Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая включает тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную тромбоэмболию (ЛТЭ), является агрессивным и смертельным сердечно-легочным заболеванием, представляющим серьезную и даже опасную для жизни угрозу для здоровья человека. В последние годы ряд крупномасштабных клинических исследований в Китае и за рубежом позволил получить доказательные результаты по диагностике и лечению ПТЭ, а также вызвать вопросы и соображения. Современное использование стратификации риска при диагностике ПТЭ обеспечивает более рациональный подход к оценке состояния и разработке планов лечения.
Стратификация риска начинается с оценки на основе гемодинамического профиля пациента, классифицируя пациентов как пациентов с высоким, промежуточным или низким риском. УЗИ вен нижних конечностей может использоваться как средство подтверждения диагноза ТГВ. У пациентов высокого и промежуточного риска эхокардиография (ЭхоКГ) имеет важное диагностическое и дифференциально-диагностическое значение. Он особенно ценен при оказании неотложной помощи пациентам, пациентам, находящимся в критическом состоянии, и во время сердечно-легочной реанимации.
В 2013 году в AnnInternMed было опубликовано рандомизированное, контролируемое, многоцентровое исследование канадских ученых по выборочному применению D-димера при тромбозе глубоких вен, в котором был сделан вывод, что результаты D-димера следует оценивать в сочетании с клинической прогностической вероятностью (C-PTP). В исследование были включены 1723 пациента с первым подозрением на ТГВ в пяти больницах, из которых 860 получили селективное тестирование, а 863 — единое.
Исследование определило селективное тестирование как тестирование на Д-димер у амбулаторных пациентов с низким или умеренным С-ПТП и исключение ТГВ, если Д-димер был <1,0 мкг/мл и С-ПТП был низким или если Д-димер был <0,5 мкг/мл и С-ПТП был умеренным; амбулаторные пациенты с высоким С-ПТП и пациенты, поступившие в больницу, не тестировались на Д-димер и проходили прямое венозное УЗИ осмотр. Единый тест был определен как тест на D-димер для всех испытуемых, и ТГВ была исключена при уровне D-димера <0,5 мкг/мл. Наблюдение через 3 месяца показало, что частота симптоматических венозных тромбоэмболий составила 0,5% в обеих группах. На 7,6% снизилась доля пациентов, которым проводилось УЗИ, в том числе на 21,0% снизилась доля амбулаторных пациентов с низким C-PTP, и на 21,8% снизилась доля пациентов с селективным тестированием на D-димер, что позволило сделать вывод о том, что стратегия селективного тестирования на D-димер является более выгодной для выявления ТГВ. Анализ на D-димер обычно используется в диагностике диффузного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга, может применяться в диагностике тромботической болезни, а также для контроля дозы тромболитических препаратов и наблюдения за их эффективностью. Диагноз будет более конкретным в сочетании с оценкой сопутствующего тромботического потенциала глубоких вен пациента. D-димер может быть полезен для исключения венозного тромбоза, когда клинически пациент оценивается как имеющий низкую или умеренную вероятность, в то время как при высокой вероятности требуется дальнейшая визуализация. В июле 2013 года в журнале JAmCollCardiol была опубликована онлайн-публикация Американского колледжа кардиологии (ACC) совместно с девятью другими ведущими медицинскими организациями о рациональном использовании неинвазивных сосудистых лабораторных исследований с целью сокращения ненужных тестов и быстрого использования наиболее эффективных. Согласно этому стандарту, венозное допплеровское ультразвуковое исследование не рекомендуется для скрининга на формирование ТГВ в верхних или нижних конечностях при отсутствии симптомов, таких как боль или отек, включая пациентов с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии, после ортопедических операций, пациентов в состоянии гиперкоагуляции и тех, у кого положительный тест на D-димеры. В новых критериях 116 условий оцениваются по восьми широким категориям, которые в итоге классифицируются как разумные (средний балл 7-9), вероятно разумные (средний балл 4-6) и не очень разумные (средний балл 1-3). Обследование сосудов обычно целесообразно при наличии признаков и симптомов, например, УЗИ вен нижних конечностей при наличии острого одностороннего отека конечности, внесуставной боли в нижних конечностях или пальпируемых стрий, тромбоэмболии легочной артерии и ранее существовавшей ТГВ нижних конечностей, но появившейся боли или отека. Однако для неинвазивного скрининга заболеваний вен необходимо провести больше исследований клинической эффективности и экономической целесообразности. Ренда и др. из Медицинской школы Бостонского университета, США, обнаружили, что использование компьютерной томографической легочной ангиографии (КТПА) в диагностике тромбоэмболии легочной артерии может привести к гипердиагностике тромбоэмболии легочной артерии. Они наблюдали увеличение частоты выявления тромбоэмболии легочной артерии среди взрослого населения США с 1998-2006 гг. с 62,1/100 000 до 112,3/100 000, что соответствует 80%-ному росту заболеваемости тромбоэмболией легочной артерии, в то время как смертность от тромбоэмболии легочной артерии за тот же период несколько снизилась с 12,3/100 000 до 11,9/100 000. После поправки на возраст показатель госпитальной смертности при тромбоэмболии легочной артерии снизился на 1/3, что говорит о том, что у большинства пациентов, у которых была выявлена тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболия легочной артерии была несмертельной. В связи с недостаточной специфичностью и чувствительностью клинических признаков и симптомов тромбоэмболии легочной артерии, врачи часто перебарщивают с системой оценки по симптомам и признакам и переходят непосредственно к визуализации. Основная опасность чрезмерной диагностики заключается в последующей антикоагуляционной терапии, которая может привести к увеличению риска смерти, связанной с приемом лекарств. CTPA может выявить множество мелких легочных эмболов, но все ли они требуют лечения, еще предстоит изучить. Исследование антикоагуляции при изолированной субсегментарной тромбоэмболии легочной артерии показало, что частота крупных кровотечений достигает 5,3%, а частота рецидивов ВТЭ составляет всего 0,7%. Исследование рекомендовало, чтобы у лиц с подозрением на тромбоэмболию легочной артерии возможность тромбоэмболии легочной артерии сначала оценивалась на основании показателей Велса и D-димера, и что визуализация не требуется, если показатель Велса <4 и уровень D-димера в норме. CTPA является более чувствительным, а другие тесты рекомендуются у клинически стабильных пациентов. Сканирование легочной вентиляции/перфузии более целесообразно у пациентов относительно молодого возраста, с низкой вероятностью легочной эмболии и почечной недостаточностью. Пациентам с подозрением на тромбоэмболию легочной артерии при наличии ТГВ на УЗИ не требуется дальнейшая визуализация легких, поскольку антикоагуляция необходима независимо от результатов исследования. Для пациентов с изолированной субпульмональной сегментарной тромбоэмболией легочной артерии рекомендуется воздержаться от антикоагуляции и наблюдать за появлением новых респираторных симптомов в течение 3-6 месяцев, а также провести скрининг на тромбоз глубоких вен нижних конечностей с помощью УЗИ, так как риск от антикоагуляции перевешивает пользу. Пациенты должны быть осведомлены о рисках и преимуществах до начала приема антикоагуляции, чтобы принять решение о целесообразности ее проведения. Интересно отметить, что если раньше считалось, что пациенты с диагнозом "острая тромбоэмболия легочной артерии" требуют госпитализации, то в исследовании, опубликованном 23 июня 2011 года в журнале TheLancet, была выдвинута идея амбулаторного лечения тромбоэмболии легочной артерии низкого риска. В исследование был включен 1551 пациент с тромбоэмболией легочной артерии из четырех стран - Швейцарии, Франции, Бельгии и США, - из которых у 342 была острая симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии с классом риска I или II по индексу тяжести тромбоэмболии легочной артерии, и они были рандомизированы на группы