Инструкция по применению капсул Пиперациллина

Дата утверждения.

 

 

 

Инструкция по применению капсул Пиперациллина

Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 

Название препарата

Общее название: капсулы Пиперисил

Торговое название: IBRANCE ® / Ибранс ®

Английское название: Palbociclib Capsules

Ханьюй пиньинь: Пэйбоксили Цзяонанг

 

Ингредиенты

Основным ингредиентом данного препарата является пиперациллин

Его химическое название.

6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one

Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C24H29N7O2

Молекулярная масса: 447,53

Название вспомогательного вещества: микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, карбоксиметилкрахмал натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния

 

Свойства

Данный продукт представляет собой капсулу, содержимое которой — порошок от белого до желтого цвета.

 

Показания к применению

Данный препарат показан при местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы с положительным рецептором гормонов (HR) и отрицательным рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) и должен использоваться в комбинации с ингибитором ароматазы в качестве начальной эндокринной терапии у пациенток в постменопаузе.

 

 

[Технические характеристики].

(1) 75 мг; (2) 100 мг; (3) 125 мг

 

Дозировка]

Лечение данным препаратом должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противораковых препаратов.

 

Рекомендуемая дозировка

 

Рекомендуемая доза пиперациллина составляет 125 мг один раз в день в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом (режим дозирования 3/1), что составляет 28-дневный цикл лечения. Лечение следует продолжать до тех пор, пока у пациента не исчезнет клиническая польза или не разовьется неприемлемая токсичность.

 

При использовании в комбинации с летрозолом рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг перорально один раз в день, принимаемых непрерывно в течение 28-дневного цикла лечения. Подробности см. в утвержденной инструкции к препарату Летрозол.

 

Способ применения

 

Оральный. Препарат следует принимать с пищей, предпочтительно во время еды, чтобы обеспечить постоянное воздействие пиперациллина (см. [Фармакокинетика]). Пиперизил не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. [Лекарственное взаимодействие]).

 

Капсулы пиперациллина следует проглатывать целиком (капсулы не следует разжевывать, дробить или открывать перед проглатыванием). Капсулу не следует принимать, если она сломана, треснула или имеет иную неполную комплектацию.

 

Пациентов следует поощрять принимать лекарства примерно в одно и то же время каждый день. Если пациента тошнит или он пропустил прием препарата, дозу не следует восполнять в этот день. Следующую дозу следует принимать как обычно.

 

Корректировка дозы

Рекомендуется корректировать дозу пиперациллина в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости.

 

Некоторые побочные реакции могут потребовать временного прерывания/задержки приема и/или снижения дозы или постоянного прекращения приема препарата для контроля. Для корректировки дозы обратитесь к схемам, представленным в таблицах 1, 2 и 3 (см. [Меры предосторожности] и [Побочные реакции]).

 

Таблица 1. Рекомендации по корректировке дозы пиперациллина в случае возникновения побочных реакций

Уровень дозы
Доза

Рекомендуемая доза
125 мг/день

Первое снижение дозы
100 мг/день

Вторая уменьшенная доза
75 мг/день*

* Лечение будет прекращено, если потребуется дальнейшее снижение дозы ниже 75 мг/день.

 

Контролируйте полные показатели крови перед началом терапии пиперациллином, в начале каждого цикла лечения, на 15-й день первых двух циклов лечения и при наличии клинических показаний.

 

Для пациентов с нейтропенией максимальной степени тяжести 1 или 2 класса в течение первых 6 циклов лечения необходимо контролировать полные анализы крови каждые 3 месяца, перед началом каждого цикла и при наличии клинических показаний в последующих циклах.

 

Рекомендуется принимать пиперациллин, если абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1000/мм3, а количество тромбоцитов ≥50 000/мм3.

 

Таблица 2. Корректировка дозы и применение пиперациллина — гематологическая токсичность

Оценка CTCAE
Корректировка дозы
 

Уровень 1 или 2
Корректировка дозы не требуется.
 

Уровень 3a
День 1 цикла лечения.

Отмените пиперациллин до восстановления до степени ≤2 и повторите мониторинг полного анализа крови в течение 1 недели. После возвращения к классу ≤2 начните следующий цикл лечения в той же дозе.

 

15-й день первых 2 циклов лечения.

Если на 15-й день получена степень 3, продолжайте прием пиперациллина в текущей дозе до конца цикла лечения и повторите полный анализ крови на 22-й день.

Если уровень 4 на 22-й день, см. рекомендации по корректировке дозы для событий уровня 4 ниже.

 

Рассмотрите возможность снижения дозы, если восстановление после нейтропении 3 степени затягивается (>1 неделя) или если рецидив возникает в день 1 последующего цикла лечения.
 

ANCb 3 степени (<от 1000 до 500/мм3) + лихорадка ≥38,5 ºC и/или инфекция
В любое время.

Отмените пиперациллин до восстановления уровня ≤ 2.

Возобновите лечение со следующей меньшей дозы.
 

4а класс

 
В любое время.

Приостановите прием пиперациллина до восстановления уровня ≤ 2.

Возобновите лечение с одной из более низких доз, указанных ниже.
 

 
Оценка в соответствии с CTCAE версии 4.0.

ANC = абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE = общие терминологические критерии неблагоприятных событий; LLN = нижняя граница нормы.

a Таблица применяется ко всем гематологическим нежелательным явлениям, кроме лимфоцитопении (если она не сопровождается клиническим событием, например, оппортунистической инфекцией).

b ANC: Класс 1: ANC < LLN — 1500/мм3; Класс 2: ANC 1000 — < 1500/мм3; Класс 3: ANC 500 — < 1000/мм3; Класс 4: ANC < 500/мм3.

 

Таблица 3. Корректировка дозы и применение пиперациллина — негематологическая токсичность

Оценка CTCAE
Корректировка дозы

Уровень 1 или 2
Корректировка дозы не требуется.

Негематологическая токсичность ≥3 степени (если она сохраняется после лечения)
Отмените дозировку до исчезновения симптомов.

≤ 1 класс.
≤ степень 2 (если не рассматривается риск для безопасности пациента)

Возобновите лечение со следующей меньшей дозы.

Оценка в соответствии с CTCAE версии 4.0.

CTCAE = Общие терминологические критерии неблагоприятных событий.

 

Особые группы населения

 

Пожилые люди

Корректировка дозы пиперациллина у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется (см. [Фармакокинетика]).

