В последние годы ингибиторы PARP стали популярным классом препаратов в области лечения онкологии, особенно при мутировавших генах BRCA опухолей, ингибиторы PARP приносят пользу. В частности, при BRCA мутировавшем раке молочной железы некоторые исследования показали, что PARP ингибиторы могут продлить безпрогрессивную выживаемость примерно на 3 месяца у пациентов с прогрессирующим заболеванием. В этой статье мы рассмотрим, какие представители PARP ингибиторов доступны в настоящее время и как они работают при лечении рака молочной железы.
Почему ингибиторы PARP работают против рака?
Белок, кодируемый геном BRCA является важным белком, отвечающим за исправление ДНК ошибок в клетках человека. Как только ген BRCA мутирует или отключается, способность клетки ДНК к восстановлению значительно снижается, мутации медленно накапливаются, и вероятность развития рака значительно возрастает. Но опухоли, несущие BRCA мутировавшие гены, также имеют свои уникальные слабости, и их способность восстанавливать себя с помощью BRCA кодируемых белков снижена, и они должны полагаться на другие механизмы для восстановления поврежденной ДНК, и именно тогда используется PARP.
PARP также является ферментом в организме, полное название — полиаденилат дифосфат рибозил полимераза (PARP). Этот фермент, как и BRCA белок, также является клеточным репаратором повреждений ДНК, возникающих во время репликации. PARP жизненно важен в нормальном физиологическом состоянии и участвует в работе организма по проверке и восстановлению ДНК. Однако исследования показали, что экспрессия PARP на самом деле очень высока в опухолевых клетках, что означает, что PARP помогает опухолевым клеткам восстанавливать себя во время развития опухоли, что приводит к их чрезмерному росту. Более того, когда опухолевые клетки подвергаются повреждению ДНК под действием химиотерапевтических препаратов, PARP также играет роль «сообщника», делая химиотерапевтические препараты неэффективными и приводя к лекарственной устойчивости.
Поэтому ингибирование PARP s функции восстановления ДНК имеет большое значение для устранения опухолей и повышения эффективности химиотерапевтических препаратов. Исследователи обнаружили, что ингибиторы PARP ценны в лечении BRCA мутантного рака молочной железы.
Представители PARP ингибиторов ведут плодотворную борьбу с раком молочной железы
В 2014 декабре 2014 года первый в мире PARP ингибитор Olaparib был одобрен для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения герминальных BRCA мутаций (gBRCAm) при распространенном раке яичников. Но на этом класс препаратов не остановился, и с тех пор было достигнуто немало успехов в области лечения рака молочной железы.
Олапариб
В январе 2018 года на основании результатов фазы III клинического исследования FDA одобрило ингибитор PARP олапариб для лечения метастатического рака молочной железы, получившего предшествующую химиотерапию, имеющего генетическую мутацию или делецию, HER2 (т.е. рецептор эпидермального фактора роста человека 2). ) негативных больных метастатическим раком молочной железы, получивших предшествующую химиотерапию.
В данное исследование были включены 302 пациента с HER2 негативным метастатическим раком молочной железы с BRCA мутациями, которые получили до 2 линий предшествующей химиотерапии. Результаты По сравнению со стандартной одноагентной химиотерапией [капецитабин, винорелбин или эрибулин], применение олапариба увеличило медиану выживаемости без прогрессирования на 2,8 месяцев (с 4,2 месяцев до 7 месяцев). nbsp;месяцев), снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 42% и увеличил частоту ремиссии более чем в 1 раз (с 28,8% до 59,9%).
Олапариб также продемонстрировал лучший профиль безопасности: только 2% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций (по сравнению с 2,2% в группе химиотерапии). Нежелательные явления 3 класса также встречались реже ( 36,6%, 50,5%, соответственно).
Ингибитор PARP олапариб стоит попробовать при BRCA-мутированном метастатическом раке молочной железы
Талазопариб
Еще один PAPR ингибитор талазопариб хотя еще не доступен ни на внутреннем, ни на международном рынке, 2018 29 мая 2018 FDA приняла его заявку на новое лекарственное средство и Решение FDA основано на результатах фазы III клинического исследования EMBRACA при мутации или делеции гена BRCA типа, HER2 отрицательном, местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы.
В исследование EMBRACA вошли 431 пациентка с мутациями гена BRCA при местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы, получившая до 3 видов химиотерапии, включая платину.
В результате талазопариб значительно увеличил медиану выживаемости без прогрессирования на 3 месяца (с 5,6 месяцев до 8,6 месяцев) по сравнению с выбранной врачом одноагентной химиотерапией (капецитабин, винкристин или эрибулин), а также наблюдалась тенденция к увеличению медианы общей выживаемости. (с 19,5 месяцев и 22,3 месяцев, соответственно, но не показали разницы). На 24 неделе частота объективной ремиссии у пациентов, получавших талазопариб также значительно увеличилась более чем в 1 раз (с 27,2% до 62,6%), а частота абсолютной клинической пользы увеличилась почти в 1 раз (с 27,2% до 62,6%). nbsp;сложение (с 36,1% до 68,6%).
