Хирургическое лечение рака печени в основном включает гепатэктомию и трансплантацию печени. (i) Гепатэктомия. Основные принципы гепатэктомии: 1) тщательность, максимальное полное удаление опухоли, чтобы не было остаточной опухоли на краю разреза; 2) безопасность, максимальное сохранение нормальных тканей печени и снижение хирургической смертности и хирургических осложнений. Предоперационный отбор и оценка, улучшение хирургических деталей и профилактика послеоперационных рецидивов и метастазов являются ключевыми моментами в хирургическом лечении рака печени средней и поздней стадии. Перед операцией необходимо провести комплексную оценку резерва функции печени, обычно используя сочетание классификации Чайлд-Пью и теста на клиренс ICG для оценки паренхимальной функции печени, а также КТ и/или МРТ для расчета объема остаточной печени. Большинство ГЦК средней и продвинутой стадии представляют собой одиночные опухоли >10 см в диаметре, множественные опухоли, с тромбозом воротной или печеночной вены или с тромбозом желчных протоков. Поскольку резекция печени рассматривается только при хорошем общем состоянии пациента и удовлетворительном резерве печени, только небольшая часть промежуточных и прогрессирующих ГЦК подходит для операции, независимо от стадирования. Группа BCLC также выступает за использование градиента печеночного венозного давления (HVPG) для оценки степени портальной гипертензии. Для средней и поздней стадии ГЦК класс А по Чайлд-Пью, HVPG <12 мм рт.ст. и ICG15 <20% представляет собой хорошую функцию печеночного резерва и приемлемую портальную гипертензию. Исходя из этого, методы визуализации используются для оценки ожидаемого остаточного объема печени после резекции, который должен составлять не менее 40% от стандартного объема печени для обеспечения безопасности операции. У пациентов с хирургически резектабельной ГЦК средней и поздней стадии значительно выше долгосрочная выживаемость после операции, чем у тех, кто лечится неоперативно или паллиативно. 2. Классификация методов гепатэктомии. Гепатэктомия включает в себя как радикальную, так и паллиативную резекцию. Принято считать, что критерии радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы можно разделить на 3 уровня в зависимости от степени хирургического совершенства. I степень: полная резекция опухоли, видимая невооруженным глазом, без остаточного рака на краю разреза. Критерии II степени: к критериям I степени добавляются четыре дополнительных критерия: (1) количество опухолей ≤ 2; (2) отсутствие раковых тромбов в главной воротной вене и первичных ветвях, общем печеночном протоке и первичных ветвях, главной печеночной вене и нижней полой вене; (3) отсутствие метастазов в подколенных лимфатических узлах; (4) отсутствие внепеченочных метастазов. Критерии III класса: На основе критериев II класса добавляется условие отрицательных результатов послеоперационного наблюдения, т.е. у пациентов с повышенным уровнем АФП в сыворотке крови до операции, уровень АФП должен снизиться до нормы, и в течение 2 месяцев после операции не должно оставаться опухоли на визуализации. 3. Показания к гепатэктомии. (1) Основные условия пациента: в основном общее состояние может переносить операцию; поражение печени может быть удалено; резервная функция печени может быть адекватно компенсирована. В частности, к ним относятся: хорошее общее состояние, отсутствие значительных органических поражений сердца, легких, почек и других важных органов; нормальная функция печени, или только легкое нарушение (класс А по Чайлд-Пью), или оценка функции печени по классу В, восстановленная до класса А после краткосрочного лечения по защите печени; резервная функция печени (например, ICGR15) в основном в пределах нормы; отсутствие неоперабельной внепеченочной метастатической опухоли. ICG15 <14% обычно считается порогом для безопасного выполнения большой гепатэктомии с низкой вероятностью печеночной недостаточности. (2) Местные поражения для радикальной гепатэктомии должны отвечать следующим условиям: ① одиночная гепатоцеллюлярная карцинома с гладкой поверхностью, четкими периферическими границами или формированием псевдооболочки, и <30% ткани печени, разрушенной опухолью; или >30% ткани печени, разрушенной опухолью, но со значительным компенсаторным увеличением свободной от опухоли стороны печени более чем на 50% от стандартного объема печени; ② множественные опухоли с <3 узлами, ограниченными одним сегментом или долей печени. один сегмент или одна доля. Что касается множественной гепатоцеллюлярной карциномы, исследования показали, что пациенты с множественной гепатоцеллюлярной