Аннотация Нейроэндокринные опухоли обычно встречаются в желудочно-кишечном тракте, печени, поджелудочной железе, легких и других органах. С развитием оториноларингологии — хирургии головы и шеи — и улучшением диагностики и лечения, понимание нейроэндокринных опухолей головы и шеи продвинулось дальше и постепенно завоевало внимание. Ключевые слова: голова и шея, нейроэндокринная опухоль, нейроэндокринная опухоль носа
Нейроэндокринные опухоли (amineprecursor uptake and decarboxylation, APUD) — это новая группа организмов, которые могут поглощать предшественники аминов и декарбоксилировать их для получения соответствующих продуктов. Эти опухоли могут возникать в желудочно-кишечном тракте. Эти опухоли могут возникать в желудочно-кишечном тракте, печени, поджелудочной железе, легких, коже, горле, щитовидной железе и носовых пазухах. С развитием медицины уровень диагностики и лечения этих опухолей постоянно повышается, а методы лечения включают хирургию, радиотерапию, химиотерапию и эндокринную терапию. Чжан Мэй, отделение хирургии двух желез, горная больница Шаньдун Цяньфо
Клинические проявления нейроэндокринных опухолей головы и шеи разнообразны, их лечение и прогноз различаются, поэтому правильный диагноз имеет большое значение. Иммуногистохимическое исследование играет важную роль в этом диагнозе и дифференциальной диагностике. Первые в основном используются для замороженных срезов, вторые — для парафиновых срезов. Соответствующие показатели можно разделить на три категории: ① Маркеры для различения опухолей эпителиального происхождения, опухолей мягких тканей и лимфом. CAM5.2; маркеры опухолей соединительной ткани; волнообразные белки; маркеры лимфомы: антитела к различным В- и Т-клеткам, общий антиген лейкоцитов (LCA). (ii) Нейроэндокринные маркеры: нейронспецифическая енолаза (NSE), белок S-100, синаптофизин, глиальный фибриллярный белок (GFAP), хромогранин, продукт гена белка 9.5, Leu7 и т.д. (Таблица 1). (iii) Маркеры нейропептидов (Таблица 2). Антител, позволяющих отличить доброкачественные опухоли от злокачественных, не существует, поэтому диагноз по-прежнему ставится на основании гистологического исследования.
Таблица 1 Избранные иммуногистохимические маркеры нейроэндокринных опухолей
Антитела
Параганглиома
Атипичная карциноидная опухоль
Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома
Карцинома обонятельных клеток
меланома
CAM5.2
—
+
+
±
— + ±
EMA
—
+
+
—
—
CEA
—
+
+
—
—
Хромогранин
+
+
+
+
—
НФБ
+
+
+
+
+
белок S-100
+
—
—
+
+
GFAP
+
—
—
—
— —
Кальцитонин
—
+
+
±
—
Таблица 2 Нейропептиды, связанные с нейроэндокринными опухолями гортани
Типичные карциноидные опухоли
Вазомоторный кишечный пептид
5-гидроксихромы
Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома
Ингибирующий гормон роста
бета-эндорфин
Атипичная карциноидная опухоль
Пигмент кожи ханской лягушки
Адренокортикотропный гормон
Кальцитонин
Фрогеллин
Связанный с геном кальцитонина пептид
Бета-эндорфин
Гастрин-рилизинг полипептид
Кальцитонин
Нейропептид Y
Связанный с геном кальцитонина пептид
Нейрогипокретин
Гастрин-рилизинг полипептид
5-гидроксипигмент
Глюкагон
Ингибирующий гормон роста
Хорионический гонадотропин человека
Параганглиома
Глюкагон
Связанный с геном кальцитонина пептид
Нейропептид Y
Метионин энкефалин
Нейрогипокретин
Нейропептид Y
5-гидрокситриптофан
5-гидрокситриптофан
Ингибирующий гормон роста
Ингибирующий гормон роста
Вещество Р
Вещество Р
Патология и стадирование нейроэндокринных опухолей носа] Сильва [1] классифицировал нейроэндокринные опухоли носа на два подтипа: нейробластома с/без обонятельной дифференцировки и нейроэндокринная карцинома носа. Гистогенез обонятельной нейробластомы был предположен как нейрогенный, в то время как другие предположили нейроэндокринный патогенез на основе иммуногистохимических, ультраструктурных и онкогенетических исследований. Гистологическое исследование выявило лобулярное расположение опухолевых клеток, с нейронными клетками и нейрогенными волокнистыми массами, разделенными сосудистой и богатой