Член группы ингибиторов PI3K бупарлисиб под кодовым названием BKM120, пока не доступен, но был клинически изучен при различных опухолях и продемонстрировал свою роль при распространенном раке молочной железы, устойчивом к эндокринной терапии и анти HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) — таргетной терапии. В этой статье рассматривается роль В данной статье рассматривается этот препарат.
Обоснование механизма действия PI3K ингибитора
Бупарлисиб является PI3K ингибитором, который действует на сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR.
Активация многих злокачественных опухолей связана с сигнальным путем PI3K/Akt/mTOR. В нормальных условиях PI3K может контролироваться «онкогеном PTEN», который препятствует функционированию этих сигнальных путей. Однако, когда ген PTEN инактивирован по различным причинам, его ингибирующее действие на PI3K не работает, и сигнальный путь активируется, изменяя таким образом клеточный цикл и апоптоз, что приводит к гораздо большей вероятности развития опухоли.
При раке молочной железы активация сигнального пути PI3K/Akt/mTOR достигает 70%. Поэтому теоретически, возможно, можно контролировать рак молочной железы, блокируя активацию сигнального пути PI3K/Akt/mTOR с помощью ингибиторов PI3K .
Бупарлисиб: вариант борьбы с лекарственной устойчивостью
В фазе I клинических исследований бупарлисиб продемонстрировал определенный контроль над распространенными солидными опухолями, включая рак молочной железы. В последующих исследованиях бупарлисиб в комбинации с другими агентами может играть определенную роль в лечении нескольких подтипов рака молочной железы.
Гормон-рецептор-положительный распространенный рак молочной железы: борьба с резистентностью к эндокринной терапии, опасаясь побочных эффектов
Бупарлисиб обладает потенциалом для решения проблемы резистентности к эндокринной терапии.
BELLE-2 является фазой III клинического исследования, в котором приняли участие 1147 гормон-рецептор-положительных, HER2-отрицательных пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, которые находились в постменопаузе, прогрессировали во время или после лечения ингибиторами ароматазы и возможно, ранее получали химиотерапию по поводу распространенного рака молочной железы.
Результаты показали, что комбинация бупарлисиба с лечением фулвестрантом продлила медиану выживаемости без прогрессирования на 1,9 месяцев (с 5,0 месяцев до 6,9 месяцев) и снизила риск прогрессирования заболевания на 22%. уменьшилась на 22%. У 372 пациентов с активацией PI3K пути, комбинация Бупарлисиб продлила медиану беспрогрессивной выживаемости на 2,8 месяцев (с 4,0 месяцев до 6,8 месяцев) и риск прогрессирования заболевания на 22%. nbsp;месяцев), а риск прогрессирования заболевания снизился на 24%.
С точки зрения безопасности, у пациентов, которым добавили Бупарлисиб , увеличилась частота побочных реакций 3-4 класса включая повышение аланин-аминотрансферазы (АЛТ) ( 25%, 1%, соответственно), повышение аспартат-аминотрансферазы (АСТ) (18%, 3%), гипергликемию (15%, <1%), кожную сыпь (8%, 0), и несколько более высокая доля серьезных побочных реакций повышение АЛТ (3%, <1%), повышение АСТ (2%, <1%). В исследовании BELLE-3 у 432 пациентов, включенных в исследование, прогрессирование заболевания произошло во время или после лечения эндокринной терапией и ингибиторами mTOR. Добавление бупарлисиба к фулвестранту аналогичным образом увеличило медиану безпрогрессивной выживаемости на 2,1 месяца (с 1,8 месяцев до 3,9 месяцев), а риск прогрессирования опухоли снизился на 33%. Однако возникли те же побочные эффекты. Как видно, при резистентном к эндокринной терапии гормон-рецептор-положительном, HER2 отрицательном распространенном раке молочной железы комбинация терапии фулвестрантом с Бупарлисибом может еще больше улучшить выживаемость пациентов и контролировать прогрессирование заболевания, но безопасность также является вопросом, требующим внимания. В другом клиническом исследовании фазы Ib включено 51 эстрогеновый рецептор-положительный, HER2 -отрицательный метастатический рак молочной железы, все пациенты были устойчивы к эндокринной терапии. Показатель клинической пользы (т.