карциномой с <3 опухолями могут значительно выиграть от хирургического вмешательства, если соблюдены условия для операции; если количество опухолей >3, результат не превосходит нехирургическое лечение, такое как эмболизация печеночной артерии, даже если была проведена хирургическая резекция. (3) Лапароскопическая гепатэктомия: В настоящее время все чаще выполняется лапароскопическая гепатэктомия при гепатоцеллюлярной карциноме, основными показаниями к которой являются изолированные очаги карциномы размером <5 см, расположенные в 2-6 сегментах печени; ее преимущества заключаются в меньшей травматичности, кровопотере и низкой операционной смертности. Поэтому некоторые ученые считают, что лапароскопическая гепатэктомия дает лучшие результаты при хорошо расположенной гепатоцеллюлярной карциноме, особенно при гепатоцеллюлярной карциноме ранней стадии; однако все еще необходимы проспективные сравнительные исследования с традиционной открытой операцией. (4) Локализованные поражения для паллиативной гепатэктомии должны отвечать следующим условиям: (i) 3-5 множественных опухолей за пределами половины печени с несколькими ограниченными резекциями; (ii) опухоли, ограниченные 2-3 соседними сегментами печени или половиной печени с выраженным компенсаторным увеличением свободной от опухоли ткани печени более чем на 50% от стандартного объема печени; (iii) гепатоцеллюлярная карцинома в центральной области печени (средняя доля или сегменты IV, V и VIII) с выраженным компенсаторным увеличением свободной от опухоли ткани печени. (3) Гепатоцеллюлярная карцинома в центральной части печени (средняя доля или сегменты IV и V) со значительным компенсаторным увеличением неопухолевой ткани печени более чем на 50% от стандартного объема печени (5) Паллиативная гепатэктомия также включает следующие состояния: гепатоцеллюлярная карцинома в сочетании с тромбозом воротной вены (PVTT) и/или тромбозом нижней полой вены, гепатоцеллюлярная карцинома в сочетании с тромбозом желчных протоков, гепатоцеллюлярная карцинома в сочетании с цирротической портальной гипертензией и резекция рефрактерной гепатоцеллюлярной карциномы. Каждое из этих состояний имеет свои показания к хирургическому лечению (см. табл. 3). Гепатоцеллюлярная карцинома с тромбозом воротной вены является распространенным проявлением средней и поздней стадии ГЦК. У этой группы пациентов, если опухоль ограничена одной половиной печени и эмбол предполагается удалить интраоперационно, может быть рассмотрена возможность хирургической резекции опухоли и удаления эмбола через воротную вену с последующей интервенционной эмболизацией и химиотерапией портальной вены. Также часто рак печени инвазирует желчные протоки и формирует эмболы желчных протоков, что приводит к значительной желтухе. При обструктивной желтухе, образованной раковыми эмболами, если опухоль может быть удалена хирургическим путем и эмбол удален, желтуха может быть быстро устранена, поэтому желтуха не является очевидным противопоказанием к операции. Кроме того, при гепатоцеллюлярной карциноме, которая не подходит для паллиативной резекции, следует рассмотреть возможность паллиативного нерезективного хирургического лечения, например, интраоперационного перевязывания печеночной артерии и/или химиотерапии с канюляцией печеночной артерии и воротной вены. Лечение микроскопических внутрипеченочных поражений заслуживает внимания. Некоторые микроскопические поражения не обнаруживаются при визуализации или интраоперационном исследовании, что приводит к повышению частоты рецидивов после резекции печени. Если есть подозрение на неполную резекцию, то послеоперационная ТАСЭ идеальна не только с терапевтической точки зрения, но и для проверки наличия остаточных раковых очагов. Если имеются остаточные очаги рака, необходимо принять срочные меры по их устранению. Кроме того, после операции следует проверить вирусную нагрузку гепатита (HBV DNA и/или HCV RNA); если есть показания, следует активно проводить противовирусное лечение, чтобы снизить вероятность рецидива рака печени. 