17 июля 2017 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило новый анти-HER2-таргетный препарат ленатиниб (Нератиниб). Ленатиниб может быть использован для продолжения расширенной анти-HER2 адъювантной терапии, когда пациентки с HER2-положительным раком молочной железы завершили 1 год послеоперационной адъювантной терапии трастузумабом для дальнейшего снижения риска рецидива рака молочной железы.
Ленатиниб — первый таргетный препарат, одобренный FDA для интенсивной анти-HER2 терапии при раке молочной железы. Насколько большую пользу для выживания может принести последовательное лечение трастузумабом и продленным ленатинибом пациентам на ранних стадиях? В этой статье мы расскажем об этом.
Как действует ленатиниб?
При HER2-положительном раке молочной железы сверхэкспрессия HER2 действует как сигнальный агент и способствует пролиферации опухолевых клеток. Трастузумаб уже давно является «стандартным» методом лечения HER2-положительного рака молочной железы, однако примерно у 15% пациентов с раком молочной железы после операции, прошедших стандартную адъювантную химиотерапию и лечение трастузумабом, все равно наблюдается рецидив и, в конечном итоге, смерть.
Ленатиниб также нацелен на мишень HER2, но по-другому, чем трастузумаб. Трастузумаб препятствует росту опухолевых клеток, «оккупируя» HER2. Ленатиниб, с другой стороны, является ингибитором пан-тирозинкиназы (TKI), который блокирует сигнальный путь HER2 путем ингибирования активной области HER2, то есть «разрушает» HER2, препятствуя росту опухоли.
Ленатиниб не только обладает высокоселективным таргетным действием на HER2, но и ингибирует несколько членов семейства HER, способствующих росту опухоли (включая HER1, HER2 и HER4), что теоретически делает его еще более сильным ингибитором сигнального пути опухолевого роста.
Ленатиниб еще больше снижает риск рецидива рака молочной железы
Исследование ExteNET — это крупное клиническое исследование III фазы с участием 2840 пациенток с раком молочной железы. Все пациенты были HER2-положительными и прошли стандартное лечение трастузумабом. В качестве последующей схемы лечения использовался ленатиниб или плацебо в течение 1 года.
В течение 2 лет наблюдения инвазивная выживаемость без болезни у пациентов, получавших лечение ленатинибом, была несколько выше, чем в группе плацебо (93,9% и 91,6%, соответственно), но диарея встречалась чаще, причем диарея 3 степени встречалась в 40% случаев.
В обновленных в 2017 году результатах 5-летнего наблюдения у пациентов, получавших ленатиниб, инвазивная выживаемость без болезни составила 90,2%, что выше, чем 87,7% в группе плацебо, а выживаемость была продлена на 1,3 месяца. Диарея остается наиболее распространенным осложнением лечения ленатинибом.
На основании результатов исследования ExteNET ленатиниб был одобрен FDA для маркетинга. Несмотря на высокую частоту возникновения диареи, FDA проявило «снисходительность», не требуя предупреждения об этом в «черной рамке», а заявив, что лоперамида гидрохлорид необходим для предотвращения тяжелой диареи с момента приема первой дозы препарата до окончания первых 2 циклов дозирования, и что пациенты с диареей 4 степени или выше или диареей 2 степени при минимальной дозе требуется лечение.
Однако также были подняты вопросы о роли ленатиниба. Если говорить только о количественных показателях, то ленатиниб продемонстрировал ограниченное улучшение выживаемости пациентов — менее чем на 3%, но с высокой частотой диареи. Необходимо соблюдать осторожность при выборе этого препарата для лечения.
Резюме
Для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы ленатиниб может использоваться для усиления эффекта анти-HER2 терапии через 1 год после завершения стандартной адъювантной терапии трастузумабом после операции с целью снижения риска рецидива опухоли.
В исследовании ExteNET пациенты, получавшие ленатиниб, имели положительный эффект, но у них часто наблюдалась диарея. При попытке клинического лечения ленатинибом необходимо дополнительно принимать антидиарейные препараты или снизить дозу, чтобы избежать тяжелой диареи.