волокнами стромой, и розеткообразной структурой, окруженной столбчатыми клетками. Цитогенетически он проявляется трисомной хромосомой 8 и реципрокными транслокациями хромосом 11 и 22, t(11,22)(q24,q12) [2,3], а наличие трисомной хромосомы 8 было также продемонстрировано Szymas [4] с помощью молекулярно-цитогенетического метода, сравнительной геномной гибридизации (CGH), t(11,22)(q24,q12). [5], но ген MIC-2, экспрессирующийся в большинстве pPNET, не обнаружен в обонятельной нейробластоме. papdaki [6] и др. предположили, что варианты гена P53 не связаны с начальным развитием и прогрессированием обонятельной нейробластомы, в то время как в некоторых субпопуляциях ее рецидивирующих опухолевых клеток Сверхэкспрессия гена Р53 наблюдалась в определенных клеточных субпопуляциях их рецидивирующих опухолей, а иммуноокрашивание на белок Р53 в образцах было слабо-умеренно положительным, так что сверхэкспрессия гена Р53 может быть связана с высокой склонностью к рецидивам и агрессивностью некоторых обонятельных нейробластом.
Клиническое стадирование, классификация и прогноз] Kadish [7] классифицировал обонятельную нейробластому на три стадии. Стадия A — образование ограничено полостью носа; стадия B — образование развивается в пазухах; стадия C — образование далее развивается в орбите, основании черепа, внутричерепных, шейных лимфатических узлах или отдаленных метастазах. Morita et al. классифицировали шейные лимфатические узлы или отдаленные метастазы как стадию D. Была предложена градация Hyams, основанная на лобулярной структуре опухолевой ткани, цитолитической фазе, ядерном плеоморфизме, венкоподобных структурах и некрозе опухоли: опухоли с высокой дифференцировкой классифицировались как I и II классы, а с низкой дифференцировкой — как III и IV классы, но прогноз возврата не мог быть эффективно оценен на основе постановки/градации, Morita и Foote et al. рассматривали патологическую градацию как единственный надежный фактор, влияющий на прогноз, в то время как Полин Левин и др. из Университета Вирджинии[8] сообщили об отсутствии статистической разницы в выживаемости пациентов с опухолями II и III патологического класса соответственно; 6 из 9 случаев II класса Hyams имели стадию В и 3 — стадию С. 75% ответили на адъювантную терапию, 89% не имели рецидивов и не было смертей от опухолей; 1 из 10 случаев III класса Hyams имели стадию В и 9 — стадию С, Из 10 случаев Hyams III один был на стадии В, а девять — на стадии С. 62,5% эффективно ответили на адъювантную терапию, 50% не имели рецидивов, и было две смерти от опухоли. Разница не была статистически значимой. Kadish и Elkon et al. предположили, что клиническая стадия является более важным прогностическим фактором.
[Назальная нейроэндокринная карцинома] Назальная нейроэндокринная карцинома может также происходить из того же нейроэпителия, что и обонятельные нейробласты, но гистологически она относительно слабо дифференцирована. Иммуногистохимия: NSE (+), синаптофизин (+), хромогранин в основном (+), иногда нейрофиламентный белок (+), Leu (+). В настоящее время считается, что к этой категории могут относиться недифференцированные мелкоклеточные карциномы синусов, о которых сообщалось в некоторых литературных источниках. min[9] предположил, что обонятельные нейробластомы демонстрируют последовательные круглые ядросодержащие клетки в дендритах, содержащих множество плотных гранул диаметром примерно 150-350 нм, и продольно расположенные нервные трубки, с единичными синаптическими связями. нейроэндокринные карциномы состоят из мелких круглых клеток без цитоплазмы, расположенных в непосредственной близости друг от друга и не имеющих взрослых клеток. Нейроэндокринная карцинома состоит из мелких круглых клеток без цитоплазмы, расположенных плотно, не имеющих нейробластоподобного вида и имеющих эпителиоподобный вид. Основное отличие этой нейробластомы от обонятельной нейробластомы заключается в отсутствии в назальной нейроэндокринной карциноме поддерживающих клеток, таких как Cytokeratin(+).