4. Совершенствование хирургических методов. В принципе, гепатэктомию следует рассматривать при одиночных опухолях с достаточным резервом печени и без внепеченочных метастазов, инвазии крупных сосудов или тромбоза воротной вены; гепатэктомию также следует рассматривать при множественных опухолях, которые технически выполнимы и отвечают вышеуказанным условиям. Однако сложность хирургического вмешательства и частота радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы средней и поздней стадии, особенно при больших или множественных опухолях, остается относительно низкой. Предоперационная химиоэмболизация через печеночную артерию может уменьшить опухоль у некоторых пациентов до резекции; эмболизация основной доли опухоли через воротную вену может вызвать компенсаторное увеличение оставшейся печени до резекции. При больших опухолях можно использовать передний подход к гепатэктомии без освобождения околопеченочной связки, с прямым иссечением паренхимы печени и внутрипеченочных протоков, с последующим освобождением связки и удалением опухоли. При множественных опухолях хирургическая резекция в сочетании с интраоперационной абляцией (например, интраоперационной радиочастотной) может быть использована для удаления краевых опухолей печени, а радиочастотная - для лечения более глубоких опухолей. В случае эмболии портальной или печеночной вены необходимо провести эмболизацию портальной вены, перекрыв кровоток в портальной вене на здоровой стороне, чтобы предотвратить распространение эмбола. В случае эмболизации печеночной вены может быть перекрыт кровоток всей печени, и эмбол может быть удален целиком, если это возможно. При гепатоцеллюлярной карциноме с эмболией желчных протоков, если опухоль частично вторглась в стенку желчного протока во время удаления эмбола, необходимо удалить пораженный желчный проток и одновременно провести реконструкцию желчного протока для снижения частоты местных рецидивов. 5. профилактика послеоперационных метастазов и рецидивов. Высокая частота рецидивов и метастазов после хирургической резекции гепатоцеллюлярной карциномы средней и поздней стадии связана с возможным существованием микроскопических диссеминированных очагов или мультицентрических очагов до операции. Местное нехирургическое лечение и системное лечение могут быть приняты для контроля развития опухоли и продления выживания пациентов. Для пациентов с высоким риском рецидива клинические исследования продемонстрировали эффективность послеоперационной профилактической интервенционной эмболизации для выявления и контроля микроскопического остаточного рака в печени после операции. Хотя рандомизированные клинические исследования показали, что альфа-интерферон может предотвратить рецидив, его влияние на долгосрочную частоту рецидивов и на пациентов с различными типами гепатита остается спорным и пока не является общепризнанным стандартом лечения для профилактики рецидивов. Противопоказания к операции: (1) плохая сердечно-легочная функция или сочетание серьезных заболеваний других жизненно важных систем органов, которые не переносят операцию; (2) тяжелый цирроз печени с нарушением функции печени по Чайлд-Пью степени С; (3) уже имеющиеся внепеченочные метастазы. Таблица 3 Показания к паллиативной гепатэктомии при первичной гепатоцеллюлярной карциноме Гепатоцеллюлярная карцинома в сочетании с тромбозом воротной вены (ПВВ) и/или тромбозом нижней полой вены Диссекция ствола портальной вены при тромбозе с паллиативной гепатэктомией Опухоль резектабельна в соответствии с критериями показаний к гепатэктомии при первичной гепатоцеллюлярной карциноме Раковый тромб заполняет главную воротную вену или/и ствол, прогрессирует дальше и вскоре станет угрожающим жизни. Если опухоль расположена в небольшой ветви воротной вены выше печеночного сегмента, опухоль может быть удалена вместе с ветвью воротной вены. Если интраоперационно опухоль признана нерезектабельной, ствол воротной вены может быть рассечен для удаления опухоли. Если опухоль признана нерезектабельной, главная воротная вена может быть рассечена для удаления тромба, а опухоль печени может быть удалена одновременно. Опухоль резектабельна, если она расположена в левом или правом печеночном протоке, общем печеночном протоке или общем желчном протоке Опухоль не инвазировала ветви желчного протока выше второго уровня здоровой стороны Опухоль, по оценкам, образовалась в течение короткого периода времени и еще не подверглась механизации Если опухоль расположена в небольшой ветви печеночного протока выше печеночного сегмента, опухоль может быть удалена вместе с ветвью печеночного протока Если опухоль признана нерезектабельной, после резекции общего желчного протока для удаления тромба может быть выполнена интраоперационная селективная канюляция печеночной артерии, химиотерапия, криотерапия или радиочастотная терапия. В случаях тяжелых поражений слизистой желудка может быть рассмотрен вопрос о спленоренальных шунтах или других видах селективных портальных шунтов Нерезектабельная гепатоцеллюлярная карцинома В случаях значительной спленомегалии и гиперспленизма без значительных варикозно-расширенных вен пищевода, спленэктомия может сопровождаться интраоперационной селективной эмболизацией печеночной артерии с химиотерапией, криотерапией или радиочастотной терапией. При наличии явных варикозно расширенных вен пищевода, особенно при кровотечении из вены пищевода и отсутствии серьезного поражения слизистой желудка, может быть выполнена спленэктомия или перевязка селезеночной артерии со сшиванием коронарной вены; вопрос о необходимости выполнения диссекции потока решается в зависимости от интраоперационных данных пациента. Рак печени можно лечить интраоперационно с помощью радиочастотной или криотерапии, но не с помощью канюляции печеночной артерии и эмболизационной химиотерапии (b) Трансплантация печени. 