 

Педиатрическое население

Безопасность и эффективность пиперациллина у педиатрических и подростковых пациентов в возрасте ≤18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

 

Повреждение печени

Не требуется корректировка дозы пиперациллина для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по Чайлд-Пью). Рекомендуемая доза для пациентов с тяжелым поражением печени (класс С по Чайлд-Пью) составляет 75 мг один раз в день при режиме дозирования 3/1 (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).

Почечная недостаточность

Не требуется корректировка дозы пиперациллина для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина [CrCl] ≥15 мл/мин). Данных по пациентам, нуждающимся в гемодиализе, недостаточно, чтобы дать какие-либо рекомендации по корректировке дозы для этой группы населения (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).

 

Корректировка дозы в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A

Избегайте одновременного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A и рассмотрите возможность замены на другие сопутствующие препараты, которые не ингибируют CYP3A или ингибируют слабо. Если пациенты должны принимать совместно с мощным ингибитором CYP3A, уменьшите дозу пиперациллина до 75 мг один раз в день. При прекращении приема сильнодействующего ингибитора увеличьте дозу пиперациллина до дозы, предшествующей началу приема сильнодействующего ингибитора CYP3A (после 3-5 периодов полувыведения ингибитора) [см. раздел [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакокинетика].

 

[Неблагоприятные реакции].

В данной инструкции описаны побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и предположительно вызванные пиперациллином, и их приблизительная частота. Поскольку условия в каждом клиническом испытании различны, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном клиническом испытании, не может быть напрямую сопоставима с частотой побочных реакций, наблюдаемых в другом клиническом испытании, и может не отражать реальную частоту случаев в клинической практике.

 

Краткие характеристики безопасности

 

Общий профиль безопасности пиперациллина был оценен на основании объединенных данных 872 пациентов, получавших пиперациллин в сочетании с эндокринной терапией (527 в сочетании с летрозолом и 345 в сочетании с фулвестрантом) в рандомизированных исследованиях HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы [включая исследование PALOMA-1 (A5481003), исследование PALOMA-2 ( A5481008), исследование PALOMA-3 (A5481023)].

 

Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями любого уровня, о которых сообщали пациенты, получавшие пиперациллин в клинических исследованиях, были нейтропения, инфекция, лейкопения, усталость, тошнота, стоматит, анемия, алопеция и диарея. Наиболее распространенными (≥2%) побочными реакциями класса ≥3 на пиперациллин были нейтропения, лейкопения, анемия, усталость и инфекция.

 

Безопасность пиперациллина (125 мг/сут) в сочетании с летрозолом (2,5 мг/сут) оценивалась в исследовании PALOMA-2 в сравнении с плацебо в сочетании с лечением летрозолом. Медиана продолжительности лечения составила 19,8 месяцев для пиперациллина в комбинации с летрозолом по сравнению с 13,8 месяцами для плацебо в комбинации с летрозолом. Снижение дозы из-за побочных реакций любого уровня произошло у 36% пациентов, получавших пиперациллин в сочетании с летрозолом. 43/444 (9,7%) пациентов, получавших пиперациллин в сочетании с летрозолом, и 13/222 (5,9%) пациентов, получавших плацебо в сочетании с летрозолом, испытали постоянное прекращение приема препарата, связанное с побочными реакциями. Нежелательные реакции, приведшие к постоянному прекращению приема препарата у пациентов, получавших пиперациллин в сочетании с летрозолом, включали нейтропению (1,1%) и повышение аланиновой трансаминазы (0,7%).

 

Список побочных реакций

 

В таблице 4 представлены побочные реакции из объединенного набора данных 3 рандомизированных исследований [Исследование PALOMA-1 (A5481003), Исследование PALOMA-2 (A5481008), Исследование PALOMA-3 (A5481023)]. Медиана продолжительности лечения пиперациллином в объединенном наборе данных составила 12,7 месяцев.

 

В таблице 5 представлены отклонения в лабораторных анализах в объединенном наборе данных трех рандомизированных исследований.

 

Неблагоприятные реакции перечислены по классификации системных органов и частоте возникновения. Частота встречаемости определялась как: очень распространенная (≥1/10), распространенная (≥1/100 до <1/10) и эпизодическая (≥1/1 000 до <1/100).

 

Таблица 4. Побочные реакции на основе объединенных данных 3 рандомизированных исследований (N=872)

Систематическая классификация органов

Частота

Предпочтительный срок
Все уровни

n (%)
3 уровня

n (%)
Уровень 4

n (%)

Инфекционные и инвазионные заболевания

Очень часто
 
 
 

ИнфекцииЬ
477 (54.7)
39 (4.5)
6 (0.7)

Болезни крови и лимфатической системы
Очень часто
 
 
 

Нейтропениак
703 (80.6)
482 (55.3)
88 (10.1)

Лейкопениада
394 (45.2)
228 (26.1)
5 (0.6)

Anaemiae
241 (27.6)
38 (4.4)
2 (0.2)

Тромбоцитопенияf
166 (19.0)
14 (1.6)
3 (0.3)

Общий
 
 
 

фебрильная нейтропения
14 (1.6)
10 (1.1)
1 (0.1)

Нарушения обмена веществ и питания встречаются очень часто
 
 
 

Снижение аппетита
138 (15.8)
7 (0.8)
0 (0.0)

Все виды неврологических расстройств
 
 
 

Общий
 
 
 

Нарушения вкуса
74 (8.5)
0 (0.0)
0 (0.0)

Заболевания органов зрения
 
 
 

общий
 
 
 

нечёткое зрение
38 (4.4)
1 (0.1)
0 (0.0)

Повышенное разрывание
50 (5.7)
0 (0.0)
0 (0.0)

Сухой глаз
31 (3.6)
0 (0.0)
0 (0.0)

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Общий
 
 
 

Эпистаксис
73 (8.4)
0 (0.0)
0 (0.0)

Расстройства желудочно-кишечного тракта очень распространены
 
 
 

Stomatitisg
252 (28.9)
6 (0.7)
0 (0.0)

Тошнота
298 (34.2)
3 (0.3)
0 (0.0)

Диарея
214 (24.5)
9 (1.0)
0 (0.0)

Рвота
149 (17.1)
4 (0.5)
0 (0.0)

Нарушения кожи и подкожной клетчатки
Очень часто
 
 
 

раш
144 (16.5)
6 (0.7)
0 (0.0)

Выпадение волос
226 (25.9)
Н/Д
Н/Д

Общий
 
 
 

сухая кожа
82 (9.4)
0 (0.0)
0 (0.0)

Системные заболевания и различные состояния в месте введения препарата

Очень часто
 
 
 

усталость
342 (39.2)
20 (2.3)
2 (0.2)

усталость
112 (12.8)
12 (1.4)
0 (0.0)

Лихорадка
108 (12.4)
1 (0.1)
0 (0.0)

Различные тесты
Общий
 
 
 

повышенная АЛТ
70 (8.0)
15 (1.7)
1 (0.1)

повышенный уровень АСТ
75 (8.6)
22 (2.5)
0 (0.0)

АЛТ = аланин-аминотрансфераза; АСТ = аспартат-аминотрансфераза; N/n = количество пациентов; N/A = не применимо.