е. время до прогрессирования опухоли ≥6 месяцев) для пациентов, получавших бупарлисиб в комбинации с летрозолом (Letrozole), составил 31%. Нежелательные явления в период исследования включали ≤ степени 2 гипергликемию, тошноту, усталость, повышение уровня трансаминаз и ненормальное настроение. По результатам данного исследования, применение летрозола в сочетании с Бупарлисибом было связано с нежелательными явлениями, но все они были обратимыми, что говорит о том, что данная схема была безопасной и показала определенную эффективность. HER2 позитивный распространенный рак молочной железы: комбинация с Бупарлисибом после резистентности к таргетной терапии PI3K ингибитор Бупарлисиб в сочетании с целевой анти-HER2 терапией также играет определенную роль в HER2-положительном раке молочной железы. Семнадцать пациенток с HER2 положительным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы получали Бупарлисиб после прогрессирования на фоне приема трастузумаба (Trastuzumab). Результаты показали частоту контроля заболевания 75%, т.е. с 17% от общего числа пациентов. пациентов достигли частичной ремиссии, а 58% пациентов имели стабильную болезнь в течение ≥6 недель. Он хорошо переносился пациентами в исследовании, основные побочные эффекты включали сыпь (39%), гипергликемию (33%) и диарею (28%). Двадцать четыре резистентных к лечению трастузумабом HER2 положительных местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, получавших лапатиниб в комбинации с бупарлисибом, достигли 79% контроля заболевания, при этом 1 пациентка достигла полной ремиссии, а 6 6 пациенток - полной ремиссии. nbsp;У 1 пациента была полная ремиссия, а у 6 пациентов болезнь оставалась стабильной в течение ≥24 недель. Основными побочными реакциями в этот период были диарея, тошнота, сыпь, усталость, депрессия, беспокойство и повышение уровня трансаминаз. Как видно, при HER2 позитивном местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы комбинация Бупарлисиба в анти HER2 терапии может продолжать быть эффективной после резистентности к таргетной терапии против HER2 но требует подтверждения в крупной рандомизированной контролируемой фазе III. клинические исследования. Больше, чтобы исследовать Продолжаются дальнейшие исследования по применению Бупарлисиба при раке молочной железы, в дополнение к продолжению изучения его применения при резистентном к эндокринной терапии гормональном рецептор-положительном распространенном раке молочной железы (NCT01610284), в комбинации с химиотерапевтическими препаратами при метастатическом раке молочной железы (NCT01300962, NCT02000882), трижды-отрицательный рак молочной железы также является направлением, интересующим исследователей (NCT01790932). Интересно отметить, что исследования по Бупарлисибу также проводились в нашей популяции. исследования по применению Бупарлисиба при распространенных солидных опухолях, таких как рак молочной железы, были завершены, но результаты еще не опубликованы (CTR20130853). Исследование в резистентном к эндокринной терапии эстроген-рецептор-положительном, HER2 -отрицательном распространенном раке молочной железы достигло фазы III клинического исследования (CTR20130871) и набор пациентов завершен, поэтому мы увидим, насколько хорошо бупарлисиб в комбинации с фулвестрантом работает у этих пациентов. Резюме При распространенном раке молочной железы, устойчивом к анти HER2 таргетной терапии или устойчивом к эндокринной терапии, комбинация Бупарлисиб может помочь противостоять резистентности и контролировать прогрессирование опухоли. При гормональном рецептор-положительном, HER2 негативном раке молочной железы комбинация Бупарлисиб продлевает медиану выживаемости без прогрессирования почти на 2 месяца и снижает риск прогрессирования заболевания на около 30% . HER2 положительные, гормональные рецепторы-отрицательные раки молочной железы имели уровень контроля заболевания почти 80% при использовании Бупарлисиба в комбинации. Неблагоприятные эффекты, такие как повышение трансаминаз, гипергликемия, тошнота, усталость, диарея, сыпь и отклонения в настроении, могут сопровождать Бупарлисиб период приема препарата, и хотя в основном они переносятся хорошо, это следует учитывать при выборе применения препарата в будущем. В настоящее время проводятся дополнительные исследования по применению Бупарлисиба при раке молочной железы, и ожидается, что новые данные преподнесут сюрпризы в отношении Бупарлисиба к проблемам лекарственной устойчивости.