Первый зарегистрированный случай (Ray chowdhuri, 1965) — это вскрытие женщины, умершей от абсцесса лобной доли с менингитом, у которой была обнаружена мелкоклеточная карцинома лобной перегородки. Из-за редкости случаев и недостаточного распознавания, когда пациенты обращаются с ранними симптомами, такими как кровь в мокроте, или когда обнаруживаются раковые клетки, врачи часто фокусируются на легких и пренебрегают детальным обследованием верхних дыхательных путей до появления таких симптомов, как заложенность носа, кровь в носовых выделениях и изменения зрения. В это время ее размеры относительно велики, хотя патология похожа на мелкоклеточную карциному легкого; с плотно окрашенными ядрами, небольшим количеством цитоплазмы и клетками, расположенными сетчатым, шнуроподобным узором. Однако супратенториальная клеточная карцинома характеризуется тем, что она нелегко метастазирует на ранней стадии и нелегко метастазирует в широкие слои, но имеет тенденцию к местному рецидивированию. Поэтому лечение хирургической резекцией, лучевой терапией и химиотерапией является целесообразным для некоторых пациентов [11, 13].
Варианты лечения обонятельной нейробластомы] Полин Левин из Университета Вирджинии проанализировал 34 пациента, проходивших лечение с 1976 по 1994 год, и пришел к выводу, что выживаемость пациентов с обонятельной нейробластомой увеличилась с 37,5% до 82% с момента внедрения черепно-лицевой хирургии и с развитием радиотерапии и химиотерапии. В настоящее время пациенты со стадиями a и B по Кацлишу имеют высокую выживаемость, Spaulding и др. выступают за предоперационную радиотерапию (50 Гр) плюс черепно-лицевую хирургию для улучшения результатов, но Elkon и др. утверждают, что больше споров вызывает вопрос о комбинации или отдельных вариантах лечения; Levine, Spaulding и др. предлагают предоперационную и послеоперационную адъювантную химиотерапию с предоперационной радиотерапией плюс черепно-лицевую хирургию, (с Имеются данные о том, что обонятельная нейробластома также чувствительна к химиотерапии и с большей вероятностью будет эффективной после одного курса лечения, и что для улучшения результатов может быть использована высокодозная химиотерапия плюс аутологичная трансплантация костного мозга). По мере увеличения количества случаев химиотерапии и предложения новых схем химиотерапии, в будущем может быть определена и принята лучшая схема химиотерапии. Анализ ответа опухоли на предоперационную лучевую терапию показывает, что у 2/3 пациентов наблюдается снижение диапазона на 20% и более, а почти у 1/2 пациентов — на 50% и более. Однако адъювантная терапия сама по себе не может полностью вылечить заболевание, поскольку она может уменьшить стадию поражения С до стадии В, что облегчает проведение полной хирургической резекции. Кроме того, даже если адъювантная терапия приведет к полной регрессии внутричерепного поражения, следует провести эксплоративную операцию и удалить костную пластинку переднего основания черепа, где могут скрываться опухолевые клетки.
Диагноз нейроэндокринных опухолей шеи включает опухоли гортани, мелкоклеточные нейроэндокринные карциномы, параганглиомы (первые две имеют эпителиальное происхождение, а параганглиомы — неврологическое), карциномы клеток Меркеля и т.д. Диагноз этих опухолей может быть поставлен с помощью характеристик их рецепторов, подавляющих рост, и проведения сцинтиграфии, т.е. использования Результаты соответствуют результатам МРТ, имеют высокую чувствительность и специфичность, позволяют обнаружить небольшие поражения и метастазы, которые нелегко определить с помощью МРТ, и могут показать образования до 5 мм в диаметре. Кроме того, ингибиторы роста и их аналоги, такие как октреотид, могут быть использованы в лечении нейроэндокринных опухолей шеи. Помимо ингибирующего действия на эндокринную систему, они также оказывают ингибирующее действие на рост самой опухоли, и возможно, что октреотид связывается с рецепторами, играющими роль в регуляции сигнализации и роста клеток, и что терапевтический ответ зависит от дозы и связан с подтипом рецептора ингибитора роста [16]. В описанных случаях не было признаков продолжения роста опухоли во время лечения, а МРТ показала частичное замещение поражения рубцами, что делает его эффективным методом лечения для пациентов, которые не могут быть удалены хирургическим путем и имеют рецидив после операции. Побочные эффекты могут проявляться в виде жирного стула и диареи, так как он частично влияет на всасывание желчных потовых кислот и вызывает мальабсорбцию жиров.
