предоперационная оценка
Необходимо исключить генетические синдромы, такие как МЭН-I и синдром ФонГиппеля-Линдау, и эти генетические состояния требуют специальной предоперационной подготовки, лечения и стратегии последующего наблюдения. Перед операцией следует тщательно оценить первичный очаг, например, степень местной инвазии опухоли, ее отношение к окружающим органам, метастазы в лимфатических узлах, наличие отдаленных метастазов и статус гормональной секреции. Важно оценить соотношение риска и пользы для пациента, подвергающегося операции, и разработать индивидуальный план хирургического вмешательства.
Исходя из естественного течения нейроэндокринных опухолей и их относительно медленно растущего биологического поведения, от хирургической резекции следует отказаться, если риск операции перевешивает пользу. Изменения уровня CgA и NSE в сыворотке крови могут отражать метастазирование и рецидив опухоли; они также имеют важное прогностическое значение для прогноза; NSE важен для наблюдения за опухолями класса G3.
(ii) Предоперационная подготовка
Пациенты с панкреатической гипергликемией склонны к тромбозам и могут быть подвергнуты антикоагуляции с помощью мелкомолекулярного гепарина. Пациенты с карциноидным синдромом нуждаются во внутривенной инфузии короткодействующих ингибиторов роста перед анестезией для предотвращения карциноидного криза.
V. Комплексное лечение прогрессирующих ПНЭН
(i) Лечение метастазов в печени при пНЭНС
Если большинство метастазов можно удалить хирургическим путем (>90% поражений), можно рассмотреть возможность одновременной или поэтапной резекции первичной опухоли и метастазов в печень. Если опухоль расположена в головке поджелудочной железы, то сначала рекомендуется резекция печеночных метастазов, а затем вторичная операция по удалению поджелудочной двенадцатиперстной кишки. Когда метастазы печени предлагается подвергнуть резекции, должны быть соблюдены следующие условия.
(1) Хорошо дифференцированная опухоль G1/G2.
(2) Отсутствие метастазов в отдаленных лимфатических узлах, внепеченочных метастазов и диффузных метастазов в брюшине.
(3) Отсутствие недостаточности правого сердца. 5-летняя выживаемость пациентов с резецированными метастазами печени составляет 47%-76%, что выше, чем у пациентов без резекции на 30%-40%, но частота рецидивов после резекции может достигать 76%, и большинство из них рецидивируют в течение 2 лет.
2. местные методы лечения, такие как радиочастотная абляция, химиотерапия с артериальной эмболизацией и селективная внутренняя лучевая терапия, могут быть использованы для контроля метастазов в печени, эффективного снижения опухолевой нагрузки и секреции гормонов, тем самым улучшая качество жизни пациентов. Проспективных клинических исследований, демонстрирующих, что местное лечение печени улучшает прогноз пациентов, не существует, но в клинической практике местное лечение обычно сочетается с системным.
3. Трансплантация печени: Трансплантация печени является одним из вариантов лечения метастазов в печень из ПНЭН, но показания к ней должны строго контролироваться. Показаниями к трансплантации печени являются ПНЭН с неоперабельными множественными метастазами в печень без внепеченочных метастазов или метастазов в регионарные лимфатические узлы; полная резекция первичного очага и биопсия Ki67<
(ii) Фармакологическое лечение метастатических ПНЭН
1. ингибиторы роста: объективная эффективность ингибиторов роста в лечении pNENs составляет менее 10%, но уровень контроля заболевания может достигать 50%-60%. Многочисленные ретроспективные исследования и проспективные рандомизированные исследования показали, что ингибиторы роста могут использоваться для лечения медленно прогрессирующих ПНЭН (класс G1 и G2) и рецептор-ингибитор-позитивных ПНЭН (класс G3) с меньшим количеством побочных эффектов.
2. Молекулярно-направленные препараты: Проспективные клинические исследования показали, что сунитиниб и эверолимус обладают хорошей эффективностью и переносимостью при распространенном и метастатическом РПЭН. Сунитиниб — это многоцелевой ингибитор тирозинкиназы; эверолимус — пероральный ингибитор mTOR, оба из которых значительно продлевают безрецидивную выживаемость больных с ПНЭН.
3. Химиотерапия: Стрептозотоцин в сочетании с 5-ФУ и/или эпиамицином имеет наилучшие доказательства для лечения Gl и G2 pNENs, с объективной эффективностью 35%-40%. Недавние небольшие ретроспективные исследования показывают, что темозоломид отдельно или в комбинации с капецитабином также эффективен при метастатических ПНЭН. Такие схемы, как 5-Fu или капецитабин в комбинации с оксалиплатином или иринотеканом, также могут быть вариантом лечения второй линии ПНЭН.
VI. Послеоперационное наблюдение и адъювантная терапия
(i) Послеоперационное наблюдение
Все ПНЭН имеют злокачественный потенциал, поэтому за ними следует наблюдать в течение длительного времени. В случае ПНЭН после радикальной резекции рекомендуется наблюдение каждые 6-12 месяцев в течение 10 лет с пересмотром в любое время при появлении симптомов. Для пациентов с низким риском без хирургической резекции наблюдение должно проводиться каждые 3 месяца в течение первого года, затем каждые 6 месяцев в течение как минимум 3 лет и далее ежегодно.
Пациенты с pNENs с отдаленными метастазами должны наблюдаться каждые 3-6 месяцев или реже, если они получают лечение. Пациенты с pNEC должны наблюдаться в соответствии с требованиями для протоковой аденокарциномы. Последующее наблюдение должно включать, по крайней мере, сывороточные CgA и NSE, визуализацию, такую как КТ или МРТ, а для pNEN, экспрессирующих рецептор ингибитора роста 2a, в сочетании с визуализацией ингибитора роста.
(ii) Адъювантная терапия
Нет высококачественных данных доказательной медицины, подтверждающих, что адъювантная терапия, такая как ингибиторы роста длительного действия, химиотерапия или молекулярно-направленные препараты после резекции R0 или Rl, может принести пользу пациентам с РПЭН, поэтому адъювантную лекарственную терапию не рекомендуется проводить в плановом порядке пациентам G1 и G2 после радикальной операции; для пациентов с факторами высокого риска рецидива опухоли, такими как метастазы в лимфатических узлах, внутрисосудистый раковый тромб и положительные края разреза, адъювантная терапия может быть рассмотрена в отношении Клинические исследования. Для пациентов с заключением о патологии G3 после радикальной операции может быть проведена системная адъювантная терапия и/или местное лечение в соответствии с принципами лечения протоковой аденокарциномы.
(iii) Прочее
При РПЭН с начальными сочетанными метастазами, если получена резекция РО как метастазов, так и первичного очага, рекомендуется адъювантная терапия для предотвращения рецидива из-за высокой частоты рецидивов. Однако не существует установленных протоколов относительно типа лечения или препарата, который следует использовать, поэтому рекомендуется проведение проспективных контролируемых клинических исследований.