Палбоциклиб, один из самых популярных ингибиторов CDK4/6 при раке молочной железы в последние годы, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в феврале 2015 года для лечения рака молочной железы. В настоящее время утверждены следующие показания.
в комбинации с летрозолом для лечения первой линии постменопаузальных пациентов с гормональным рецептором-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы
в комбинации с фулвестрантом для лечения второй линии гормонально-рецептор-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы, прогрессирующего после эндокринной терапии.
В августе 2018 года пиперациллин был одобрен для продажи в Китае в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения первой линии гормонального рецептора-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы.
Применение этого препарата при раке молочной железы рекомендовано в ряде руководств по лечению рака молочной железы, что свидетельствует о его месте в лечении рака молочной железы. Как проявляет себя пиперациллин в лечении рака молочной железы?
Как работает первый в мире ингибитор CDK4/6?
Пиперациллин — первый в мире ингибитор CDK4/6, китайский термин для обозначения протеин-зависимых киназ клеточного цикла (CDK) 4 и 6. CDK является важным катализатором в непрерывном цикле деления и пролиферации клеток.
Препятствуя функционированию CDK, клеточный цикл может прерваться, и клетки не смогут продолжать размножаться. Именно таким образом ингибиторы CDK убивают раковые клетки.
Однако селективное ингибирование CDK может также влиять на нормальные клетки. Пиперациллин является селективным ингибитором CDK и, как следует из названия, избирательно действует только на CDK 4 и 6. Положительные к гормональным рецепторам клетки рака молочной железы являются такими CDK 4/6 активными клетками, поэтому пиперациллин может быть использован более специфично для борьбы с раком.
Гормон-рецептор-положительный распространенный рак молочной железы: первая и вторая линии являются компетентными
Пиперацил может использоваться в комбинации с эндокринной терапией в качестве начального режима при распространенном или метастатическом гормон-рецептор-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы или у пациентов, прогрессирующих после эндокринной терапии.
Первоначально продавался в комбинации с летрозолом для первой линии лечения
Пиперацил был ускоренно утвержден Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2015 году, что стало возможным благодаря следующему поворотному исследованию.
В клиническом исследовании II фазы под кодовым названием PALOMA-1 приняли участие 165 постменопаузальных гормонально-рецептор-положительных, но HER2-отрицательных пациенток с распространенным раком молочной железы, которые ранее не получали лечения другими препаратами против рака молочной железы.
Результаты показали, что медиана выживаемости без прогрессирования рака молочной железы почти удвоилась у пациентов, получавших пиперациллин в комбинации с летрозолом, по сравнению с лечением только летрозолом (10,2 месяца и 20,2 месяца соответственно).
Что касается побочных эффектов, то часто встречались нейтропения, лейкопения, анемия и усталость, при этом особых побочных эффектов при добавлении пиперациллина не наблюдалось.
При отсутствии серьезных побочных реакций пиперациллин задерживал прогрессирование рака молочной железы на 10 месяцев, что позволило успешно разрешить его к продаже только на основании результатов клинических испытаний II фазы.
Переход во вторую линию с фулвестрантом для замедления прогрессирования опухоли
Клиническое исследование PALOMA-3 фазы III предоставило доказательства в пользу применения пиперациллина в лечении второй линии. Исследование проводилось при гормон-рецептор-положительном, HER2-отрицательном распространенном раке молочной железы у пациентов, у которых опухоли рецидивировали или прогрессировали после неудачи предыдущей эндокринной терапии.
У 521 пациента медиана выживаемости без прогрессирования при лечении пиперациллином + фулвестрант составила 9,2 месяца, по сравнению с 3,8 месяцами при лечении только фулвестрантом. Задержка прогрессирования опухоли на 5,4 месяца при использовании пиперациллина была значительной.
Хотя добавление пиперациллина могло усилить побочные эффекты препарата, в целом пациенты переносили его достаточно хорошо.
Выжидательный подход для изучения дополнительных возможностей применения при раке молочной железы
Многие опухолевые клетки гиперактивны в отношении CDK4/6, поэтому ожидается, что показания к применению пиперациллина при раке молочной железы будут расширяться. Представляют интерес следующие исследования.
Движение в сторону ранней стадии рака молочной железы. Исследователи постепенно переходят от поздних стадий рака молочной железы к ранним. В некоторых исследованиях пиперациллин использовался в качестве адъювантной терапии у постменопаузальных гормон-рецептор-положительных, HER2-отрицательных пациенток с ранней стадией рака молочной железы.
Комбинация различных препаратов. Помимо летрозола и фулвестранта, исследователи изучили эффект от сочетания пиперациллина с другим эндокринным препаратом — тамоксифеном.
Сравнение с другими методами лечения. Исследователи будут сравнивать пиперациллин с другими методами лечения (например, химиотерапией), чтобы найти более подходящие режимы дозирования и комбинации. Например, они сравнят эффективность пиперациллина + эндокринной терапии с эффективностью химиотерапии капецитабином.
Сосредоточьтесь на азиатском населении. В Азии, и в частности в Китае, проживает большое количество больных раком молочной железы, и исследователей также волнует вопрос о пользе лечения в этой популяции.
Каков статус исследований пиперациллина в Китае?
В настоящее время пиперациллин доступен в Китае. Руководство Китайского общества клинической онкологии по раку молочной железы поощряет участие пациентов в клинических исследованиях и включает ингибиторы CDK4/6 в качестве дополнительной комбинации эндокринных препаратов при распространенном раке молочной железы.
Резюме
Пиперациллин может применяться при распространенном или метастатическом раке молочной железы, который является гормон-рецептор-положительным и HER2-отрицательным.
В первой линии терапии ко-тримоксазол может продлить безпрогрессивную выживаемость на 10 месяцев.
Для пациентов с прогрессирующим заболеванием после эндокринной терапии фулвестрант в комбинации с пиперациллином во второй линии терапии может увеличить выживаемость без прогрессирования на 5,4 месяца.
В настоящее время проводятся дополнительные исследования пиперациллина, и ожидается, что эти исследования дадут убедительные доказательства.