1. Критерии отбора для трансплантации печени. В настоящее время трансплантация печени при гепатоцеллюлярной карциноме в Китае используется в основном как дополнительное лечение для пациентов, которые не могут быть подвергнуты хирургической резекции, не поддаются микроволновой абляции или ТАСЭ и не могут переносить функцию печени. Правильный выбор показаний является ключом к повышению эффективности трансплантации печени при гепатоцеллюлярной карциноме и обеспечению справедливого и эффективного использования чрезвычайно ценных ресурсов донорской печени. На международном уровне используются Миланские критерии трансплантации печени, а также критерии UCSF и Питтсбургские модифицированные критерии TNM. (1) Миланские критерии: предложены Mazzaferro и другими в Италии в 1996 году. В 1998 году Сеть по распределению органов США (UNOS) начала принимать Миланские критерии (плюс показатель MELD/PELD, также известный как критерии UNOS) в качестве основной основы для отбора реципиентов для трансплантации печени при раке печени. Миланские критерии постепенно стали наиболее широко используемыми критериями отбора для трансплантации печени в мире. Преимуществами Миланских критериев являются доказанная эффективность, 5-летняя выживаемость ≥ 75%, частота рецидивов < 10%, а также то, что необходимо учитывать только размер и количество опухолей, что делает их простыми для использования в клинической практике. Однако Миланские критерии слишком строги, и многим пациентам с раком печени, которых потенциально можно было бы хорошо вылечить с помощью трансплантации печени, отказывают в доступе. Из-за нехватки доноров пациенты с раком печени, отвечающие Миланским критериям, легко отсеиваются в ожидании донорской печени из-за роста опухоли сверх критериев. Во-вторых, нет существенной разницы в общей выживаемости при небольших гепатоцеллюлярных карциномах, отвечающих Миланским критериям для трансплантации печени, по сравнению с резекцией печени, за исключением того, что в первом случае выживаемость без опухоли значительно выше, чем во втором. Учитывая нехватку доноров и высокую стоимость, вопрос о прямом лечении гепатоцеллюлярных карцином, отвечающих критериям для трансплантации печени, широко обсуждается, особенно в некоторых развивающихся странах. Кроме того, Миланские критерии трудно применять при трансплантации печени живого донора и при отборе реципиентов для трансплантации печени после снижения стадии рака печени от средней до поздней. (2) Критерии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF): в 2001 году в США Яо и др. предложили критерии UCSF, которые расширили показания к трансплантации печени на основе Миланских критериев, включив в них: одиночную опухоль диаметром не более 6,5 см; множественные опухоли в количестве ≤3, максимальным диаметром ≤4,5 см и общим диаметром ≤8 см; отсутствие инвазии сосудов и лимфатических узлов. Критерии UCSF также расширяют рамки Миланских критериев без значительного снижения послеоперационной выживаемости; поэтому в последние годы в литературе все чаще встречаются данные в поддержку использования критериев UCSF для отбора реципиентов для трансплантации печени при гепатоцеллюлярной карциноме, хотя существуют и противоречия; например, согласно критериям, метастазы в лимфатических узлах и инвазия сосудов опухоли (особенно микрососудистая инвазия) трудно диагностировать до операции. После всестороннего обсуждения группой экспертов данное руководство склонно рекомендовать критерии UCSF. (3) Питтсбургский модифицированный TNM: В 2000 году Марш и др. предложили считать противопоказанием к трансплантации печени только наличие любого из трех критериев - инвазия крупных сосудов, поражение лимфатических узлов или отдаленные метастазы, а не размер, количество и распространение опухоли как критерии исключения, что значительно расширило возможности трансплантации печени при раке печени и потенциально позволило почти 50% пациентов