Атипичные карциноидные опухоли гортани являются наиболее часто встречающимися нейроэндокринными опухолями гортани, в основном у мужчин, часто возникающими в надгортанной области, в 22% случаев с кожными метастазами. Патологически атипичные карциноидные опухоли гортани являются умеренно дифференцированными нейроэндокринными опухолями: клетки расположены в сетчатой, полосовидной структуре, которая может иметь органоидный или псевдогландулярный рисунок, с полигональными клетками, эозинофильным окрашиванием цитоплазмы, часто встречаются клетки в фазе митоза, видна слизь. Некоторые образцы имеют амилоидные отложения в строме (подобно медуллярной карциноме щитовидной железы). Иммуногистохимически: EMA (+), CEM (+), кератин (+), иногда кальцитонин (+), также ингибиторный гормон роста, 5-гидрокситриптамин, АКТГ и другие пептиды. Его необходимо дифференцировать от параганглиомы и медуллярной карциномы щитовидной железы: параганглиома имеет лучший прогноз, чем карциноидная опухоль и медуллярная карцинома щитовидной железы; параганглиома имеет лучший прогноз, чем карциноидная опухоль, поэтому важна дифференциальная диагностика: кератин (-), EMA (-), CEA (-), кальцитонин (-); медуллярная карцинома щитовидной железы похожа на карциноидную опухоль с точки зрения световой микроскопии и гистохимии, и должна сочетаться с клиническими и визуализационными исследованиями щитовидной железы Дифференциация основана на клинических данных и результатах визуализации щитовидной железы. Современные методы лечения атипичных карциноидных опухолей с расширенной резекцией, такие как радиотерапия и химиотерапия, не являются эффективными, и Милрой сообщил о случае длительного выживания при метастатических, рецидивирующих поражениях, леченных с помощью расширенной резекции [17, 18].
С дальнейшим пониманием нейроэндокринных опухолей головы и шеи и появлением новых технических средств, их лечение будет продолжать совершенствоваться.
Ссылки
1 Silva EG er al. Cancer 1982;50:2388-2405
2 Whang-Peng J et al. Cancer Genet Cytogenet, 1987;29:155-157
3 Van Devanter DR et al. CancerGenet Cytogenet, 1991;57:133-136
4 Szymas J et al. Acta Neurochir(Wien), 1997;139:839～844
5 SorensenP et al. Proc Natl Acad Sci USA.1996;93:1038-1043
6 papdaki H et al. Am J Surg Pathol. 1996;20;715-721
7 kadish S et al. Cancer ,1976;37:1571-1576
8 Polin Levine RS et al. Neurosurgery, 1998;42:1029-1037
9 Min KW .Ultrastruct Pathol.1995;Sep:19:347-363
10 Koss LG et al. Cancer ,1972;30:737-741
11 Weiss M et al. Arch Otolaryngol, 1983;109:341-343
12 Rejowski JE et al. Otloaryngol Head Neck Surg, 1982; 90:516-517
13 Soussi ACet al. Acta Otolaryngol, 1996;116:345-349
14 Kau R et al. Acta Otolaryngol, 1996;116:345-349
15 Ramsay H et al. J Laryngol Otol, 1996;110:1161-1163
16 Bajetta E etal. Tumori, 1993;79:380-388
17 Batsakis JG et al, Ann Otol Rhinol Laryngol, 1992; 101:710-714
18 Ereno C et al. J Laryngol Otol, 1997:111:89-91