В целом, пациенты показали лучшую переносимость Талазопариба при прекращении лечения из-за нежелательных эффектов в двух группах пациентов, получавших Талазопариб и только химиотерапию, на 10% и 8%, соответственно, а частота смертей, связанных с нежелательными явлениями, на 10% и 8%, соответственно. 3.2% and 2.1% .
Талазопариб выигрывает у химиотерапии при HER2-негативном распространенном раке молочной железы
Рукапариб
Рукапариб является вторым PARP ингибитором, одобренным для маркетинга FDA и ускоренным FDA в декабре 2016 года для лечения BRCA генетическая мутация при трансмиграционном распространенном раке яичников. Препарат все еще исследуется в фазе II клинических исследований при раке молочной железы.
У 71 пациентки с мутацией BRCA распространенным раком молочной железы или яичников частота объективной ремиссии составила 15% и 2% при пероральном и внутривенном введении рукапариба соответственно, при внутривенном введении рукапариба; Рукапариб также обеспечил стабильную болезнь у 41% пациентов в течение ≥12 недель, причем 3 пациента имели стабильную болезнь в течение еще более чем 52 недели. Из 23 пациентов с раком молочной железы, прошедших оценку, 39% имели стабильную болезнь в течение ≥12 недель. В период исследования пациенты переносили препарат хорошо, наиболее распространенными побочными эффектами были усталость (51%) и тошнота (36%), серьезных побочных эффектов 4/5 класса не наблюдалось.
Исходя из имеющихся небольших исследований, роль рукапариба при раке молочной железы менее чем оптимальна и требует дальнейшего изучения. Продолжаются дополнительные исследования рукапариба при BRCA мутировавшем раке молочной железы ( NCT02505048), а также исследователи изучают его применение при трижды-отрицательном раке молочной железы (NCT03542175, NCT01074970). NCT03101280).
Нирапариб
В качестве третьего ингибитора PARP который был одобрен для продажи FDA Нирапариб в настоящее время показан к применению при раке яичников, рецидивирующем после предшествующей химиотерапии на основе платины. Нирапариб только начинает изучаться при раке молочной железы. .
В исследовании in vitro нирапариб повышал чувствительность клеток рака молочной железы к радиотерапии, что позволяет исследователям в дальнейшем оценить роль нирапариба в комбинации с радиотерапией при раке молочной железы.
Клиническое исследование III фазы нирапариба у HER2 отрицательных, BRCA мутировавших пациенток с распространенным раком молочной железы продолжается ( NCT01905592), ожидаются результаты. Исследователи также изучают роль Нирапариба в комбинации с несколькими агентами, такими как таргетная терапия и иммунотерапия (NCT03368729, NCT03154281, NCT02657889), при большем количестве типов рака молочной железы, таких как тройной негативный рак молочной железы (NCT02657889), и при более широкое применение при раке молочной железы, например, при неоадъювантном лечении HER2 негативного, BRCA мутированного рака молочной железы ( NCT03329937).
Кроме того, исследования показали, что ингибиторы PARP, Veliparib и Iniparib, также эффективны в лечении тройного негативного рака молочной железы.
Удвоение частоты ремиссии при использовании Велипариба в сочетании с предоперационным лечением при тройном негативном раке молочной железы
Инипариб может стать новым вариантом лечения трижды-отрицательного рака молочной железы
Резюме
Первый PARP ингибитор, олапариб, был одобрен FDA для лечения BRCA мутировавшего метастатического рака молочной железы, продлевая медиану выживаемости без прогрессирования на 2,8 месяца и снижая риск прогрессирования заболевания или смерти на 42% по сравнению со стандартной одноагентной химиотерапией. Талазопариб также продлил медиану выживаемости без прогрессирования на 3 месяца и значительно увеличил показатели объективной ремиссии в более чем 1 раз на 24 неделе в этой группе пациентов.PARP ингибиторы при мутациях гена BRCA в организме Роль ингибиторов PARP в лечении метастатического рака молочной железы обнадеживает.
С другой стороны, исследователи все еще изучают больше PARP ингибиторов для более широкого применения при раке молочной железы. Исследователи даже выявили ряд «BRCA мутационно-подобных опухолей», которые не имеют собственной мутации BRCA но имеют схожий патогенез, и роль PARP ингибиторов в этих опухолях стоит изучить.
Ожидайте, что все больше и больше пациентов с раком молочной железы получат пользу от PARP ингибиторов как нового класса лекарств!