1. гипертония
Гипертензия является одним из наиболее распространенных токсических эффектов, связанных с целевой лекарственной терапией, и распространенным побочным эффектом препаратов ингибиторов VEGR/VEGFR (Таблица 9). Частота гипертонии, связанной с лечением ингибиторами тирозинкиназы VEGFR, по литературным данным, составляет 24-40, причем у 8-16 из этих пациентов наблюдается гипертония III или более высокой степени. Заболеваемость гипертонией в Китае схожа с данными за рубежом: частота встречаемости гипертонии всех степеней составляет 15-37. Перед началом целевой терапии следует определить исходный уровень артериального давления, а у пациентов с уже существующей гипертензией целевое артериальное давление во время лечения должно быть ниже 140/90 мм рт. ст. Если гипертония достигает степени II или выше или степени I с симптомами, ее необходимо контролировать с помощью лекарств. Лучшим выбором антигипертензивного препарата является ингибитор ангиотензин-превращающего фермента. Избегайте антагонистов кальция, которые ингибируют CYP3A4, чтобы избежать лекарственных взаимодействий, и рассмотрите возможность корректировки дозы, если требуется одновременный прием с препаратами, влияющими на CYP3A4. Между процедурами приостановите или уменьшите дозу антигипертензивных препаратов и внимательно следите за артериальным давлением.
Таблица 9 Классификация гипертонии, связанной с таргетной терапией почечно-клеточной карциномы
2. гематологическая токсичность
Распространенными гематологическими токсикозами, связанными с таргетной терапией при распространенной почечно-клеточной карциноме, являются нейтропения, тромбоцитопения и анемия (Таблица 10). Сунитиниб имеет высокую частоту гематологической токсичности и является основной причиной снижения дозы или прекращения лечения у китайских пациентов. Регулярный контроль крови и внимание к признакам инфекции необходимы до и во время лечения.
Если нейтропения ≥ I степени, следует давать препараты, повышающие уровень лейкоцитов, пока он не поднимется до нормального уровня. При тромбоцитопении показана обычная тромбоцитоповышающая терапия. К пациентам с головокружением, затуманенным зрением, одышкой или другими признаками анемии следует относиться серьезно и при необходимости назначать витамин B12 и железо. Дозы таргетных препаратов должны быть снижены в случаях гематологической токсичности I степени или выше. Гематологическая токсичность III/IV степени должна быть прекращена до тех пор, пока гематологическая токсичность не снизится до исходного уровня, прежде чем возобновлять лечение. Если пациент быстро восстанавливается после гематологической токсичности III/IV класса во время обычного лечения, корректировка дозы не требуется, но необходим тщательный мониторинг и может быть рассмотрена возможность корректировки режима дозирования.
Таблица 10 Оценка гематологической токсичности таргетной терапии почечно-клеточной карциномы
3. Синдром «рука-нога» и кожная токсичность
Синдром «рука-нога» (СРК) обычно проявляется в виде двусторонней ладонно-подошвенной сыпи с болью и притуплением чувствительности, гиперкератозом, эритемой и десквамацией в областях, подверженных механическому растяжению (табл. 11). В литературе сообщается о высокой частоте возникновения ГФС, вызванных сорафенибом, с частотой 51,0 для всех классов ГФС и 16,1 для ≥ класса III. Кожные реакции на руках и ногах чаще встречаются у китайских пациентов, с частотой 55-68 для всех классов ГФС, о которых сообщается в литературе. Клиническими признаками кожной токсичности являются сухость кожи, сыпь, зуд, волдыри, линька, локальное утолщение кератина кожи или себорейный дерматит с дряблостью кожи. Обычно он появляется через 3-8 недель после начала лечения. При целенаправленной терапии частота всех градаций высыпаний составляет от 13 до 37, при этом от 0,1 до 4,0 симптомов выше класса III. Перед началом лечения осмотрите ладони и подошвы ног, чтобы исключить участки ранее существовавшей кератинизации кожи. При появлении симптомов немедленно нанесите масло или лосьон, содержащий 10 мочевины, или, при наличии гиперкератоза, проведите отшелушивание маслом, содержащим 35-40 мочевины. При степени II и выше используйте мазь, содержащую 0,05 клобетазола; при боли используйте местный анальгетик, например, 2 лидокаина. При тяжелых симптомах рекомендуется консультация дерматолога. В случае возникновения HFS II степени или выше, следует прервать прием препарата до тех пор, пока тяжесть симптомов не снизится до степени I. Снизить или возобновить лечение в той же дозе.