стационарного и амбулаторного лечения с применением подкожного эноксапарина (≥5 дней) и последующей пероральной антикоагулянтной терапии (≥90 дней). Результаты показывают, что амбулаторное лечение является безопасной и эффективной альтернативой госпитализации у пациентов с факультативной тромбоэмболией легочной артерии низкого риска. Однако следует отметить, что это основано на предпосылке, что стратификация риска острой тромбоэмболии легочной артерии является низкорисковой, и в результате амбулаторное лечение сокращает продолжительность пребывания в стационаре, а случаев кровотечения всего два и одна смерть. С клиническим использованием новейших антикоагулянтов, таких как ривароксабан, апиксабан и другие антагонисты фактора Xa, которые устраняют необходимость контролировать протромбиновое время и международное нормализованное отношение (МНО) пациентов, делая амбулаторное лечение более удобным, амбулаторное лечение легочной эмболии низкого риска становится еще более перспективным без учета стоимости лекарств. Однако существуют определенные риски, связанные с амбулаторным лечением, особенно в нынешних условиях отечественного здравоохранения. Во-первых, чрезвычайно важно оценить стратификацию риска пациентов при острой тромбоэмболии легочной артерии. Пациенты с первоначальной стратификацией риска как низкого риска могут прогрессировать до промежуточного или высокого риска в течение болезни. Мы наблюдали за 90 госпитализированными пациентами с острой тромбоэмболией легочной артерии со стратификацией промежуточного и низкого риска в 2010 году в течение 30 дней и обнаружили осложнения в семи случаях: в двух случаях была проведена повторная тромболитическая терапия; в двух случаях во время лечения развился новый тромбоз глубоких вен нижних конечностей; в одном случае развилась полиорганная дисфункция и потребовались вазоактивные препараты для поддержания; в одном случае во время лечения произошло падение артериального давления и потребовались вазоактивные препараты для поддержания. Поэтому предлагается, что тестирование на сердечные маркеры сердечный тропонин I (cTnl), N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида и сывороточный сердечный белок, связывающий жирные кислоты (H-FABP) у пациентов с легочной эмболией промежуточного и низкого риска, наряду с клинической картиной и динамическим наблюдением с помощью эхокардиографии, может быть использовано для ранней оценки заболевания и краткосрочной прогностической оценки острой легочной эмболии. Во-вторых, при первоначальном назначении антикоагуляции варфарином необходим частый мониторинг плазменного протромбинового времени и соответствия МНО. Если пациенты менее комплаентны или не контролируются своевременно, существует риск продления МНО, что повышает риск кровотечения, или недостижения МНО, что не позволяет достичь желаемого антикоагулянтного эффекта и приводит к обострению заболевания. В-третьих, количество случаев, включенных в данное исследование, составило всего 171, и для окончательного подтверждения этого вывода необходимо большее количество накопленных случаев и наблюдений. В последние годы клиническое ведение пациентов с легочной эмболией промежуточного риска стало предметом пристального внимания. В руководстве Американской коллегии кардиологов 2011 года рекомендуется проведение тромболизиса пациентам с легочной эмболией промежуточного риска с плохим прогнозом, т.е. с новой гемодинамической нестабильностью, нарастающей одышкой, тяжелой правосердечной недостаточностью или массивным повреждением миокарда в сочетании с низким риском кровотечения, а также пациентам с легочной эмболией низкого или промежуточного риска с легкой правосердечной недостаточностью. Тромболизис не рекомендуется пациентам с легкой недостаточностью правого сердца или пациентам без клинического обострения. В рекомендациях Американской коллегии врачей грудной клетки (ACCP) 2012 года в 9-м издании "Руководства по антитромботической и тромбопрофилактической терапии" тромболизис не рекомендуется большинству пациентов с гемодинамической стабильностью, но рекомендуется пациентам с низким риском