Совентиниб — это перорально применяемый небольшой молекулярный препарат, который подавляет активность киназ VEGFR1, 2, 3 и FGFR и ингибирует фосфорилирование VEGFR2 и его последующую сигнализацию для достижения ингибирования сосудов опухоли. После нескольких лет клинических исследований I и II фазы, подтвердивших эффективность совентиниба при нейроэндокринных опухолях, в настоящее время проводится клиническое исследование III фазы для набора пациентов с нейроэндокринными опухолями.
Основные критерии для зачисления.
В основном зачисляются нейроэндокринные опухоли различных локализаций (G1/G2), при наличии хотя бы одного измеримого очага поражения, нормальной функции печени и почек и нормальном анализе крови.
Зачисление проводится бесплатно для лечения совальтейнибом или плацебо (совальтейниб: плацебо = 2:1) и бесплатно для некоторых анализов и обследований.
195 случаев, включенных в национальную программу по НЭТ поджелудочной железы
В национальном масштабе планируется охватить 273 случая непанкреатических НЭТ
Конкретные критерии для поступления следующие.
Критерии зачисления
1. полностью информированы об исследовании и добровольно подписали форму информированного согласия;
2. возраст > 18 лет;
3. пациенты с гистопатологически подтвержденными НЭТ низкого или среднего класса (G1 или G2) с распространенным (местнораспространенным или с отдаленными метастазами, которые не могут быть хирургически резецированы). Для НЭТ панкреатического или желудочно-кишечного происхождения низкий класс (G1) определяется как количество кариотипов <2/10 поля большого увеличения [HPF] и/или индекс дифференцировки Ki-67 <3%; промежуточный класс (G2) определяется как количество кариотипов 2-20/10 поля большого увеличения [HPF] и/или индекс дифференцировки Ki-67 3-20%. Если ядерные шизограммы и индексы Ki-67 соответствуют разным классам для одной и той же опухолевой ткани, то придерживаются более высокого класса. Для НЭТ легочного и тимического происхождения G1 определяется как количество ядерных шизонтов <2/10 поля большого увеличения [HPF] без некротических очагов; G2 определяется как количество ядерных шизонтов 2-10/10 поля большого увеличения [HPF] с некротическими очагами или без них. В случае НЭТ другого или неизвестного происхождения, обратитесь к критериям классификации НЭТ панкреатического или желудочно-кишечного происхождения. (При условии проведения центрального патологоанатомического аудита); 4. предшествующее лечение ≤2 системной противоопухолевой терапией (SystemicAnti-tumorTherapy), либо аналогом ингибитора роста длительного действия, интерфероном, PRRT (пептидной рецепторной радионуклидной терапией), ингибитором mTOR или химиотерапией; пациенты с прогрессирующим первичным лечением, которые не могут получать или отказываются получать вышеперечисленное, также могут быть включены в программу; 5. пациенты должны иметь подтвержденное визуализацией прогрессирование опухолевого заболевания в течение 12 месяцев до рандомизации; 6. пациенты с измеримыми поражениями (согласно критериям RECIST 1.1); 7. абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, тромбоцитов ≥ 100 x 109/L и гемоглобина ≥ 9 г/дл; 8. общий билирубин сыворотки крови пациента ≤ 1,5 раза превышает верхнюю границу референсного диапазона нормальных значений (ULN); 9. при отсутствии метастазов в печени без поддерживающей терапии уровень глутатиона (ALT), глутатиона (AST) и щелочной фосфатазы (ALP) ≤ 2,5 раз ULN; в случае метастазов в печени ALT, AST и ALP ≤ 5 раз ULN; 10.Креатинин сыворотки крови ≤1,5 раз ULN и клиренс креатинина ≥60 мл/мин; 11, международное нормализованное отношение (INR) ≤ 1,5 раза ULN и частичное активированное тромбопластиновое время (APTT) ≤ 1,5 раза ULN; 12. Оценка физического статуса по шкале ECOG 0 или 1; 13. Ожидаемая выживаемость после 12 недель; 14. пациенты мужского или женского пола, имеющие детородный потенциал, добровольно используют эффективный метод контрацепции, такой как двойной барьерный метод, презерватив, оральный или инъекционный контрацептив, внутриматочная спираль и т.