В нормальной слизистой желудочно-кишечного тракта диффузно распределено множество эндокринных клеток, выделяющих разнообразные гастроинтестинальные гормоны, и можно также сказать, что желудочно-кишечный тракт является самым большим эндокринным органом в организме. Злокачественные опухоли эндокринного происхождения в желудочно-кишечном тракте известны как гастроинтестинальные нейроэндокринные опухоли, включая опухоли, возникающие в желудке, тонком кишечнике, прямой кишке, толстой кишке и других частях тела. Гастроинтестинальные нейроэндокринные опухоли патоморфологически делятся на высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (G1/G2) и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы G3, которые различаются по степени злокачественности и имеют совершенно разные стратегии лечения.
Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и карциноидные синдромы
Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (карциноидные опухоли) могут выделять множество типов гормонов, таких как гастрин, 5-гидрокситриптамин, гистамин и тахикинин. У некоторых пациентов могут развиться связанные с гормонами симптомы, называемые карциноидным синдромом, обычно проявляющиеся в виде диареи, эпизодов гиперемии кожи, болей в животе и т.д. У пациентов с карциноидным синдромом часто имеются значительные метастазы в печени. Если диарея у пациента долгое время остается без лечения, следует насторожиться в отношении карциноидного тракта желудочно-кишечного тракта, и в дополнение к гастроскопии и колоноскопии уделить внимание проверке тонкой кишки и печени. Напротив, около 70% пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта не имеют карциноидного синдрома.
Карциноидный тракт желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и нейроэндокринная карцинома
Карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и нейроэндокринные карциномы сбивают с толку многих людей, включая многих пациентов и членов их семей, отчасти из-за непоследовательной терминологии, используемой в отчетах о патологии.
Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта на основе патологической градации классифицируются как опухоли 1 класса (G1), 2 класса (G2) и 3 класса (G3). Высокодифференцированные гастроинтестинальные нейроэндокринные опухоли 1 класса, ранее известные как карциноидные опухоли, все еще используются, например, карциноидные опухоли желудка, карциноидные опухоли прямой кишки и карциноидные опухоли тонкого кишечника относятся к этой категории. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта включают G1 и G2, которые относительно медленно растут и менее злокачественны. Низкодифференцированная гастроинтестинальная нейроэндокринная карцинома G3, с высокой степенью злокачественности и плохим прогнозом. Это означает, что высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли в большинстве случаев совпадают с карциноидными опухолями желудочно-кишечного тракта, но гипофракционированные нейроэндокринные карциномы нельзя назвать карциноидными опухолями. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли G2, согласно последним патологическим критериям ВОЗ, также нельзя назвать карциноидными опухолями. Как нейроэндокринные опухоли G1G2, так и нейроэндокринная карцинома G3 являются злокачественными опухолями, только с разной степенью злокачественности.
Прогноз и выживаемость
Клиническое стадирование и патологическая классификация пациента определяют прогноз и выживаемость пациента. Клиническое стадирование основано на размере опухоли на момент постановки диагноза, наличии или отсутствии распространения по лимфатическим узлам, метастазов в печень, кости легкого и т.д. Клиническое стадирование подразделяется на 4 стадии, причем 1 и 2 стадии считаются ранними, а 3 и 4 — средними и поздними. Как правило, чем позже стадия опухоли, тем короче период выживания пациента. Однако прогноз и выживаемость пациента также зависят от патологической градации опухоли. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта подразделяются на 1 класс (G1), 2 класс (G2) и 3 класс (G3), чем выше класс, тем выше степень злокачественности. Для примера, нейроэндокринная опухоль тонкой кишки 1 класса, или карциноидная опухоль тонкой кишки, развивается медленно и может обеспечить длительное выживание при стандартном лечении, даже если у пациента развились значительные метастазы в печени. То же самое касается нейроэндокринной опухоли тонкой кишки с метастазами в печень, если патологическая градация составляет 3 класса, прогноз плохой, и выживаемость пациента составляет всего около 1 года.
Программы диагностики, стадирования и скрининга
Для уточнения первичного очага опухоли и наличия отдаленных метастазов широко проводятся такие рутинные исследования, как гастроскопия, колоноскопия, УЗИ, КТ и МРТ. Для пациентов с подозрением на карциноидную опухоль тонкой кишки рекомендуется капсульная эндоскопия или микроскопия тонкой кишки.
Такие опухолевые маркеры крови, как СЕА, СА125, СА19-9 и АФП, малоэффективны при нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта. Лабораторные анализы при нейроэндокринных опухолях включают сывороточный CgA, сывороточный NSE и 5-HIAA в 24 ч мочи, которые полезны для мониторинга состояния пациентов с прогрессирующим заболеванием и оценки эффективности лечения. Сывороточный CgA и 5-HIAA в 24 ч мочи в настоящее время доступны только в нескольких больницах.
Тесты ядерной медицины включают визуализацию рецепторов ингибитора роста (сканирование октреотидом) и ПЭТ-КТ. Сканирование с октреотидом — это сканирование всего тела на наличие нейроэндокринных опухолей, которое подходит для пациентов с высокодифференцированными гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями и особенно актуально для выявления метастатических поражений. Сканирование с октреотидом имеет чувствительность всего около 80% для выявления нейроэндокринных опухолей и может давать ложноотрицательные результаты при опухолях размером менее 1 см в желудочно-кишечном тракте.
