Нейроэндокринные новообразования (НЭН) относятся к наиболее гетерогенным солидным опухолям, как по биологическим характеристикам, так и по клинической картине. В то время как солидные опухоли обычно называют в соответствии с органом происхождения и патологоанатомически классифицируют в соответствии с их гистологическими характеристиками, для НЭН существуют различные клинические номенклатуры и методы классификации. Они классифицируются как НЭН передней кишки, средней кишки и задней кишки на основе их эмбриологического происхождения; НЭН легких, поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта на основе анатомического места возникновения опухоли; инсулиномы, гастриномы, глюкагономы, опухоли вазоактивного кишечного пептида, опухоли ингибитора роста и другие НЭН на основе секретируемых пептидов и нейраминов; функциональные и нефункциональные НЭН на основе того, вызывают ли секретируемые гормоны клинические симптомы.
Существует множество факторов, влияющих на течение и исход нейроэндокринных опухолей, включая анатомическое место происхождения, гистологический тип, градацию, степень дифференцировки, секрецию гормонов и т.д. ВОЗ имеет различную номенклатуру и градацию для торакальных (включая легкие и тимус) НЭН и гастроэнтеропанкреатических НЭН в соответствии с патологической гистологией, при этом торакальные НЭН называются типичными карциноидными опухолями, а атипичные карциноидные опухоли — со степенью дифференцировки G1 и G2. Гастроэнтеропанкреатические НЭТ в совокупности называются нейроэндокринными опухолями (НЭО). Поэтому клиническая и гистологическая номенклатура пациентов с НЭК имеет решающее значение для стратегии лечения врача. При разработке стратегии лечения врачи должны учитывать множество факторов, таких как биология самой опухоли, клиническое стадирование и цель лечения.
В частности, факторы, которые необходимо учитывать, включают.
(1) Стадия опухоли: ограниченная или обширная, только метастазы в печень или системные метастазы, резектабельная или нерезектабельная, большая или малая опухолевая нагрузка;
(2) Скорость роста опухоли: находится ли она в стабильной или прогрессирующей стадии, и является ли скорость роста быстрой или медленной;
(3) Первичная локализация — поджелудочная железа или неподжелудочная железа;
(4) Градация опухоли: является ли она хорошо дифференцированной или плохо дифференцированной;
(5) Гормональный статус: функциональный или нефункциональный;
(6) Цель лечения: замедление прогрессирования или снижение нагрузки;
(7) Побочные эффекты лечения: легкие или тяжелые.
Контроль симптомов
Для контроля симптомов при НЭТ с избыточной гормональной продукцией основными терапевтическими средствами являются аналоги ингибиторов роста (SSA). Существуют препараты октреотида короткого и длительного действия, которые можно корректировать, увеличивая дозу октреотида и сокращая интервал между приемами, в зависимости от облегчения симптомов у пациента. Ланреотид также доступен в препаратах с пролонгированным высвобождением и длительным действием. Оба типа SSA имеют схожие механизмы действия, главным образом, высокое сродство к рецептору ингибитора роста (SSTR) 2. Пареотид обладает высоким сродством преимущественно к SSTR1,2,3,5, причем сродство к SSTR1,5 в 30-40 раз выше, чем у октреотида и ланреотида. Важно отметить, что аналоги ингибиторов роста способны усугубить гипогликемические симптомы инсулиномы за счет подавления секреции глюкагона.
Ингибирование роста опухоли
Первое, что должны выяснить врачи, — это тяжесть заболевания, то есть стадия опухоли. Радикальная хирургическая резекция является первым выбором для опухолей в ограниченной стадии; для пациентов в обширной стадии, которым невозможно выполнить хирургическую резекцию или у которых имеются метастатические заболевания, выбор зависит от степени дифференцировки опухоли. Для хорошо дифференцированных (G1 или G2) метастатических пациентов может быть рассмотрена субтотальная операция; для хорошо дифференцированных симптоматических или прогрессирующих НЭТ системная терапия часто является первым выбором. Выбор лекарственной терапии основывается на месте происхождения опухоли, например, в поджелудочной железе или вне поджелудочной железы. При pNET с большой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием или симптоматическим заболеванием химиотерапия может регрессировать опухоль в большей степени, чем SSA и молекулярно-направленные препараты, а при метастазах, ограниченных печенью, важным вариантом также является эмболизация печеночной артерии.