д., в течение периода исследования и в течение 90 дней после приема последней исследуемой дозы. Все пациентки будут считаться фертильными, если только у них не наступила спонтанная менопауза, они не подверглись искусственной менопаузе или стерилизации (например, гистерэктомии, двусторонней резекции аднекса или радиоактивному облучению яичников). Критерии исключения 1. нейроэндокринная карцинома высокой степени (G3), карциноидная опухоль, островково-клеточная карцинома, чашечно-клеточная карциноидная опухоль, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома и мелкоклеточная карцинома; 2. функциональные НЭТ, требующие одновременного применения аналогов ингибитора роста длительного действия для контроля симптомов, например, инсулинома, гастринома, глюкагонома, опухоль ингибитора роста, опухоль АКТГ, опухоль ВИП, с карциноидным синдромом, синдромом Зоаи или специфическими для заболевания активными симптомами; 3. пациенты, ранее получавшие лечение анти-VEGF/VEGFR таргетными препаратами, у которых во время лечения наблюдалось прогрессирование заболевания; 4, белок мочи ≥2+ или количественное содержание белка в моче за 24 часа ≥1 грамма; 5, сывороточный калий, кальций (ионизированный или альбумин-связанный скорректированный) или магний за пределами нормального диапазона и клинически значимые; 6. гипертония, не поддающаяся стабильному медикаментозному контролю, определяемая как: систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст;
7. заболевания желудочно-кишечного тракта или состояния, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать всасыванию препарата, включая, но не ограничиваясь, активное кровотечение из активных язв желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит или не удаленные опухоли ЖКТ, или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут вызвать кровотечение или перфорацию ЖКТ;
8. предшествующее или текущее сильное кровотечение (>30 мл в течение 3 месяцев), кашель с кровью (>5 мл свежей крови в течение 4 недель) или тромбоэмболические события (включая транзиторную ишемическую атаку) в течение 12 месяцев;
9. клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь, острый инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию или шунтирование коронарных артерий в течение 6 месяцев до зачисления; застойную сердечную недостаточность по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) ≥ степени 2; желудочковую аритмию, требующую фармакологического лечения; фракцию выброса левого желудочка (LVEF).
10. интервал QT ≥ 480 миллисекунд (мс) на электрокардиограмме (ЭКГ);
11. другие злокачественные опухоли в течение последних 5 лет, за исключением базальной или сквамозной клеточной карциномы кожи после радикальной операции или карциномы in situ шейки матки;
12. противоопухолевая терапия, включая, но не ограничиваясь химиотерапией, радикальной радиотерапией, биологически направленной терапией, иммунотерапией, противоопухолевой терапией травами, интервенционной эмболизацией печеночной артерии, криоаблацией метастазов печени или радиочастотной абляцией, в течение 4 недель до начала лечения в рамках исследования;
13. получали паллиативную радиотерапию по поводу костных метастазов в течение 2 недель до начала лечения в рамках исследования;
14, Принимали препарат, содержащий гуаньян, в течение 3 недель до первой дозы исследования, или принимали другой сильный индуктор или ингибитор CYP3A4 в течение предыдущих 2 недель;
15. любая клинически значимая активная инфекция, включая, но не ограничиваясь, инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
16. история известного значительного заболевания печени, включая, но не ограничиваясь, известную инфекцию вируса гепатита В (HBV) с положительной ДНК HBV (≥1 x 104/мл); известную инфекцию вируса гепатита С (HCV) с положительной РНК HCV (≥1 x 103/мл), или цирроз;
17. хирургическая операция (кроме биопсии), проведенная в течение 28 дней до включения в данное исследование, или не полностью заживший хирургический разрез;
18. метастазы в головном мозге или сдавление спинного мозга без хирургического и/или радиологического лечения, или ранее леченные метастазы в головном мозге или сдавление спинного мозга без клинических визуализационных признаков стабильности;
19. Токсическая реакция на предыдущее противоопухолевое лечение не вернулась к степени 0 или 1 (за исключением алопеции);
20. участвовал в клиническом исследовании другого препарата в течение последних 4 недель и лечился соответствующим препаратом исследования;
21, Беременные (положительный тест на беременность до приема препарата) или кормящие грудью женщины;
22. любое другое заболевание, метаболические аномалии, аномалии при физическом обследовании или лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, дают основания подозревать наличие у пациента заболевания или состояния, которое не подходит для применения исследуемого препарата или повлияет на интерпретацию результатов исследования.