В 2009 году эверолимус был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения рака почек, а в 2012 году в Европе и США он получил показания для лечения рака молочной железы: у постменопаузальных пациенток с распространенным гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, когда традиционные эндокринные препараты, такие как анастрозол и летрозол, не дали результатов, эверолимус может быть использован в комбинации с Экземестан — это комбинация эверолимуса и экземестана.
Хотя эверолимус доступен в Китае, он еще не получил показаний для лечения рака молочной железы. В руководстве Китайского общества клинической онкологии (CSCO) по лечению рака молочной железы, опубликованном в 2018 году, эверолимус рекомендован при некоторых гормон-рецептор-положительных прогрессирующих раках молочной железы.
В этой статье мы рассмотрим роль эверолимуса, «старого» препарата, в лечении рака молочной железы.
Почему эверолимус работает против рака?
Развитие злокачественных опухолей связано с сигнальным путем под названием «фосфатидилинозитол-3- киназа/протеинкиназа B/млекопитающая мишень рапамицина (PI3K/Akt/mTOR)», «информационным путем», который играет роль в клеточном развитии. Этот «информационный путь» играет важную роль в пролиферации клеток и ангиогенезе.
Аберрантная активация сигнального пути PI3K связана с развитием, прогрессированием и резистентностью многих солидных опухолей. Аберрантная активация пути PI3K/Akt/mTOR обычно обнаруживается у больных раком молочной железы.
Эверолимус, ингибитор mTOR, может подавлять аномальную активацию этих путей и оказывать противоопухолевое действие. Кроме того, при раке молочной железы, в котором сверхэкспрессируется рецептор эстрогена, эверолимус может ингибировать ключевые ферменты, расположенные ниже по пути рецептора эстрогена, тем самым оказывая противоопухолевое действие. Это два основных пути действия эверолимуса против рака молочной железы.
Считается, что путь PI3K/Akt/mTOR также вовлечен в резистентность к эндокринной терапии и анти-HER2 терапии при раке молочной железы. Поэтому блокирование этого пути теоретически может снизить частоту возникновения лекарственной устойчивости. Поэтому эверолимус может быть рассмотрен для применения у больных раком молочной железы, резистентных к эндокринной терапии.
Эверолимус вошел в область эндокринной терапии рака молочной железы
Исследование BOLERO-2 — это глобальное многоцентровое клиническое исследование III фазы, в котором приняли участие 724 пациентки с гормональным рецептором, которые ранее получали лечение летрозолом или анастрозолом и у которых после неудачного лечения возник рецидив или прогрессирование заболевания.
В результате схема лечения эксеместаном в сочетании с эверолимусом привела к более длительному периоду поддержания и стабильности опухоли 6,5 месяцев, но с соответственно несколько увеличенной частотой нежелательных явлений. Основные побочные эффекты от добавления эверолимуса включали стоматит (8%), анемию (5%), диспноэ (4%) и гипергликемию (4%).
Исследование BOLERO-2 помогло эверолимусу успешно войти в практику лечения рака молочной железы, став первым ингибитором mTOR, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) и Китайское общество клинической онкологии также рекомендуют комбинацию эверолимуса и экземестана в рекомендациях для прогрессирующего рака молочной железы, который не поддается лечению нестероидными ингибиторами ароматазы.
Кроме того, в рекомендациях NCCN упоминается, что эндокринные препараты, которые можно использовать в комбинации с эверолимусом, включают тамоксифен и фулвестрант.
Небольшие успехи» в лечении HER2-положительного распространенного рака молочной железы
Когда HER2-положительный распространенный рак молочной железы устойчив к лекарствам, возможности лечения ограничены. В ответ на эту проблему ученые провели клиническое исследование под названием BOLERO-3, в ходе которого эверолимус был опробован на пациентах, не прошедших анти-HER2 терапию.
Добавление эверолимуса к лечению винкристином в сочетании с трастузумабом продлило контроль заболевания примерно на 1,2 месяца. Общие умеренные побочные реакции во время лечения включают нейтропению, лейкопению, анемию и стоматит. Следует отметить, что добавление к лечению эверолимуса почти вдвое увеличило частоту серьезных побочных реакций у пациентов, с 20% до 42%.
Также при HER2-положительном распространенном раке молочной железы в исследовании BOLERO-1 эверолимус использовался в первой линии терапии в сочетании с трастузумабом и паклитакселом, что не привело к значительному улучшению выживаемости пациентов.
Применение эверолимуса в Китае
В исследованиях BOLERO-1, BOLERO-2 и BOLERO-3 принимали участие китайские пациентки, и их результаты имеют определенное справочное значение для больных раком молочной железы в Китае. В руководстве по лечению рака молочной железы, выпущенном Китайским обществом клинической онкологии, упоминается, что эверолимус может быть использован для лечения постменопаузального гормон-рецептор-позитивного распространенного рака молочной железы: в комбинации со стероидными ингибиторами ароматазы после неудачи нестероидной эндокринной терапии.
Согласно данным Китайской платформы регистрации и публикации информации о клинических испытаниях лекарственных средств, в настоящее время проводится клиническое исследование II фазы (№ CTR20170589) в китайской популяции.
В исследование планируется включить 160 менопаузальных пациенток с эстроген-рецептор-положительным, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы с целью оценки эффективности и безопасности эверолимуса в комбинации с эксеместаном у китайских пациенток.
Резюме
У гормон-рецептор-позитивных, HER2-негативных пациенток с распространенным постменопаузальным раком молочной железы, если эндокринная терапия не дала результатов, эверолимус может быть рассмотрен в соответствующих случаях для дальнейшей задержки прогрессирования опухоли. Конечно, участие в клинических исследованиях также является важным способом получения доступа к лечению.
Учитывая имеющиеся данные в совокупности, можно предположить, что более широкое применение эверолимуса при HER2-положительном распространенном раке молочной железы после резистентности к анти-HER2 таргетной терапии может быть возможным. Место эверолимуса в первой линии терапии HER2-положительного распространенного рака молочной железы должно быть уточнено.