Предпочтительный термин (ПТ) указан в соответствии с MedDRA 17.1.

b Инфекции включают все ПТ в разделах «Инфекции по классификации системных органов» и «Инфекционные болезни».

c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, снижение количества нейтрофилов.

d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, снижение количества лейкоцитов.

e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение гемоглобина, снижение гематокрита.

f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, пониженное количество тромбоцитов.

g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный мукозит полости рта, лабиринтит, воспаление языка, боль в языке, язвы во рту, воспаление слизистой оболочки, боль в полости рта, дискомфорт в ротоглотке, боль в ротоглотке, мукозит полости рта.

h Сыпь включала следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, пруритическая сыпь, эритематозная сыпь, папулопапулезная сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, токсическая макулопапулезная сыпь.

 

Таблица 5. Отклонения в лабораторных тестах на основе объединенного набора данных 3 рандомизированных исследований (N=872)

 
Пиперациллин + Летрозол/Фулвестрант
Контрольная группа*

Отклонения в лабораторных тестах
Все уровни

%
3 класс

% 4 класс
4 класс

%
Все уровни

%
Уровень 3

%
Уровень 4

%

Снижение количества лейкоцитов
97.2
39.6
0.9
25.5
0.2
0.2

Нейтропения
95.5
55.9
10.4
17.2
1.1
0.6

Анемия
78.6
4.8
Н/Д
40.5
2.2
Н/Д

Тромбоцитопения
62.6
1.6
0.6
12.7
0.2
0.0

Повышение АСТ
48.4
3.3
0.0
40.8
1.9
0.0

повышение АЛТ
40.8
2.2
0.1
31.1
0.2
0.0

WBC — лейкоциты; AST — аспартатаминотрансфераза; ALT — аланинаминотрансфераза; N — количество пациентов; N/A — не применимо.

Примечание: Лабораторные результаты оцениваются в соответствии с уровнем тяжести NCI CTCAE версии 4.0.

* Летрозол или фулвестрант

 

Двести пациентов азиатского происхождения были включены в исследования PALOMA-2 и PALOMA-3. Сообщалось, что частота нейтропении и лейкопении 3 или 4 степени у азиатских пациентов, получавших пиперациллин, была выше, чем у неазиатских пациентов, и, соответственно, прерывание дозы, снижение дозы и задержки цикла у азиатских пациентов происходили несколько чаще, чем у неазиатских пациентов, хотя общая безопасность контролировалась корректировкой дозы в соответствии с режимом, а средняя продолжительность лечения у азиатских пациентов была такой же, как и у неазиатских пациентов. На основании совокупного анализа имеющихся данных о дозовом воздействии, безопасности и эффективности пиперациллина целесообразно использовать 125 мг один раз в день в качестве начальной дозы для пациентов из Азии. Дозу пиперациллина следует корректировать в зависимости от безопасности и переносимости конкретного пациента и в строгом соответствии с инструкцией.

 

Описание специфических побочных реакций

 

В целом, 703 (80,6%) пациента, получавших пиперациллин независимо от схемы комбинации, сообщили о нейтропении любого класса в 3 рандомизированных исследованиях, из которых 482 (55,3%) и 88 (10,1%) пациентов сообщили о нейтропении 3 и 4 класса, соответственно (см. таблицу 4).

 

Медиана времени до первой нейтропении любой степени в 3 рандомизированных клинических исследованиях составила 15 дней (12-700 дней), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥3 составила 7 дней.

 

Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 0,9% пациентов, получавших пиперациллин в комбинации с фулвестрантом, и у 2,1% пациентов, получавших пиперациллин в комбинации с летрозолом.

 

В общем клиническом исследовании примерно у 2% пациентов, получавших пиперациллин, отмечалась фебрильная нейтропения.

 

[Противопоказания].

Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе [Состав].

Препараты, содержащие зверобой, запрещены (см. [Взаимодействие при замене лекарств]).

 

[Меры предосторожности].

Пременопаузальные/перименопаузальные женщины

 

Из-за механизма действия ингибиторов ароматазы женщины пременопаузального/перименопаузального возраста, принимающие пиперациллин в комбинации с ингибитором ароматазы, должны пройти овариэктомию или использовать агонист лютеинизирующего гормона (LHRH) для подавления функции яичников. В исследованиях пиперациллина в сочетании с фулвестрантом у пременопаузальных/перименопаузальных женщин он использовался только в сочетании с агонистом ЛРГ.

 

Критическое висцеральное заболевание (метастазы)

 

Эффективность и безопасность пиперациллина не изучалась у пациентов с критическим висцеральным заболеванием (метастазами) (см. [Клинические исследования]).

 

Гематологическая токсичность

 

Нейтропения была наиболее часто регистрируемым побочным эффектом в клинических исследованиях, причем фебрильная нейтропения была зарегистрирована примерно у 2% пациентов, получавших пиперациллин в клинических исследованиях, и был зарегистрирован один случай смерти от нейтропенического сепсиса. Полные показатели крови следует контролировать до начала терапии пиперациллином, в начале каждого цикла, на 15-й день первых двух циклов и при наличии клинических показаний. Для пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени рекомендуется прерывание дозирования, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения и тщательное наблюдение. (См. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ] и [НЕОБХОДИМЫЕ РЕАКЦИИ]). Врач должен посоветовать пациенту немедленно сообщать о любых лихорадочных явлениях.

 

Инфекции

 

Из-за миелосупрессивных свойств пиперациллина он может предрасполагать пациентов к инфекциям.

 

В нескольких рандомизированных исследованиях сообщалось о более высокой частоте инфекций в группе пиперациллина по сравнению с соответствующими контрольными группами. Инфекции 3 и 4 степени встречались у 4,5% и 0,7% пациентов, получавших пиперациллин в любой комбинации, соответственно (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).

 

Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов инфекции и при необходимости проводить лечение (см. [ДОЗАЖ]).