Таблица 11 Градация синдрома «рука-нога» и кожной токсичности при таргетной терапии почечно-клеточной карциномы
4. побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто наблюдаются диарея, тошнота и рвота (Таблица 12). Легкую диарею можно лечить заменой электролитов; при тяжелой диарее необходимо внутривенное введение жидкостей и замена электролитов вместе с лоперамидом и дифеноксилатом. Применение ингибиторов протонной помпы или антагонистов H2-рецепторов может быть полезным для предотвращения диспепсии, похожей на тошноту, но их следует избегать, пока пациенты принимают акситиниб. Рекомендуется противорвотное лечение антагонистами дофамина, такими как метоклопрамид или ализаприд. Неблагоприятные желудочно-кишечные реакции связаны с пищевыми привычками, поэтому пациентам рекомендуется принимать пищу небольшими, частыми порциями, обеспечивать достаточное потребление жидкости, есть легкую пищу, избегать специй, слабительных средств и гипертонических пищевых добавок. При желудочно-кишечных побочных реакциях I и II степени коррекция дозы целевого препарата обычно не требуется; в случае побочных реакций III и IV степени доза должна быть снижена или отменена.
Таблица 12 Градация побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта на таргетную терапию почечно-клеточной карциномы
5. гипотиреоз
Гипотиреоз в той или иной степени возникает у 12-19 пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, получающих лечение ингибиторами VEGFR (Таблица 13), и частота случаев увеличивается с продолжительностью лечения. Отечественные исследования показали несколько большую распространенность гипотиреоза, чем в западных популяциях, — от 14,0 до 24,9. Преходящий гипертиреоз может возникать у некоторых пациентов и, как правило, не требует вмешательства, а у большинства прогрессирует до гипотиреоза при последующем лечении. В начале лечения проводятся тесты на функцию щитовидной железы, а во время целенаправленной терапии осуществляется тщательный мониторинг тироксина и тиреотропного стимулирующего гормона (TSH). Пациенты с умеренно повышенным уровнем TSH без симптомов должны только наблюдаться, в то время как пациенты с TSH>- 10 mU/L или клиническими признаками гипотиреоза должны получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы. В большинстве случаев заместительная терапия гормонами щитовидной железы эффективна в борьбе с симптомами и не требует приостановки целевой лекарственной терапии или корректировки дозы.
Таблица 13 Градация гипотиреоза для целевой терапии при почечно-клеточной карциноме
6. гепатотоксичность
Во время лечения пегаптанибом следует внимательно следить за функцией печени. Для пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется применение гепатопротекторных препаратов. Для пациентов с риском поражения печени перед началом таргетной терапии необходимо агрессивное лечение первичного заболевания печени (например, гепатита В, цирроза и т.д.). В случае повышения уровня АЛТ более чем в 8 раз выше верхней границы нормы во время лечения препарат следует немедленно отменить и возобновить лечение до тех пор, пока он не вернется к исходному уровню; если после возобновления лечения вновь произойдет повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, препарат следует отменить навсегда; в случае одновременного повышения уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы и билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы препарат следует отменить навсегда.
7. интерстициальное заболевание легких
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) — это группа диффузных заболеваний легких, включающих преимущественно интерстициальные, альвеолярные или мелкие бронхиальные заболевания легких, с высокой частотой встречаемости — 19,8 при терапии ингибиторами mTOR второй линии. Применение ингибиторов mTOR особенно важно в условиях сопутствующей инфекции и должно использоваться с осторожностью у пациентов с множественными метастазами в обоих легких, плохой функцией легких, обструктивной пневмонией или другой активной инфекцией. Перед началом лечения пациенты с распространенной почечно-клеточной карциномой с респираторными симптомами должны пройти обследование и регулярно контролировать визуализацию легких и функцию легких. При более легких формах ИЛД не требуется никаких действий, достаточно тщательного наблюдения. При тяжелом течении ИЛД следует прекратить целенаправленную лекарственную терапию и назначить шоковую терапию гормонами (например, метилпреднизолоном).
8. кардиотоксичность
Частота сердечных нежелательных явлений, связанных с ингибиторами VEGFR, составляет от 2 до 10, о чем свидетельствует снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и ишемия миокарда. У пациентов, не имеющих факторов сердечного риска, следует рассмотреть возможность проведения базового тестирования LVEF. Пациенты с факторами сердечного риска или недавними неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями должны находиться под тщательным наблюдением за жизненными показателями и LVEF; если возникает застойная сердечная недостаточность, целевая терапия должна быть приостановлена; если симптоматическая застойная сердечная недостаточность не возникает, но LVEF<50, или снижение на 20 от исходного LVEF, доза целевого препарата должна быть снижена или лечение приостановлено. Пациенты с историей удлиненного интервала Q-T, антиаритмическими препаратами, брадикардией и электролитными нарушениями должны регулярно проходить электрокардиограмму и анализ крови на содержание калия и магния.