Аннотация Цель Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы — это редкие медленнорастущие опухоли, которые часто теряют способность к хирургическому лечению после развития множественных метастазов и плохо поддаются химио- и радиотерапии. Радионуклидная терапия пептидных рецепторов является новым подходом, и в данной работе была исследована эффективность аналога 90Y-ингибитора роста ([90Y C(DOTA)0,Tyr3]октреотат, 90Y-DOTATATE). Методы Шесть пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, диагностированными как положительные по рецепторам ингибиторов роста с помощью визуализации рецепторов ингибиторов роста, получили лечение 90Y-ДОТАТАТОМ в кумулятивной дозе 7,4 МБк/м2 и каждый прошел от трех до пяти курсов лечения с интервалом в шесть-девять недель. 90Y-DOTATATE вводится в течение 30 минут внутривенно, а лизин вводится до и после дозирования. Неблагоприятные эффекты оценивались после каждого отдельного курса лечения по шкале Национального института рака. Эффективность оценивалась по критериям ВОЗ через 8 недель после завершения последнего курса лечения. У одного пациента была почечная недостаточность, у одного — лейкоцитоз, у трех — тошнота. Заключение PPRT эффективна при метастатических и неоперабельных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Выявлено пять подтипов рецепторов ингибитора роста (SSTR), а именно SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 и SSTR5, и большинство клеток нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы сверхэкспрессируют рецепторы ингибитора роста, причем SSTR2 является наиболее распространенным [1]. Естественные ингибиторы роста имеют одинаковое сродство к пяти SSTR, но октреотид имеет самое сильное сродство к SSTR2, а радиоизотопы 111In, 99Tcm, 90Y и 177Lu, меченные октреотидом, также имеют сильное сродство к SSTR2. 111In или 99Tcm меченные аналоги ингибиторов роста могут быть использованы для локализации и диагностики нейроэндокринных опухолей, а 90Y или 177Lu — для диагностики нейроэндокринных опухолей. Аналоги ингибитора роста, меченные Lu, могут быть использованы для лечения нейроэндокринных опухолей [2]. Радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PPRT) нейроэндокринных опухолей является новым методом лечения, и мы впервые в Китае использовали [90Y C(DOTA)0,Tyr3]октреотат для лечения шести случаев нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. 1. Методология 1. 1 Клинические данные Шесть пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, средний возраст 47,7 лет. Во всех 6 случаях были метастазы в печени, 2 из которых сопровождались метастазами в кости и 1 — метастазами в брюшной полости. В трех случаях была проведена химиотерапия с эмболизацией артерий, все с применением 5-фторурацила, митомицина и эпиамицина. В одном случае были применены микросферы октреотида (селена). 1.2 Критерии включения Прежде всего, наличие отдаленных метастазов подтверждалось с помощью УЗИ, КТ или сцинтиграфии рецепторов соматостатина (СРС) и не поддавалось хирургическому лечению. Во-вторых, положительный результат SRS до начала лечения показал, что опухоль сверхэкспрессирует SSTR2. 1.3 Лечение Пациент подписал письменное информированное согласие до начала лечения. Кумулятивная доза 90Y-DOTATATE была рассчитана на 7,4 МБк/м2 и разделена на 3-5 процедур со средним интервалом от 6 до 9 недель. Метод заключался в следующем: 9 г лизина добавляли к 500 мл физраствора внутривенно и дозировали в течение примерно 1,5 часов. Затем следует 90Y-дотат, растворенный в 100 мл физиологического раствора, который вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Наконец, 15 г лизина было добавлено к 750 мл физраствора, и капельница была завершена примерно через 2 часа. Наблюдайте в изоляторе в течение 2 дней и следите за изменениями в состоянии. 1.4 Последующее наблюдение Перед началом лечения проводились обычные анализы крови и мочи, функции печени и почек и соответствующие опухолевые маркеры в сыворотке крови. После лечения еженедельно проверялся анализ крови и мочи, каждые 2 недели проверялась функция печени и почек, измерялись опухолевые маркеры в сыворотке крови. Эффективность лечения определялась в соответствии со стандартами ВОЗ, а побочные эффекты оценивались согласно критериям классификации Национального института рака (NCIGC). 