1. хорошо дифференцированные НЭТ
(1) В дополнение к борьбе с симптомами, вызванными перепроизводством гормонов, два клинических исследования III фазы, PROMID и CLARINET, продемонстрировали, что SSA оказывают ингибирующее действие на рост опухоли.
(2) Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (PRRT) была одобрена в Европе с 1990-х годов для лечения неоперабельных и метастатических НЭТ, при этом ретроспективные клинические исследования показали эффективность 0-37%, но при рНЭТ эффективность выше, чем при НЭТ средней кишки. .
(3), лечение интерфероном, альфа-интерферон отдельно или в комбинации с октреотидом для лечения прогрессирующих НЭТ был изучен во многих исследованиях и имеет определенную клиническую эффективность, но из-за токсичности, особенно для пациентов с метастазами в печень, он обычно используется у пациентов, которые не прошли стандартную терапию.
(4), было показано, что сунитиниб, направленный на VEGF, и эверолимус, направленный на путь mTOR, значительно продлевают PFS у пациентов. Оба препарата одобрены для лечения нерезектабельных местнораспространенных или метастатических РНЭТ. Поскольку продление PFS чрезвычайно сходно для обоих классов препаратов, причем оба продлевают его примерно на 6 месяцев по сравнению с плацебо, клинический выбор при РНЭТ может быть только более терпеливым. переносятся по-разному. Недавно в исследовании RADIANT-4 было продемонстрировано, что эверолимус значительно продлил PFS при нефункционирующих НЭТ ЖКТ и легких.
(5), Химиотерапия может применяться при НЭТ с высокой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием или симптоматических НЭТ. при pNETs, после неудачи лечения таргетными препаратами и SSAs, так как химиотерапия более эффективна и имеет потенциал для лучшего контроля симптомов за счет снижения опухолевой нагрузки. При прогрессирующих нераспространенных ПНЭТ химиотерапия также может быть рассмотрена в случае отсутствия других вариантов лечения. Стрептомицин и темозоломид являются наиболее часто используемыми химиотерапевтическими средствами. Стрептозотоцин недоступен во многих странах за пределами Европы и является более токсичным. Поэтому темозоломид в сочетании с капецитабином чаще используется для лечения pNETs и показал лучшую эффективность и безопасность.
(6), вмешательства по эмболизации артерий в печени обычно используются для лечения метастазов НЭТ, ограниченных печенью. К ним относятся только эмболизирующая терапия, химиоэмболизация и селективное внутреннее облучение микросферами 90Y.
2. Плохо дифференцированные НЭК В настоящее время методом выбора по-прежнему является лечение платиной в сочетании с VP-16 (например, режим EP). Хотя эта схема имеет быстрое начало действия и высокую эффективность, период ремиссии короткий. Сообщается, что химиотерапия менее эффективна при НЭК с Ki-67<55% по сравнению с НЭК с Ki-67≥55% (15% против 42%), но выживаемость пациентов выше (14 против 10 месяцев). Темозоломид в сочетании с капецитабином также является эффективным методом лечения этого типа опухоли. Однако результаты клинических исследований, сравнивающих две вышеупомянутые схемы, отсутствуют. Растущее число вариантов лечения прогрессирующих НЭН в настоящее время представляет как возможности, так и проблемы для клиницистов. Как разработать соответствующую стратегию лечения для каждого пациента? Только полностью понимая место происхождения опухоли у пациента, ее нагрузку, скорость роста, статус гормональной секреции, патологическую градацию и характеристики различных вариантов терапии, мы можем подобрать лечение для пациента и превратить вызов в возможность для его пользы.