Многие виды рака связаны с сигнальным путем PI3K/Akt/mTOR в опухолевых клетках. В нормальных условиях PI3K может контролироваться «онкогеном PTEN», который препятствует функционированию этих сигнальных путей.
Когда ген PTEN инактивирован по различным причинам, его ингибирующее действие на PI3K не срабатывает, и сигнальный путь активируется, тем самым изменяя клеточный цикл и апоптоз, что приводит к гораздо большей вероятности развития опухоли.
Ингибитор PI3K Бупарлисиб под кодовым названием BKM120, некоторые ранние исследования показали, что Бупарлисиб проявил определенную терапевтическую активность против различных прогрессирующих солидных опухолей, включая рак молочной железы.
Ожидается, что бупарлисиб в некоторой степени преодолеет проблему резистентности к эндокринной терапии.
Обоснование механизма действия PI3K ингибитора
Бупарлисиб является PI3K ингибитором, который действует через сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR.
При раке молочной железы сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR аномально активируется в 70% случаев. Теоретически, ингибиторы PI3K могут быть способны контролировать рак молочной железы.
Справиться с резистентностью к эндокринной терапии, а также быть внимательным к неблагоприятным эффектам
BELLE-2 является клиническим исследованием III фазы, в котором приняли участие 1147 менопаузальных гормон-рецептор-положительных, HER2-отрицательных пациенток с раком молочной железы на поздних стадиях, устойчивых к традиционной эндокринной терапии.
Добавление бупарлисиба к фулвестранту увеличило медиану выживаемости без прогрессирования на 1,9 месяцев (с 5,0 месяцев до 6,9 месяцев) и снизило риск прогрессирования опухоли на 22%.
У 372 пациентов с аномальной активацией пути PI3K комбинированное лечение еще больше увеличило преимущество в выживаемости, при этом безпрогрессивная выживаемость увеличилась на 2,8 месяца (с 4,0 месяцев до 6,8 месяцев).
Это исследование также выявило проблемы токсичности бупарлисиба с высокой частотой умеренных побочных реакций у пациентов, таких как повышение трансаминаз примерно у 1 из 4 и 15% случаев гипергликемии.
Что если даже ингибиторы mTOR неэффективны при эндокринном лечении распространенного рака молочной железы? Исследование BELLE-3 ответило на этот вопрос, включив в себя 432 пациенток, которые потерпели неудачу при лечении эндокринными препаратами в сочетании с ингибиторами mTOR .
При добавлении бупарлисиба к фулвестранту медиана выживаемости без прогрессирования в этой группе больных раком молочной железы увеличилась на 2,1 месяца (с 1,8 месяцев до 3,9 месяцев), а риск прогрессирования опухоли снизился на 33%. Однако не следует игнорировать и побочные эффекты.
Из результатов исследования BELLE-3 следует, что ингибитор PI3K в сочетании с эндокринной терапией применим не ко всем пациентам с прогрессирующим заболеванием. Если он сопровождается мутацией PIK3CA, то преимущества для выживания пациентов могут быть еще больше.
Больше, чтобы исследовать
Бупарлисиб в комбинации с химиотерапией при метастатическом раке молочной железы — это продолжающееся исследование, а тройной негативный рак молочной железы также является областью, где ожидаются прорывы. Интересно отметить, что бупарлисиб был опробован в Китае при солидных опухолях, таких как распространенный рак молочной железы. Нам придется подождать и посмотреть, каковы будут эффективность и безопасность.
Резюме
При гормон-рецептор-положительном, HER2 негативном распространенном раке молочной железы, устойчивом к эндокринной терапии, бупарлисиб может помочь бороться с лекарственной устойчивостью и контролировать прогрессирование опухоли.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что лечение бупарлисибом может вызвать такие побочные эффекты, как повышение уровня трансаминаз, гипергликемия, тошнота, усталость, диарея, кожная сыпь, отклонения в настроении и лекарственная токсичность, которые не следует игнорировать. Если в будущем он появится в клинике, врачи должны взвесить все «за» и «против» использования этого препарата.