I. Препараты для снижения внутрипеченочного сопротивления Эндотелин Эндотелин (ЭТ) — одно из наиболее мощных вазоконстрикторных веществ, имеющее три изоформы (ЭТ-1, ЭТ-2 и ЭТ-3). ЭТ-1 синтезируется в основном в печени, а его рецептор наиболее многочислен в печеночных стеллатных клетках (ПСК), что тесно связано с сократительным эффектом ПСК. ЭТ-1 ингибирует активность Ca2+-Mg2+-АТФазы окна печеночной синусоидальной эндотелиальной клетки и активность Ca2+-насоса, что в конечном итоге приводит к сокращению окна печеночной синусоидальной эндотелиальной клетки и повышению давления в печеночной синусоиде. Ингибиторы синтеза ЭТ и антагонисты рецепторов ЭТ-1 теоретически могут снизить портальное давление, и в настоящее время эти препараты находятся в стадии исследования. Юань Ган, отделение гепатологии, Вторая больница Нинбо, Нинбо, Китай Оксид азота (NO) и система синтазы оксида азота (NOS) NO является сосудорасширяющим веществом, и повреждение эндотелиальных клеток в цирротических синусоидах печени приводит к снижению NO, что приводит к вазоконстрикции синусоидов печени и повышению внутрипеченочного сопротивления. К ним относятся два класса препаратов: 1) нитратные вазодилататоры. Нитроглицерин, изосорбида мононитрат и др. оказывают сосудорасширяющее действие за счет высвобождения NO, а поскольку они приводят к таким побочным эффектам, как недостаточный объем циркулирующей крови, тяжелая гипотензия и даже почечная недостаточность, использование только нитратов для профилактики впервые возникшего кровотечения не рекомендуется. (2) NOS и родственные препараты. NOS вызывает вазодилатацию в основном за счет двух механизмов: ① непосредственно увеличивают концентрацию NO; ② вызывают увеличение содержания и активности фосфодиэстеразы легкой цепи миозина, что приводит к дефосфорилированию легкой цепи миозина и диссоциации поперечных мостиков от актина, что вызывает диастолу гладкомышечных клеток. Эксперименты на животных показали, что все 3 подтипа NOS (iNOS, nNOS и eNOS) значительно снижают портальное давление. Однако целесообразность применения этого метода у человека еще должна быть подтверждена большим числом экспериментов. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система Как ингибиторы ангиотензина II (ИАПФ), так и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРБ) могут снижать внутрипеченочное сосудистое сопротивление. Однако АПФ оказывают большее влияние на периферическую гемодинамику, в частности на почечный кровоток. Антагонисты рецепторов тромбоксана А2/простагландин-пероксида (TXA2/PGH2) При циррозе печени снижается биоактивность NO и повышается уровень простагландиноподобных продуктов (например, тромбоксана А2), которые в свою очередь могут модулировать внутрипеченочное сосудистое сопротивление. Блокада рецепторов TXA2/PGH2 корректирует эндогенную дисфункцию при циррозе и повышает активность внутрипеченочного NO. Терутробан, антагонист TXA2/PGH2-рецепторов, улучшает внутрипеченочное сосудистое сопротивление, повышает биоактивность NO и снижает портальное давление.Rosado et al. показали, что по сравнению с плацебо в группе, получавшей терутробан, значительно снизилось портальное давление ([15,2±2,0 против 17,3±2,0] мм рт.ст.) и внутрипеченочное сосудистое сопротивление ([17,8±5,2 против 22,3±7,5] мм рт.ст./мл-1・мин-1), оба показателя P < 0,05.JAK2 ингибитор Цирротическая портальная гипертензия частично обусловлена сокращением ГСК, опосредующим внутрипеченочную вазоконстрикцию. Активация рецептора ангиотензина II 1-го типа (AT1R) опосредует сокращение ГСК через JAK2/Arhgef1 и, в конечном счете, через Rho-киназу. Таким образом, JAK2/Arhgef1 связан с активацией AT1R, а ингибиторы JAK2 снижают портальное давление. AG490, ингибитор JAK2, снижает портальное давление путем уменьшения внутрипеченочного сопротивления в дозозависимой манере. Другие факторы Вазоактивные вещества, связанные с сократительным действием ГСК, включают также циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), 5-гидрокситриптамин (5-HX) и др. Теоретически антагонисты рецепторов этих веществ могут снижать портальное давление за счет подавления сократительного действия ГСК, однако соответствующих экспериментальных исследований мало. Во-вторых, препараты для снижения портального кровотока β-блокаторы Уменьшают сердечный выброс за счет ингибирования β1-рецепторов, снижают портальный кровоток за счет ингибирования β2-рецепторов для сужения висцеральных сосудов, тем самым снижая портальное давление, в основном используются для профилактики разрыва варикозного расширения вен пищевода и желудка и повторного кровотечения и профилактики первого кровотечения. ингибитор NOS Ингибиторы NOS могут подавлять периферическую продукцию NO, повышать растяжимость периферических сосудов и играть роль ингибитора гипердинамической циркуляции. гипердинамического кровообращения. Ингибиторы роста и их аналоги В основном за счет ингибирования секреции эндогенных сосудорасширяющих веществ, таких как глюкагон, вазоактивный кишечный пептид и NO, блокируют тем самым висцеральную вазодилатацию, уменьшают портальный кровоток и снижают портальное давление. Вазопрессин и его аналоги Сужая системные и висцеральные сосуды, уменьшая портальный кровоток и снижая давление в варикозных венах, он применяется в основном для лечения разрывов варикозных вен и кровотечений из пищеводно-желудочного дна при циррозе печени. Его производное терлипрессин значительно замедляет портальный венозный кровоток, уменьшает кровоток и сердечный выброс, эффективно снижает давление в варикозных венах. Антагонисты кальция Три исследования подтвердили долгосрочную эффективность антагониста кальция карведилола в снижении портального давления. Bruha и Stanley et al. назначили карведилол (25 мг/сут) 36 и 10 пациентам соответственно, среднее снижение ВРВПГ составило 16%; Banares назначил карведилол (31 мг/сут) 24 пациентам, среднее снижение ВРВПГ составило 19%. составил 19%. В-третьих, исследования комбинированной терапии и других препаратов подтвердили, что эффективность комбинированной терапии выше, чем монотерапии, например, нитраты + вазопрессин или нитраты + β-блокаторы. В лечении портальной гипертензии также использовались китайские травы и ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (сорафениб), однако сорафениб не является окончательно эффективным средством лечения портальной гипертензии, дорого стоит и имеет низкую клиническую эффективность. Патофизиологические механизмы портальной гипертензии остаются неясными, а безопасных и эффективных лекарственных средств не существует. Идеальные препараты должны обладать свойствами избирательного воздействия на висцеральное сосудистое русло, снижать портальное давление, поддерживать эффективную печеночную перфузию и улучшать функцию печени, что может стать предметом будущих исследований.