 

Пациенты должны немедленно сообщать о любых признаках или симптомах миелосупрессии или инфекции, таких как лихорадка, озноб, головокружение, одышка, слабость или повышенная склонность к кровотечениям и/или образованию синяков.

 

Повреждение печени

 

Пиперациллин следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным или тяжелым поражением печени и внимательно следить за признаками токсичности (см. [ДОЗАЖ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).

 

Травма почек

 

Пиперацил следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным или тяжелым поражением почек и внимательно следить за признаками токсичности (см. [Дозировка] и [Фармакокинетика]).

 

Комбинированная терапия с ингибиторами или индукторами CYP3A4

 

Сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности (см. [Взаимодействие с другими лекарственными средствами]). Во время лечения пиперациллином следует избегать сочетания с мощными ингибиторами CYP3A. Сопутствующее применение следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска. Если невозможно избежать одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A, дозу пиперациллина следует снизить до 75 мг один раз в день. При прекращении приема сильнодействующего ингибитора дозу пиперациллина (после 3-5 периодов полувыведения ингибитора) следует увеличить до дозы, предшествующей началу приема сильнодействующего ингибитора CYP3A (см. [Лекарственное взаимодействие]).

 

Одновременное применение с индукторами CYP3A может привести к снижению воздействия пиперациллина, поэтому существует риск отсутствия эффективности. Поэтому следует избегать сочетания пиперациллина с мощными индукторами CYP3A4. При одновременном применении пиперациллина с умеренно сильным индуктором CYP3A коррекции дозы не требуется (см. [Лекарственное взаимодействие]).

 

Женщины с детородным потенциалом или их супруги

 

Женщины с детородным потенциалом или их супруги-мужчины должны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения пиперациллином (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).

 

Лактоза

 

Пиперизил содержит лактозу. Пиперизил не следует назначать пациентам с редкими генетическими нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушения мальабсорбции глюкозы-галактозы.

 

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

 

Влияние пиперациллина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами минимально. Однако пиперациллин может вызывать усталость, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

 

[Для беременных и кормящих женщин].

Женщины с детородным потенциалом/контрацепция

 

Женщины с детородным потенциалом или их партнеры-мужчины, получающие лечение этим препаратом, должны использовать адекватную контрацепцию (например, двойную барьерную контрацепцию) во время лечения и в течение как минимум 3 недель (женщины) или 14 недель (мужчины) после завершения лечения соответственно (см. раздел [Лекарственные эффекты]).

 

Беременность

 

Данные о применении пиперациллина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали, что пиперациллин обладает репродуктивной токсичностью (см. [Фармакологическая токсикология]). Пиперизил не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам детородного возраста, не использующим контрацептивы.

 

Лактация

 

Не проводились исследования на людях или животных для оценки влияния пиперациллина на лактацию, его присутствия в грудном молоке или влияния на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Неизвестно, выделяется ли пиперациллин в грудное молоко человека. Пациентки, получающие лечение пиперациллином, не должны кормить грудью.

 

Фертильность

 

В неклинических исследованиях репродуктивной токсичности у крыс не наблюдалось влияния на цикл эструса (самки) или на спаривание и фертильность (самцы и самки). Клинические данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. На основании изменений в мужских репродуктивных органах в неклинических исследованиях безопасности (дегенерация варикоцеле яичек, уменьшение количества сперматозоидов в эпидидимисе, снижение жизнеспособности и плотности сперматозоидов и снижение секреции простаты) лечение пиперациллином может нарушить мужскую фертильность (см. [Фармакологическая токсикология]). Поэтому мужчинам следует подумать о сохранении спермы перед началом лечения пиперациллином.

Использование в педиатрии]

Безопасность и эффективность пиперациллина у педиатрических и подростковых пациентов в возрасте 18 лет и моложе не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

 

Гериатрическое использование

Из 444 пациентов, получавших пиперациллин в исследовании PALOMA-2, 181 (41%) был в возрасте ≥65 лет и 48 (11%) — в возрасте ≥75 лет. Не было выявлено различий в безопасности или эффективности пиперациллина между этими пациентами и более молодыми пациентами, и коррекции дозы пиперациллина у пациентов 65 лет и старше не потребовалось (см. [Фармакокинетика]).

 

Лекарственное взаимодействие]

Пиперацил в основном метаболизируется под действием CYP3A и фермента сульфотрансферазы (SULT) SULT2A1. In vivo пиперациллин является слабым ингибитором CYP3A, зависящим от времени.

 

Влияние других препаратов на фармакокинетику пиперациллина

 

Влияние ингибиторов CYP3A

Одновременный прием нескольких доз 200 мг итраконазола с одной дозой 125 мг пиперациллина увеличил системную экспозицию (AUCinf) и пиковую концентрацию (Cmax) пиперациллина приблизительно на 87% и 34%, соответственно, по сравнению с одной дозой 125 мг пиперациллина, принимаемой отдельно.

 

Следует избегать сочетания с мощными ингибиторами CYP3A, включая, но не ограничиваясь ими: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок (см. [ДОЗАЖИМ] и [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]).

 

При совместном применении с легкими и умеренными ингибиторами CYP3A коррекции дозы не требуется.

 

Действие индукторов CYP3A

Одновременный прием нескольких доз 600 мг рифампицина с одной дозой 125 мг пиперациллина снижал AUCinf и Cmax пиперациллина приблизительно на 85% и 70%, соответственно, по сравнению с одной дозой 125 мг пиперациллина, принимаемой отдельно.

 

Следует избегать сочетания с мощными индукторами CYP3A, включая, но не ограничиваясь ими: карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин и зверобой (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]).

 

Одновременный прием нескольких суточных доз 400 мг модафинила (индуктора CYP3A умеренного действия) с одной дозой 125 мг пиперациллина снижал AUCinf и Cmax пиперациллина приблизительно на 32% и 11%, соответственно, по сравнению с одной дозой 125 мг пиперациллина, принимаемой отдельно. При совместном применении с умеренно сильным индуктором CYP3A коррекции дозы не требуется (см. [Меры предосторожности]).

 

Действие антацидов

 

Одновременный прием нескольких доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола с одной дозой 125 мг пиперациллина после еды (прием среднежирной пищи) снижал Cmax пиперациллина на 41% по сравнению с приемом одной дозы 125 мг пиперациллина, но оказывал ограниченное влияние на AUCinf (снижение на 13%).

 

При приеме нескольких доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола вместе с одной дозой 125 мг пиперациллина в условиях голодания, AUCinf и Cmax пиперациллина снижались на 62% и 80% соответственно. Поэтому пиперациллин следует принимать с пищей, предпочтительно во время еды (см. [ДОЗАЖ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).