Этот тест не подходит для всех нейроэндокринных опухолей; он подходит только для пациентов со слабо дифференцированными нейроэндокринными раками. ПЭТ-КТ не рекомендуется для высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей, включая карциноидные опухоли, поскольку обычная ПЭТ-КТ не чувствительна к карциноидным опухолям. ПЭТ-КТ со специальными трейсерами (культура 68, меченная октреотидом) более чувствительна для нейроэндокринных опухолей за рубежом, но в Китае все еще находится на стадии исследования.
Патологический диагноз
Клиницисты получают клиническую стадию опухоли на основании данных эндоскопии, УЗИ, КТ, МРТ и т.д. Однако для подтверждения диагноза нейроэндокринной опухоли необходим патологический диагноз патологоанатома. Иммуногистохимия на CgA и Syn необходима для патологической диагностики нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. В патологоанатомическом заключении также должен быть указан класс опухоли, который определяется как класс 1, 2 или 3 на основании индекса Ki-67 и количества ядерных расщеплений. Поэтому патологическая градация дается патологом и отражается в патологоанатомическом заключении. Некоторые пациенты или члены их семей всегда путают патологическую градацию с клиническим стадированием. Патологическая ткань может быть получена из эндоскопических биопсий, образцов хирургической резекции или из метастатических поражений, таких как биопсии надключичных лимфатических узлов, биопсии пункции печени и т.д.
Лечение
Ранние нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта могут быть резецированы эндоскопически или хирургически в зависимости от ситуации. После резекции высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (включая карциноидные опухоли) не требуют химиотерапии и находятся под регулярным наблюдением; низкодифференцированные нейроэндокринные раки требуют химиотерапии после операции для предотвращения метастазирования.
Лечение распространенных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта варьируется в зависимости от патологической градации опухоли пациента. Нейроэндокринная карцинома с низкой дифференцировкой (патологическая градация класса 3) имеет высокую степень злокачественности и плохой прогноз. Для лечения предпочтительна химиотерапия, которая является чувствительной и имеет эффективность около 70%, но сохранение эффективности непродолжительное. Нейроэндокринные опухоли с высокой дифференцировкой (патологическая градация класса 1 или 2) имеют относительно медленное развитие опухоли и лечатся октреотидом, эверолимусом, а также интервенционным лечением метастазов в печени и китайской травяной медициной и др. Химиотерапия не является первым выбором и может быть выбрана только тогда, когда другие методы лечения оказались безуспешными.
Октреотид
Октреотид является препаратом первой линии при высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта с карциноидным синдромом или без него. Октреотид не является частью химиотерапии, это аналог ингибитора роста, который действует для контроля карциноидного синдрома путем связывания с рецепторами ингибитора роста на нейроэндокринных опухолях и подавления патологической секреции других гормонов желудочно-кишечного тракта. Помимо эффективного контроля симптомов, октреотид оказывает ингибирующее действие на рост опухоли, при этом большинство пациентов с прогрессирующим заболеванием достигают долгосрочной стабилизации заболевания (SD) и только около 10% пациентов уменьшают опухоль.
При распространенных нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта длительно действующий октреотид (сантопрен), 20-40 мг, вводится путем глубокой внутримышечной инъекции каждые 4 недели, доза и интервал введения сантопрена могут быть скорректированы в зависимости от состояния. В первый раз октреотид короткого действия (Саннин) обычно применяется в течение 7-14 дней для наблюдения за эффективностью и побочными эффектами. Занлон хорошо переносится большинством пациентов.
Стоит отметить, что Zanlon не подходит для лечения пациентов с гипофракционированной нейроэндокринной карциномой.
Эверолимус
Эверолимус относится к классу целевых терапевтических средств, которые являются ингибиторами mTOR. FDA США и Европейский союз одобрили эверолимус для лечения распространенных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, который может значительно продлить безпрогрессивную выживаемость пациентов. В отношении нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта в настоящее время проводится международное многоцентровое клиническое исследование фазы 3.
Традиционная китайская медицина (ТКМ)
Китайская травяная медицина эффективна в повышении собственного иммунитета пациента и подавлении роста опухоли, и подходит для высокодифференцированных продвинутых нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, которые прогрессируют медленно и при отсутствии доступа к лечению занлоном и эверолимусом, можно попробовать китайскую травяную медицину, и в настоящее время мы проводим исследования по применению китайской травяной медицины для контроля этого аспекта нейроэндокринных опухолей.
Химиотерапия
Химиотерапия может быть рассмотрена для пациентов с прогрессирующей гипофракционированной нейроэндокринной карциномой и некоторыми высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями G2. Стоит отметить, что химиотерапия не рекомендуется для лечения карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта на поздних стадиях из-за низкой эффективности и высоких побочных эффектов химиотерапии для этого типа опухолей, в то время как Sunlong, эверолимус и китайская травяная медицина могут эффективно контролировать рост карциноидных опухолей, поддерживать качество жизни пациента и продлевать выживаемость без прогрессирования болезни.