дальнейшего клинического ухудшения и низким риском кровотечения или развития гипотензии, несмотря на антикоагуляцию. Тромболизис может уменьшить острые симптомы и улучшить функцию правого сердца у пациентов с легочной эмболией промежуточного риска, но не улучшает выживаемость, и необходимы дальнейшие исследования для оценки и долгосрочного прогноза таких пациентов. Что касается антикоагуляции, то в последние годы было опубликовано несколько крупных международных многоцентровых клинических исследований с впечатляющими результатами. (1) Исследование LIFENOX: целью этого профилактического исследования было дальнейшее укрепление концепции профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов. 8307 медицинских пациентов (2071 из Китая), госпитализированных по поводу острых заболеваний, были рандомизированы в группу низкомолекулярного гепарина в сочетании с компрессионными чулками и в группу только компрессионных чулок. Результаты исследования показали отсутствие существенной разницы в смертности от всех причин через 3 месяца между двумя группами; дополнительные доказательства эффективности препарата в предотвращении развития ВТЭ; а также долгосрочные преимущества. Между тем, польза низкомолекулярного гепарина была поставлена под сомнение, хотя он и снижал частоту бессимптомных и симптоматических ВТЭ, но не общую заболеваемость и смертность. (2) Эйнштейнское исследование: 4832 пациента с ПЭ были зарегистрированы в 263 центрах в 38 странах в 2007-2011 гг. и рандомизированы на 2 группы в зависимости от того, была ли у них сочетанная ТГВ. Из них 2419 пациентов получали ривароксабан, а 2413 - стандартное лечение (эноксапарин + варфарин). Результаты показали, что при острой симптоматической ПЭ ривароксабан не уступал группе стандартного лечения в сокращении времени до рецидива ВТЭ; эффективность была сопоставима с обычным лечением; риск большого кровотечения снизился на 50%; на эффективность не влияли вес, возраст, пол, наличие опухоли или функция почек. Был сделан вывод, что ривароксабан обладает потенциальной экономической эффективностью при лечении ПЭ, способствуя сокращению времени пребывания в стационаре и снижению серьезных кровотечений и связанных с ними расходов. (3) Исследование Apixaban (amplify): 5395 пациентов с острой симптоматической проксимальной ВТЭ и/или ПЭ нижних конечностей были включены в исследование в 358 центрах в 28 странах мира. Пациенты были рандомизированы на пероральный апиксабан или подкожный эноксапарин с последующим приемом варфарина. Первичной конечной точкой эффективности был рецидив симптоматической ВТЭ или смерть из-за ВТЭ; первичной конечной точкой безопасности было крупное кровотечение или кровоизлияние и другие клинически значимые кровотечения. Результаты показали, что первичная конечная точка эффективности была достигнута у 2,3% и 2,7% пациентов в группах апиксабана и стандартного лечения, соответственно (ОР=0,84), со статистически значимой разницей в эффективности в группе апиксабана по сравнению с группой стандартного лечения; рецидив ВТЭ в течение 30 дней составил 0,2% и 0,3% в обеих группах, соответственно; а частота крупных кровотечений составила 0,6% и 1,8%, соответственно (ОР=0,31). Частота крупных кровотечений и других клинически значимых кровотечений была на 56% ниже в группе апиксабана (4,3%) по сравнению с группой стандартного лечения (9,7%, ОР=0,44); частота других нежелательных явлений существенно не различалась между двумя группами. Был сделан вывод, что апиксабан может использоваться у различных пациентов с острой ВТЭ, и что наблюдения за эффективностью и безопасностью в различных подгруппах пациентов с острой ВТЭ позволяют предположить, что апиксабан может использоваться у пациентов в возрасте >75 лет, весом >100 кг, которые до включения в исследование получали парентеральную антикоагуляцию. У пациентов с ВТЭ, завершивших 6 месяцев антикоагуляционной терапии, апиксабан значительно снизил риск рецидива ВТЭ и смерти по сравнению с плацебо в течение 6 месяцев продленного лечения и может стать простым, эффективным и безопасным вариантом начального и долгосрочного лечения острой ВТЭ.