 

Учитывая, что антагонисты H2-рецепторов и местные антациды оказывают меньшее влияние на внутрижелудочный pH, чем ИПП, при приеме пиперациллина с пищей не ожидается клинически значимого влияния антагонистов H2-рецепторов или местных антацидов на экспозицию пиперациллина.

 

Влияние пиперациллина на фармакокинетику других препаратов

 

Пиперациллин является слабым ингибитором CYP3A, зависящим от времени, после достижения стабильного состояния при ежедневном приеме 125 мг. При одновременном приеме нескольких доз пиперациллина с мидазоламом значения AUCinf и Cmax мидазолама увеличивались на 61% и 37%, соответственно, по сравнению с приемом только мидазолама.

 

Чувствительные субстраты CYP3A4 для лечения индексного стеноза (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус) могут потребовать снижения дозы при одновременном приеме с пиперациллином, поскольку пиперациллин увеличивает их воздействие.

 

Лекарственное взаимодействие между пиперациллином и летрозолом

 

Данные раздела оценки лекарственного взаимодействия (ЛВВ) клинического исследования у пациентов с раком молочной железы показали отсутствие лекарственного взаимодействия между пиперациллином и летрозолом при их совместном применении.

 

Влияние тамоксифена на воздействие пиперациллина

 

Данные исследования DDI у здоровых мужчин показали, что однократный прием пиперациллина одновременно с несколькими дозами тамоксифена приводил к сопоставимому воздействию с пиперациллином при самостоятельном приеме.

 

Лекарственное взаимодействие между пиперациллином и фулвестрантом

 

Данные клинического исследования у пациентов с раком молочной железы показали отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий между пиперациллином и фулвестрантом при совместном применении этих двух препаратов.

 

Лекарственное взаимодействие между пиперациллином и оральными контрацептивами

 

DDI между пиперациллином и пероральными контрацептивами не изучался (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).

 

Исследования in vitro с белками-транспортерами

 

На основании данных исследований in vitro ожидается, что пиперациллин ингибирует кишечный P-гликопротеин (P-gp) и белок резистентности рака молочной железы (BCRP), опосредованный транспортом. Поэтому комбинация пиперациллина с субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин) или BCRP (например, правастатин, сульвастатин, лоразепам) может усиливать их терапевтическое действие и неблагоприятные эффекты.

 

На основании данных in vitro пиперациллин ингибирует поглощение белка-транспортера органических катионов OCT1 и поэтому может увеличить воздействие субстратных аналогов этого белка-транспортера (например, метформина).

 

Передозировка наркотиков]

Специфического антидота для пиперациллина не существует. При передозировке пиперациллина может возникнуть желудочно-кишечная (например, тошнота, рвота) и гематологическая (например, нейтропения) токсичность, поэтому следует проводить общую поддерживающую терапию.

 

Клинические испытания]

 

Рандомизированное исследование фазы III PALOMA-2: пиперациллин в комбинации с летрозолом в качестве начальной эндокринной терапии у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, имеющих рецептор эстрогена (ER)-положительный и HER2-отрицательный статус

 

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое международное многоцентровое исследование для оценки эффективности пиперациллина в комбинации с летрозолом и летрозола в комбинации с плацебо у ER-положительных, HER2-отрицательных пациенток с местно-распространенным раком молочной железы, который не может быть излечен хирургической резекцией или радиотерапией, или у пациенток с распространенным раком молочной железы, которые ранее не получали системной терапии, направленной на метастазы.

 

666 постменопаузальных женщин были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы пиперациллин + летрозол или плацебо + летрозол и были стратифицированы по месту заболевания (висцеральное, невисцеральное), безболезненному интервалу от завершения (нео)адъювантной терапии до рецидива заболевания (неометастаз, £12 месяцев, >12 месяцев) и типу предыдущей (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (предыдущая гормональная терапия, без предыдущей гормональной терапии). Стратификация. Пациенты с распространенными, симптоматическими, висцеральными метастазами с потенциально опасными для жизни осложнениями в краткосрочной перспективе (включая большие неконтролируемые выпоты [плевральный выпот, перикардиальная жидкость, перитонеальный выпот], легочный лимфангит и вовлечение печени более чем на 50%) были исключены из исследования.

 

Пациенты продолжают получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия, в зависимости от того, что произойдет раньше. Перекрестное лечение между группами лечения не допускается.

 

Исходные демографические показатели, а также прогностические характеристики пациентов были сопоставимы между группой пиперациллин + летрозол и группой плацебо + летрозол. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 62 года (диапазон: 28-89 лет), большинство пациентов были европеоидами (78%), большинство пациентов имели физический статус (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (98%). До постановки диагноза распространенного рака молочной железы 48,3% пациенток получали химиотерапию, 56,3% — антигормональную терапию, а 37,2% не получали никакой предшествующей системной терапии. Большинство пациентов (97,4%) имели метастатические поражения на исходном уровне, причем 23,6% имели только костные метастазы, а 49,2% — висцеральные метастазы.

 

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (PFS), оцененная исследователями в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1. Вторичные конечные точки эффективности включают объективный ответ (ORR), ответ с клинической пользой (CBR), безопасность и изменение качества жизни (QoL).

 

Исследование достигло своей первичной конечной точки. Медиана PFS составила 24,8 месяца (95% ДИ: 22,1, NE) и 14,5 месяца (95% ДИ: 12,9, 17,1) для пациентов в группе пиперациллин + летрозол по сравнению с группой плацебо + летрозол, соответственно. Коэффициент риска (HR) составил 0,576 (95% ДИ: 0,46, 0,72), при одностороннем стратифицированном лог-ранг тесте p-значение <0,000001.

 

Данные по эффективности исследования PALOMA-2 обобщены в таблице 6, а кривая Каплана-Мейера для PFS представлена на рисунке 1.