2. Результаты Шесть случаев нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы были исследованы с помощью КТ или УЗИ после последнего лечения и оценены в соответствии с критериями ВОЗ. Изменения опухолевых маркеров в сыворотке крови представлены в таблице 2. Случай 1 Женщина, 38 лет, поступила в больницу с постоянной диареей. После клинической диагностики она перенесла операцию «хвост поджелудочной железы и спленэктомию», и ей был поставлен диагноз: высокодифференцированная эндокринная карцинома хвоста поджелудочной железы с метастазами в перипанкреатические лимфатические узлы. Лечение дотататом привело к потере веса на 2 кг и повышению уровня гастрина в сыворотке крови со 180 нг/л до 389 нг/л, но КТ не выявила изменений во внутрипеченочных поражениях. Случай 2 Женщина, 38 лет, с повторяющейся рвотой в качестве первого симптома. Фиброоптическая гастроскопия выявила язву в луковице двенадцатиперстной кишки, а магнитно-резонансная томография (МРТ) показала тень образования диаметром 5,3 см в медиальном сегменте левой доли печени. Уровень гастрина в сыворотке крови составлял 1000нг/л, и был поставлен клинический диагноз гастриномы с внутрипеченочными метастазами. SRS показала множественные поражения рецепторов ингибитора роста в головке поджелудочной железы, печени, левой грудной клетке и правом бедре. 5 курсов лечения 90Y-DOTATATE привели к потере веса на 4 кг, а МРТ показала увеличенный внутрипеченочный метастаз диаметром 11,5 см с уровнем сывороточного гастрина 1000 нг/л. Пациентка получала лечение ингибитором протонной помпы. Прогрессирование заболевания. Случай 3 Женщина, 48 лет, поступила с диареей, КТ показала множественные метастазы в печени и опухолевый тромб в воротной вене, поэтому неоперабельна. Клинический диагноз: гастринома с метастазами в печень. Он получил 4 курса 90Y-DOTATATE вместе с ингибиторами протонной помпы для подавления кислотообразования и набрал 4 кг. Уровень гастрина составлял 155нг/л, а КТ не выявила изменений в размерах внутрипеченочного метастатического поражения. Случай 4 Женщина, 46 лет, с сыпью на обеих нижних конечностях в качестве первого симптома. КТ брюшной полости показала множественные внутрипеченочные метастатические поражения. Гистопатологический диагноз: высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома тела и хвоста поджелудочной железы и метастазы в перипанкреатические лимфатические узлы. 4 раза проводилась химиотерапия с перфузией целиакической артерии, печеночной артерии и верхней брыжеечной артерии 5-Fu, митомицином, эпинефрином. Адриамицин и IL-2, но лечение оказалось неэффективным. После 4 курсов 90Y-DOTATATE, увеличения веса на 2 кг, исчезновения некротизирующей блуждающей эритемы, значительного уменьшения зуда, прекращения приема инсулина и удовлетворительного уровня глюкозы в крови при соблюдении только диеты, КТ показала уменьшение самого большого внутрипеченочного метастаза с 3,0 см до КТ показала, что диаметр самого большого внутрипеченочного метастаза уменьшился с 3,0 см до 1,8 см, а глюкагон снизился с 580 нг/л до 402 нг/л. Заболевание находилось в стадии легкой ремиссии. Случай 5 Женщина, 51 год, с сыпью на обеих нижних конечностях, воспалением языка и орхитом в качестве первых симптомов. Опухоль располагалась в каудальной части тела поджелудочной железы, прилипала к окружающим тканям и имела экзофитный рост с обильным кровоснабжением. Послеоперационная патология: панкреатическая глюкагонома (тело поджелудочной железы). Постабдоминальное УЗИ: 3 гиперэхогенных внутрипеченочных образования, рассматривались метастазы печени. Было проведено два сеанса химиотерапии с эмболизацией печеночной артерии по следующей схеме: 5-ФУ, митомицин и эпиамицин. КТ верхней части брюшной полости: исчезновение множественных внутрипеченочных метастазов. Через 1 год вновь появились лингвитит, стоматит и потеря веса. После 4 курсов лечения 90Y-DOTATATE, увеличение веса на 6 кг, полное разрешение кератита и лингвита, прекращение приема инсулина. /л до 816 нг/л, с легкой ремиссией. Из-за исчезновения двух небольших поражений брюшной полости появилась возможность для хирургического вмешательства, и поражение размером 2,7 см было удалено лапароскопически. Случай 6 Мужчина, 64 года, страдает сахарным диабетом. Клинически у него была диагностирована