(4) Исследование эдусабана: глобальное, событийное, рандомизированное, двойное слепое, параллельное контролируемое клиническое исследование III фазы, в котором приняли участие 8 292 пациента с симптоматическим тромбозом глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболией легочной артерии в 439 местах клинических испытаний в 38 странах и территориях, было опубликовано онлайн в журнале NEnglJMed в сентябре 2013 года.
Первичной конечной точкой эффективности был симптоматический рецидив ВТЭ, определяемый как частота симптоматических ТГВ, несмертельной симптоматической тромбоэмболии легочной артерии и комбинированного рецидива смертельной тромбоэмболии легочной артерии за 12-недельный период исследования; первичной конечной точкой безопасности была частота клинически значимых кровотечений (больших или не больших) во время лечения или в течение 3 дней после прерывания/отмены лечения; вторичные конечные точки эффективности включали симптоматический рецидив ТГВ, несмертельный рецидив тромбоэмболии легочной артерии. и комбинированный клинический прогноз — смерть от всех причин.
Пациенты были рандомизированы в группу варфарина (4122) и группу эдусабана (4170), при этом обе группы получали не менее 5 дней лечения эноксапарином или нефракционированным гепарином (НФГ) с открытой меткой варфарином или плацебо, а затем двойной слепой курс эдусабана 60 мг (сниженный для пациентов с почечной недостаточностью, низкой массой тела или использованием P-моногликопротеина), соответственно. Пациенты с почечной недостаточностью, низким весом или ингибиторами Р-гликопротеина получали половину дозы) или варфарин в течение 3-12 месяцев, при этом продолжительность лечения определялась исследователем в соответствии с клиническими характеристиками пациента.
Результаты через 12 месяцев наблюдения показали, что в клинической практике при использовании этой гибкой продолжительности лечения (3-12 месяцев) у широкого круга пациентов с ВТЭ (включая пациентов с тяжелой тромбоэмболией легочной артерии), включая первичные данные эффективности после начальной терапии гепарином, частота симптоматических рецидивов ВТЭ была несколько ниже в группе эдусабана (3,2%), чем в группе варфарина (3,5%), что указывает на неидеальность эдусабана по сравнению с варфарином.
Кроме того, установленные первичные результаты безопасности по клинически значимым кровотечениям показали, что эдусабан превосходил варфарин в группе эдусабана (8,5%) (10,3%). Был сделан вывод, что эдусабан не уступает варфарину в лечении и долгосрочной профилактике рецидивов ВТЭ у пациентов с острой симптоматической ВТЭ, и что группа эдусабана не уступает группе варфарина в профилактике симптоматических или фатальных рецидивов ВТЭ после первоначальной антикоагуляции гепарином.
Эффективность эдусабана была подтверждена 12-месячным наблюдением и разными периодами лечения, и эдусабан превосходил антагонисты витамина К (варфарин) по первичному результату безопасности — крупному или клинически значимому некрупному кровотечению в течение периода лечения; эффективность и безопасность были одинаковыми для полной дозы эдусабана (60 мг 1 раз/сут) и уменьшенной вдвое дозы, которая показана пациентам с весом <60 кг или со сниженным клиренсом креатинина (≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин). 30 мл/мин и ≤50 мл/мин); эдусабан может быть эффективнее варфарина у пациентов с тяжелой тромбоэмболией легочной артерии. Спустя 60 лет после введения варфарина новые антикоагулянты в последние годы предложили больше возможностей для пациентов с ВТЭ, но следует отметить, что существует много неизвестных вопросов, связанных с новыми препаратами, например, стратегии подавления активности новых антикоагулянтов. Взаимодействие с другими препаратами, основа для подбора дозы препарата с учетом массы тела, мониторинг кровотечений и тромботических осложнений, а также контрмеры после неудачного лечения - все это требует дальнейших обсервационных исследований.