 

Таблица 6. Результаты эффективности исследования PALOMA 2 (популяция намерения к лечению)

 
Крайний срок 26 февраля 2016 года

 
Пиперациллин

+ Летрозол

(N=444)
плацебо

+ Летрозол

(N=222)

Выживаемость без прогрессирования

Оценка следователя, количество событий (%)
194 (43.7%)
137 (61.7%)

      Медиана [число месяцев (95% ДИ)
24,8 (22,1, НЕ)
14.5 (12.9, 17.1)

      Отношение рисков (95% ДИ) и одностороннее p-значение
0,576 (0,46, 0,72), p<0,000001

Независимый обзор изображений, количество событий (%)
152 (34.2%)
96 (43.2%)

      Медиана [число месяцев (95% ДИ)
30,5 (27,4, НЕ)
19.3 (16.4, 30.6)

      Отношение рисков (95% ДИ) и одностороннее p-значение
0.653 (0.505, 0.84), p=0.000532

Вторичные конечные точки эффективности (оцениваемые исследователем)

ОРР [% (95% CI)
46.4 (41.7, 51.2)
38.3 (31.9, 45.0)

ОРР (измеримая болезнь) [% (95% ДИ)
60.7 (55.2, 65.9)
49.1 (41.4, 56.9)

КБР [% (95% CI)
85.8 (82.2, 88.9)
71.2 (64.7, 77.0)

N = количество пациентов; CI = доверительный интервал; NE = не поддается оценке; ORR = частота объективной ремиссии; CBR = ремиссия с клинической пользой.

Результаты вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ремиссиях в соответствии с RECIST 1.1.

 

Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера для исследования PALOMA-2 — выживаемость без прогрессирования (оценивается исследователем, популяция намерения к лечению) 

PAL + LET

PCB + LET

Количество пациентов, подверженных риску

Время (месяцы)

Пиперациллин + Летрозол

Плацебо + Летрозол

PAL = пиперациллин; LET = летрозол; PCB = плацебо.

 

Для изучения внутренней согласованности эффектов лечения в зависимости от прогностических факторов и исходных характеристик была проведена серия предварительно определенных подгрупповых анализов PFS. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти наблюдалось в группе пиперациллин + летрозол во всех отдельных подгруппах пациентов (определяемых факторами стратификации, а также исходными характеристиками). Этот результат был значительным у пациентов с висцеральными метастазами (HR = 0,67 [95% ДИ:0,50, 0,89], mPFS 19,2 месяца против 12,9 месяца), или у пациентов без висцеральных метастазов (HR = 0,48 [95% ДИ:0,34, 0,67], mPFS не достигнута [NR] против 16,8 месяца), или у пациентов только с костными метастазами (HR = 0,48 [95% ДИ:0,34, 0,67], mPFS не достигнута [NR] против 16,8 месяца). (HR = 0,36 [95% CI:0,22, 0,59], mPFS NR против 11,2 месяцев), или пациенты только без костных метастазов (HR = 0,65 [95% CI:0,51, 0,84], mPFS 22,2 месяца против 14,5 месяцев). Аналогично, снижение риска прогрессирования заболевания или смерти наблюдалось при использовании пиперациллина + летрозола у 512 пациентов с положительной экспрессией белка Rb в опухоли по данным иммуногистохимии (IHC) (HR = 0,531 [95% CI:0,42, 0,68], mPFS 24,2 против 13,7 месяцев). mPFS составила 24,2 месяца против 13,7 месяцев). У 51 пациента с отрицательными результатами IHC на экспрессию опухолевого белка Rb, хотя это и не было статистически значимым, пиперациллин в сочетании с летрозолом ассоциировался со снижением риска прогрессирования заболевания или смерти (HR = 0,675 [95% CI:0,31, 1,48], mPFS NR против 18,5 месяцев).

 

Другие показатели эффективности (ORR и TTR), оцененные в подгруппе пациентов с висцеральными метастазами или без них, представлены в таблице 7.

 

Таблица 7. Результаты эффективности при висцеральных и невисцеральных метастазах в исследовании PALOMA-2 (популяция намерения к лечению)

 
Висцеральные метастазы
Невисцеральные метастазы

 
пиперациллин

+ летрозол

(N=214)
плацебо

+ Летрозол

(N=110)
Пиперациллин

+ Летрозол

(N=230)
Плацебо

+ Летрозол

(N=112)

ОРР* [%(95% CI)
58.9

(52.0, 65.5)
45.5

(35.9, 55.2)
34.8

(28.6, 41.3)
31.3

(22.8, 40.7)

ТТР, медиана [число месяцев (диапазон)
5.4

(2.0, 19.5)
4.1

(2.6, 16.6)
2.9

(2.1, 27.8)
5.5

(2.6, 22.3)

N = количество пациентов; CI = доверительный интервал; ORR = частота объективной ремиссии, основанная на подтвержденных и неподтвержденных ремиссиях в соответствии с RECIST 1.1; TTR = время до первой ремиссии опухоли.

 

[Фармакология и токсикология].

Фармакологические эффекты

Пиперациллин является ингибитором протеин-зависимых киназ клеточного цикла (CDK) 4 и 6. Циклический белок D1 и CDK4/6 расположены ниже по течению сигнального пути клеточной пролиферации. In vitro он снижает пролиферацию клеток в клеточных линиях эстрогенового рецептора (ER)-позитивного рака молочной железы, блокируя перемещение клеток из фазы G1 в фазу S. Комбинация пиперациллина и антагонистов эстрогенов в клеточных линиях рака молочной железы снижала фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb), что приводило к снижению экспрессии E2F и его сигнализации, в результате чего рост подавлялся сильнее, чем при использовании только этих препаратов. Комбинация пиперациллина и антагониста эстрогена в ER-положительных клеточных линиях рака молочной железы приводила к увеличению клеточного старения по сравнению с каждым препаратом в отдельности, эффект сохранялся до 6 дней после отмены пиперациллина, но при продолжении лечения антиэстрогеном приводил к большему клеточному старению. Исследования in vivo на ксенотрансплантатах ER-положительного рака молочной железы человека показали, что комбинация пиперациллина и летрозола сильнее ингибирует фосфорилирование Rb, сигнальные потоки и рост опухоли, чем препараты по отдельности.

 

Введение пиперациллина в мононуклеарные клетки костного мозга человека in vitro, с или без лечения антиэстрогеном, не привело к клеточному старению, и пролиферация клеток возобновилась после удаления пиперациллина.

 

Токсикологические исследования

Общая токсичность: Сердечно-сосудистые эффекты (удлинение QTc, снижение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала RR и повышение систолического артериального давления) наблюдались при дозах, вводимых более чем в 4 раза выше клинического воздействия на человека (Cmax) в телеметрическом исследовании на собаках.