глюкагонома, с множественными метастазами в печени на КТ брюшной полости и четкими метастазами в костях на сканировании костей. SRS показала множественные внутрипеченочные поражения с высокой экспрессией рецепторов ингибитора роста. Был выбран 4-курсовой режим 90Y-DOTATATE из-за плохого результата вышеуказанной терапии, но потеря веса и КТ показали увеличение числа внутрипеченочных метастатических поражений после лечения. Случай 2 прошел 5 курсов лечения 90Y-ДОТАТАТОМ в кумулятивной дозе 18,7 ГБк. Через 3 месяца после последнего курса лечения началось повышение уровня BUN и Cr, BUN составил 255 мг/л, Cr — 17 мг/л, что соответствует нефротоксичности 2 класса по критериям NCIGC. Лейкоциты составляли 3,5 х 109/л после 4-го курса лечения и вернулись к норме через 9 недель. Кроме того, тошнота наблюдалась у 3 пациентов в течение 24 часов после приема препарата, и ни у одного из пациентов не развилась аномальная функция печени. Клетки нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы склонны к сверхэкспрессии рецепторов ингибитора роста, и опосредованная рецепторами ингибитора роста целевая диагностика и лечение стали новым методом диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, а зарубежные ученые активно пропагандируют PPRT для метастатических и неоперабельных нейроэндокринных опухолей как предпочтительный метод. Хотя большинство нейроэндокринных опухолей встречаются редко, большинство из них развиваются медленно и не имеют эффективного лечения после метастазирования. За последние 6 лет мы пролечили в общей сложности 25 случаев нейроэндокринных опухолей, при этом в 1 случае была достигнута частичная ремиссия, в 3 случаях — легкая ремиссия и в 16 случаях — стабильное состояние. Из шести случаев нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, описанных в данной статье, два были в состоянии легкой ремиссии, два — в стабильном состоянии, а два продолжали прогрессировать. Хотя размер выборки был небольшим, лечение PPRT достигло определенной эффективности. Зарубежная PPRT имеет 30-летнюю историю. Первоначально высокие дозы [111InCDTPA0]октреотида использовались для лечения метастатических нейроэндокринных опухолей при кумулятивных дозах до 20-100 ГБк. Хотя была достигнута определенная эффективность, возникли такие осложнения, как лейкемия и миелодиспластические синдромы, а физическая природа 111In оказалась непригодной для лечения [7]. Наиболее используемый аналог ингибитора роста, меченный 90Y, 90YCDOTA0-Tyr3-октреотид (90Y-DOTATOC) [2], обусловлен физическими свойствами 90Y. 90Y испускает чистое бета-излучение с физическим периодом полураспада 2,7 дня, внутритканевым диапазоном 1,2 см и максимальной энергией 2284 КэВ. 90Y-DOTATOC более эффективен, чем 90Y. DOTATOC более эффективен, чем [111InCDTPA0]октреотид, при этом CR и PR наблюдаются в 10-30% случаев. Однако возможными осложнениями остаются нефротоксичность и гематотоксичность. 177Lu больше подходит для небольших поражений, чем 90Y. 177Lu испускает бета- и гамма-излучение и имеет физический период полураспада 6,7 дней. Максимальная энергия бета-излучения составляет 497 кэВ, а внутритканевый диапазон — 2 мм. 504 пациента с нейроэндокринными опухолями прошли лечение [177Lu-DOTA0,Tyr3]октреотатом (177Lu-DOTATATE) в медицинском центре Эразмус в Нидерландах. Из них эффективность была оценена у 131 пациента. У 3 пациентов (2%) была CR, у 32 пациентов (26%) — PR, у 24 пациентов (19%) — MR, у 44 пациентов (35%) — SD и у 22 пациентов (18%) — PD. Побочные эффекты были проанализированы у 504 пациентов, и самым распространенным побочным эффектом оставалась гематотоксичность, обратимая гепатотоксичность наблюдалась у 2 пациентов, а миелодиспластический синдром позже был диагностирован у 3 пациентов. Аналоги ингибитора роста, меченные радионуклидами, предлагают эффективное лечение прогрессирующих нейроэндокринных опухолей и, если оно станет широко доступным, станут методом выбора при метастатических и неоперабельных нейроэндокринных опухолях. Однако костный мозг и почки становятся важными органами для ограничения дозы радиоактивности, и необходимо провести контролируемые клинические исследования для различных схем лечения, а также различных радионуклидов, чтобы предпринять дальнейшие шаги для снижения побочных эффектов и повышения эффективности.