достичь долгосрочного выживания. В последние годы растет число исследований, поддерживающих критерии UCSF. Однако у этого критерия есть существенные недостатки. Например, трудно точно оценить микрососудистую инвазию или инвазию ветвями сосудов сегментов печени до операции, а у многих пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой на фоне гепатита может быть воспалительное увеличение лимфатических узлов, например, в холку, что требует интраоперационного замораживания срезов для постановки окончательного диагноза. Во-вторых, из-за растущего конфликта между спросом и предложением печени, хотя расширение показаний к трансплантации печени при гепатоцеллюлярной карциноме может принести пользу некоторым людям с гепатоцеллюлярной карциномой средней и поздней стадии, их общая выживаемость значительно снижается, и это уменьшает доступность донорской печени для пациентов с доброкачественными заболеваниями печени, которые могут достичь долгосрочного выживания. (4) Внутренние стандарты: В настоящее время в Китае нет единых стандартов, и ряд подразделений и ученых последовательно предложили различные стандарты, включая стандарт Ханчжоу, стандарт Шанхай-Фудань, стандарт Хуаси и консенсус Санья. Требования к отсутствию инвазии крупных сосудов, метастазов в лимфатические узлы и внепеченочных метастазов в этих стандартах относительно одинаковы, но требования к размеру и количеству опухолей различны. Вышеупомянутые отечественные стандарты расширили круг показаний к трансплантации печени при гепатоцеллюлярной карциноме, позволяя большему числу пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой получить пользу от трансплантации печени, не снижая существенно кумулятивную выживаемость и выживаемость без опухоли после операции, что может больше соответствовать национальным условиям Китая и реальной ситуации пациентов. Однако для подтверждения и доказательства этого необходимо провести стандартизированное многоцентровое совместное исследование, чтобы получить медицинские доказательства высокого уровня для достижения признания и единообразия. 2. Профилактика рецидивов после трансплантации печени. Общей чертой вышеупомянутых отечественных и зарубежных критериев отбора реципиентов для трансплантации печени при раке печени является то, что все они используют размер опухоли в качестве основного определяющего фактора, который является более объективным и простым для восприятия, но учет биологических характеристик рака печени часто недостаточен. Принято считать, что биологическое поведение опухоли является наиболее важным фактором в определении прогноза пациента. Поэтому с непрерывным развитием молекулярной биологии будут открыты некоторые молекулярные маркеры, которые могут лучше отражать биологическое поведение рака печени и прогнозировать прогноз пациентов, что может помочь улучшить существующие критерии трансплантации печени при раке печени и увеличить общую выживаемость. В настоящее время считается, что соответствующее фармакологическое лечение (включая противовирусную терапию, а также химиотерапию) может быть назначено после трансплантации печени с потенциалом снижения и задержки рецидива рака печени и улучшения выживаемости, однако для получения достаточных доказательных медицинских данных необходимы дальнейшие исследования. 3. Варианты трансплантации печени и гепатэктомии. Основными методами хирургического лечения являются резекция печени и трансплантация печени, и единого стандарта их выбора не существует. Принято считать, что при ограниченной гепатоцеллюлярной карциноме предпочтение следует отдавать резекции печени, если у пациента нет цирроза; если в сочетании с циррозом функция печени декомпенсирована (класс С по Чайлд-Пью) и имеется возможность трансплантации, предпочтение следует отдавать трансплантации печени. Однако решение о проведении трансплантации печени при резектабельной ограниченной гепатоцеллюлярной карциноме с хорошей функцией печени (класс А по Чайлд-Пью) является более спорным. Эксперты в Европе, например, поддерживают предпочтение трансплантации печени на основании высокой частоты рецидивов при резекции печени и значительно лучшей долгосрочной выживаемости и выживаемости без опухоли у пациентов, соответствующих Миланским критериям для трансплантации печени, чем у тех, кто подвергается резекции печени. Данное руководство исключает из показаний к трансплантации печени пациентов с хорошей функцией печени, способных перенести резекцию печени. В случае конкретного пациента особое внимание уделяется всесторонней оценке и анализу плана хирургического вмешательства в каждом отдельном случае.