 

В 27-недельном испытании токсичности при многократном введении крысам, незрелым на ранней стадии, были обнаружены изменения в метаболизме глюкозы (глюкоза в моче, гипергликемия, снижение инсулина), связанные с изменениями в поджелудочной железе (образование вакуолей в островковых клетках), глазах (катаракта, дегенерация хрусталика), почках (образование вакуолей в канальцах, хроническая прогрессирующая нефропатия) и жировой ткани (атрофия), явление, которое наблюдалось при пероральном введении пиперациллина в дозе Наибольшая заболеваемость наблюдалась у самцов крыс при дозах ≥30 мг/кг/день (AUC примерно в 11 раз превышает экспозицию взрослого человека при клинически рекомендуемой дозе). Некоторые из этих неблагоприятных эффектов (глюкоза/гипергликемия в моче, вакуолизация островковых клеток и вакуолизация почечных канальцев) были менее частыми и менее серьезными в 15-недельном повторном испытании токсичности дозировки на неполовозрелых крысах. Никаких изменений в метаболизме глюкозы или изменений в тканях поджелудочной железы, глаз, почек или жировой ткани не наблюдалось в 27-недельном испытании токсичности при повторной дозировке на крысах, которые были зрелыми в начале испытания, или в 39-недельном испытании токсичности при повторной дозировке на собаках. У крыс наблюдалась стоматологическая токсичность, не связанная с изменением метаболизма глюкозы. Применение пиперациллина в дозе 100 мг/кг в течение 27 недель (AUC примерно в 15 раз превышает воздействие на взрослого человека при клинически рекомендуемой дозе) привело к аномальному росту резцов (обесцвечивание, дегенерация клеток эмали/гангрена, инфильтрация мононуклеарными клетками) у крыс.

 

Генотоксичность: Отрицательные результаты в тесте пиперациллина Эймса и тесте хромосомных аберраций лимфоцитов человека in vitro, положительные результаты в тесте клеток яичников китайского хомячка in vitro и тесте микроядер в костном мозге самцов крыс.

 

Репродуктивная токсичность: В тесте на фертильность самок крыс не наблюдалось влияния на спаривание или фертильность пиперациллина в дозах до 300 мг/кг/день (AUC примерно в 4 раза превышает клиническую экспозицию для человека). В многократных токсикологических испытаниях на крысах и собаках при дозах до 300 мг/кг/день у крыс и 3 мг/кг/день у собак (AUC примерно в 6 раз превышает рекомендуемую дозу для человека и сопоставима с дозой для человека, соответственно) не было отмечено неблагоприятного воздействия на женские репродуктивные органы. Неблагоприятное воздействие на мужскую репродуктивную систему и фертильность наблюдалось в тестах токсичности многократных доз на крысах и собаках, а также в тесте на мужскую фертильность на крысах. В ходе испытаний на токсичность в многократных дозах у крыс и собак, получавших ≥30 мг/кг/день и ≥0,2 мг/кг/день (AUC приблизительно в ≥10 и ≥0,1 раза от клинически рекомендованного уровня воздействия на человека, соответственно), наблюдалось связанное с дозой снижение веса яичек, эпидидимальных, простатических органов и семенных пузырьков, атрофия или дегенерация, уменьшение количества сперматозоидов, фрагментация тубулярных клеток и снижение секреции. Эти эффекты на мужские репродуктивные органы крыс и собак были частично обратимы после 4 и 12 недельного периода отмены, соответственно. В токсикологическом анализе на фертильность и раннее эмбриональное развитие самцов крыс при дозе 100 мг/кг/день (AUC примерно в 20 раз превышает клинически рекомендуемый уровень воздействия на человека) не наблюдалось никакого влияния на копуляцию, но наблюдалось небольшое снижение фертильности, о чем свидетельствовало снижение жизнеспособности и плотности сперматозоидов. У самок крыс пероральное введение пиперациллина с 15 дня до спаривания до 7 дня беременности не приводило к эмбриотоксичности в дозах до 300 мг/кг/день (системная экспозиция матери примерно в 4 раза превышает экспозицию человека при клинически рекомендуемой дозе) в тестах на токсичность фертильности и раннего развития эмбриона.

 

В анализах эмбрионально-плодного развития крыс и кроликов пиперациллин вводился перорально до 300 мг/кг/день и 20 мг/кг/день во время органогенеза у беременных животных. (повышенная частота возникновения реберного дефекта седьмого шейного позвонка). У кроликов частота изменений скелета (включая мелкие кости пальцев передних конечностей) увеличивалась при дозе материнской токсичности 20 мг/кг/день. Системное воздействие на организм матери (AUC) приблизительно в 4 и 9 раз превышало воздействие на человека при клинически рекомендованной дозе у крыс при 300 мг/кг/день и кроликов при 20 мг/кг/день, соответственно.

 

В литературе сообщалось, что мыши с двойным нокаутом CDK4/6 погибали от тяжелой анемии на поздних стадиях развития плода (от 14,5 дня гестации до рождения). Однако из-за различий в степени ингибирования мишени данные, полученные на нокаутных мышах, не могут предсказать эффект у человека.

 

Канцерогенность: Испытания на канцерогенность не проводились.

 

 

[Фармакокинетика].

Фармакокинетический профиль пиперациллина был изучен у пациентов с солидными опухолями (включая распространенный рак молочной железы) и у здоровых добровольцев.

 

Поглощение

 

Пиперациллин обычно достигает пиковой концентрации (Cmax) через 6-12 часов после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность после перорального приема 125 мг пиперациллина составила 46%. В диапазоне доз 25-225 мг площадь под кривой (AUC) и Cmax обычно увеличиваются пропорционально дозе. Стабильное состояние достигается в течение 8 дней после многократного ежедневного приема. Может происходить накопление пиперациллина с медианным коэффициентом накопления 2,4 (диапазон: 1,5-4,2) при однократном ежедневном повторном приеме.

 

Влияние продуктов питания

 

Абсорбция и воздействие пиперациллина крайне низки, примерно у 13% постящегося населения. В этой небольшой части населения кормление увеличивало воздействие пиперациллина, но в остальной части населения клинически значимого влияния кормления на воздействие пиперациллина не наблюдалось. По сравнению с ночным голоданием, AUCinf и Cmax увеличивались на 21% и 38% при употреблении высокожирной пищи, на 12% и 27% при употреблении низкожирной пищи и на 13% и 24% при употреблении среднежирной пищи за 1 час до и через 2 часа после приема пиперациллина, соответственно. Кроме того, прием пищи значительно снижал меж- и внутрииндивидуальные различия в воздействии пиперациллина. Исходя из этих результатов, пиперациллин следует принимать с пищей (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).

