Олапариб — это пероральный PARP ингибитор, полное название которого — ингибитор поли(аденозиндифосфат рибозы) полимеразы.В 2014 году Олапариб был одобрен к продаже Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения прогрессирующей герминальной мутации BRCA (gBRCAm) в В начале 2018 года FDA США одобрило препарат для лечения BRCA гермлайн-мутированного HER2-негативного распространенного рака молочной железы.
В августе 2018 года олапариб был запущен в Китае для лечения рецидивирующего рака яичников, и хотя он еще не получил показания к применению при раке молочной железы, соответствующие исследования идут полным ходом.
Как действует олапариб в качестве противоракового средства?
PARP играет важную роль в восстановлении повреждений ДНК и рак молочной железы, несущий зародышевые мутации генов BRCA1/2, имеет функциональный дефект в восстановлении повреждений ДНК.
Опухолевые клетки пациентов с зародышевыми мутациями BRCA 1/2 не способны восстановить эти повреждения ДНК и приводят к гибели клеток.
Теоретически, олапариб может лечить все виды рака, несущие мутацию генов BRCA1/BRCA2 включая, конечно, рак молочной железы. Однако теория остается теорией и нуждается в проверке на практике.
Олапариб может принести пользу широкому спектру опухолей
Люди, отобранные для приема олапариба при солидных опухолях, все имеют мутацию гена BRCA1/2. В раннем клиническом исследовании препарат показал хорошую противоопухолевую активность. 19 пациентов с раком яичников, молочной железы или простаты, 12 имели клинический эффект, с сохранением до 19 месяцев.
Из 3 пациенток с BRCA2 мутировавшим раком молочной железы, участвовавших в исследовании, 1 достигла полной ремиссии при лечении олапарибом и сохранялась более 15 недель. Терапевтический потенциал олапариба в BRCA мутировавших опухолях открывает новые пути для последующих исследований, связанных с раком молочной железы.
В другом исследовании II фазы олапариб принимали 298 пациенток с BRCA герминальной мутацией положительным рецидивом рака, в том числе 62 пациентки с распространенным раком молочной железы, получившие 3 раза или более химиотерапии. После лечения олапарибом общий процент ремиссии у пациентов составил 26,2%, а у пациентов с раком молочной железы 12,9%. Общие побочные эффекты включали усталость, тошноту и рвоту, причем 54% пациентов испытывали побочные эффекты ≥3 степени.
Хотя вышеупомянутое исследование не было специфичным для рака молочной железы, было видно, что олапариб показал некоторые противораковые эффекты с хорошим профилем безопасности для лечения BRCA-мутации-положительного рака молочной железы.
При BRCA-мутантном раке молочной железы показаны многообещающие преимущества
Основываясь на результатах предыдущего исследования, исследователи перешли к изучению возможностей применения олапариба в лечении рака молочной железы.
В доказательном исследовании 54 пациентки с BRCA1/2 мутантным распространенным раком молочной железы получали лечение олапарибом. Показатели ремиссии у пациентов составили 41% и 22% при более высоких и низких дозах лечения, соответственно. Исследование показывает, что олапариб перспективен в качестве нового метода лечения рака молочной железы.
В 2017 году New England Journal of Medicine, ведущий международный медицинский журнал, сообщил о клиническом исследовании III фазы, которое заложило основу для применения олапариба при распространенном раке молочной железы. В исследование были включены 302 BRCA1/2 пациента с положительной мутацией, из которых 2/3 получали олапариб, а 1/3 — одноагентную химиотерапию, такую как капецитабин, винкристин или эрибулин.
Результаты показали, что медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов, принимавших олапариб, была значительно больше 2,8 месяцев (от 4,2 месяцев до 7 месяцев) по сравнению с пациентами, получавшими стандартную химиотерапию, что олапариб снизил риск прогрессирования заболевания или смерти пациента на 42% по сравнению с химиотерапией, и что У пациентов также были значительно более высокие показатели ремиссии по сравнению с химиотерапией ( 59,9%, 28,8%, соответственно).
Кроме того, с точки зрения безопасности, частота нежелательных явлений во время лечения олапарибом была значительно ниже, чем у пациентов, получавших химиотерапию ( 36,6%, 50,5%, соответственно), и частота прерывания лечения из-за нежелательных лекарственных реакций также была ниже при использовании олапариба.
В этом крупном исследовании олапариб превосходил химиотерапию как по эффективности, так и по безопасности, и может быть использован для лечения метастатического рака молочной железы с герминальной мутацией BRCA1/2, помогая улучшить качество жизни пациентов. Впоследствии FDA США одобрило олапариб для показаний к применению при раке молочной железы.
Новые исследования
На этом поиски не заканчиваются, поскольку исследования олапариба расширились и стали включать больше пациентов с тройным негативным раком молочной железы в дополнение к раку молочной железы с герминальной мутацией BRCA1/2. Следует отметить клиническое исследование с участием китайских пациенток с раком молочной железы: исследование III фазы олапариба при BRCA1/2-мутантном, HER2-негативном распространенном раке молочной железы завершило набор участников (№ CTR20140906).
Кроме того, клиническое исследование олапариба фазы III для BRCA1/2 мутантного, HER2 негативного, высокорискованного рака молочной железы на ранней стадии набирает пациентов и планирует набрать 200 пациентов в Китае, которые будут иметь возможность получить лечение олапарибом (ссылка: CTR20140905).
Китайское исследование рака молочной железы BRCA с мутацией гена показывает, что в группе пациенток с диагнозом семейного рака молочной железы в возрасте до 40 лет частота BRCA мутаций составляет 27,0%. Мутации в гене BRCA1/2 являются предпосылкой для применения ингибиторов PARP, поэтому для получения преимуществ от таких препаратов, как олапариб, необходимо генетическое тестирование. Поэтому генетический тест необходим для того, чтобы воспользоваться такими препаратами, как олапариб.
Резюме
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что олапариб имеет лучший профиль эффективности и безопасности для лечения метастатического рака молочной железы с BRCA1/2 мутациями. По сравнению с химиотерапией, олапариб продлил безпрогрессивную выживаемость на 2,8 месяцев и снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 42%.
В настоящее время проводятся дополнительные клинические исследования олапариба, и мы надеемся на его скорейшее применение у китайских пациентов с раком молочной железы.