 

Распространение

 

In vitro пиперациллин связывается с белками плазмы крови человека со скоростью 85% без зависимости от концентрации. In vivo средняя свободная фракция (fu) пиперациллина в плазме крови человека прогрессивно увеличивается при ухудшении печеночной функции. In vivo не наблюдалось значительной тенденции в изменении среднего содержания пиперациллина в плазме крови человека при ухудшении функции почек. In vitro гепатоциты человека поглощают пиперациллин в основном путем пассивной диффузии. Пиперациллин не является субстратом для OATP1B1 или OATP1B3.

 

Биотрансформация

 

Исследования in vitro и in vivo показали, что пиперациллин интенсивно метаболизируется гепатоцитами. После однократного приема внутрь [14C]-меченого пиперациллина 125 мг у человека основными путями метаболизма пиперациллина являются сульфонирование и окисление, а второстепенными — глюкозилирование и ацилирование. Основным препаратом, обнаруженным в кровообращении, был прототип пиперациллина.

 

Большая часть выводится из организма в виде метаболитов. Конъюгат пиперациллина с сульфаминовой кислотой был основным компонентом препарата, обнаруженным в фекалиях, составляя 25,8% от введенной дозы. Исследования in vitro с использованием человеческих гепатоцитов, печеночной цитоплазмы и фракции S9 печени человека, а также рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что ферменты, в основном участвующие в метаболизме пиперациллина, — это CYP3A и SULT2A1.

 

Ликвидация

 

У пациентов с распространенным раком молочной железы средний геометрический видимый пероральный клиренс (CL/F) пиперациллина составил 63 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови — 28,8 ч. Шесть здоровых мужчин вывели 92% (медиана) общей радиоактивности в течение 15 дней после приема одной пероральной дозы [14C] пиперациллина; основным путем выведения был кал (74% дозы), а 17% дозы было выведено с мочой. доза. Восстановление прототипа пиперациллина, выделяемого с фекалиями и мочой, составило 2% и 7% от введенной дозы соответственно.

 

В исследованиях in vitro пиперациллин не являлся ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, а также индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

 

Оценки in vitro показали, что пиперациллин является ингибитором органического анионного транспортера (OAT)1, OAT3, органического катионного транспортера (OCT)2, органического анион-транспортирующего полипептида (OCTP), органического анионного транспортера (OCTP) и органического катионного транспортера (OCTP) в клинически значимых концентрациях. Транспортный полипептид (OATP) 1B1, OATP1B3 и активность Bile Salt Export Pump (BSEP) ингибируются слабо.

 

Особые группы населения

 

Возраст, пол и вес

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 183 онкологических больных (50 мужчин и 133 женщины, возраст: 22-89 лет, вес: 38-123 кг), пол не влиял на экспозицию пиперациллина, а возраст и вес не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию пиперациллина.

 

Педиатрическое население

Фармакокинетика пиперациллина не оценивалась у пациентов в возрасте до 18 лет.

 

Повреждение печени

Данные фармакокинетического исследования на людях с различной степенью печеночной функции показали, что экспозиция свободного пиперациллина (свободная AUCinf) была на 17% ниже у людей с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) по сравнению с людьми с нормальной печеночной функцией, в то время как умеренная (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелая (класс С по Чайлд-Пью) печеночная недостаточность была на 17% ниже. на 34% и 77% соответственно; а пиковая концентрация свободного пиперациллина (Cmax) увеличилась на 7%, 38% и 72% у пациентов с легким, умеренным и тяжелым поражением печени соответственно. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 183 пациента с распространенным раком, в том числе 40 пациентов с легким поражением печени (по классификации NCI; общий билирубин ≤ ULN и AST> ULN, или общий билирубин> 1,0-1,5 × ULN и любой уровень AST), легкое поражение печени не влияло на фармакокинетику пиперациллина. Не влияет на фармакокинетику пиперациллина.

 

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетического исследования у лиц с различной степенью нарушения функции почек показали, что по сравнению с лицами с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 90 мл/мин), лица с легкой (60 мл/мин ≤ CrCl <90 мл/мин), умеренной (30 мл/мин ≤ CrCl <60 мл/мин) и тяжелой (CrCl <30 мл/мин) у субъектов с нарушением функции почек на 39%, 42% и 31% увеличилось общее воздействие (AUCinf) пиперациллина; и на 17%, 12% и 15% увеличилось пиковое воздействие (Cmax) пиперациллина, соответственно. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 183 пациента с распространенным раком, в том числе 73 пациента с легким нарушением функции почек и 29 пациентов с умеренным нарушением функции почек, не было выявлено влияния легкого и умеренного нарушения функции почек на фармакокинетику пиперациллина. Фармакокинетика пиперациллина не изучалась у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

 

Азиатское население

В фармакокинетическом исследовании, проведенном на здоровых японских добровольцах, AUCinf и Cmax пиперациллина после однократного приема внутрь были на 30% и 35% выше, соответственно, у японцев по сравнению с неазиатскими людьми. Однако эти результаты не наблюдались у японских или азиатских пациенток с раком молочной железы, которые получили несколько доз препарата в последующем исследовании. На основании анализа совокупных фармакокинетических данных, данных по безопасности и эффективности в азиатских и неазиатских популяциях, корректировка дозы с учетом азиатской этнической принадлежности не требуется.

 

Китайское население

Исследование A5481019 (n=26) оценивало характеристики ПК пиперациллина в комбинации с летрозолом у китайских пациенток с ER-положительным, HER2-отрицательным постменопаузальным распространенным раком молочной железы, которые не получали никакой предшествующей системной противоопухолевой терапии по поводу распространенного заболевания. Фармакокинетический профиль пиперациллина, наблюдаемый у китайских пациентов в данном исследовании, соответствовал таковому у некитайских пациентов в исследованиях PALOMA-2 и PALOMA-3. Концентрации в дозе у китайских пациентов в исследовании A5481019 соответствовали тем, которые наблюдались в исследовании PALOMA-2, и не требовали корректировки дозы с учетом китайской популяции.

 

[Хранение].                  

Хранить при комнатной температуре. После открытия хранить в оригинальной бутылке.

 

Упаковка

Упакованный в бутылку из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой (PP) крышкой, каждый флакон содержит 21 капсулу.

 

Срок годности

36 месяцев

 

Стандарт

Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX201XXXXX

 

Номер утверждения

75 мг:
100 мг:
125 мг:

 

[Производитель].

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg

Адрес: Mooswaldallee 1, 79090 Фрайбург, Германия

 

Внутренний контактный адрес.

8-13/F, блок B, Minmetals Plaza, 3-7 Chaoyangmen North Street, район Дунчэн, Пекин, Китай

Почтовый индекс: 100010

Тел: 010-85167000

Горячая линия для запроса продукции: 400 910 0055