Поиск эффективных терапевтических препаратов и средств имеет большое значение в лечении первичного рака печени. В последние годы, благодаря непрерывному развитию технологий молекулярной биологии, фундаментальные и клинические исследования патогенеза и прогрессирования гепатоцеллюлярной карциномы значительно продвинулись вперед, появились новые молекулярно направленные препараты, включая ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста, антиангиогенные препараты, мультикиназные ингибиторы и т.д. Биологически направленная терапия постепенно стала новым выбором и надеждой для пациентов с первичной гепатоцеллюлярной карциномой. Ниже приводится краткая информация о ходе исследований. Мультитаргетные ингибиторы Raf-киназы Многие этапы процесса роста, развития и метастазирования опухоли опосредуются сигнальным путем, начинающимся с активации тирозинкиназного рецептора. Многие опухолевые клетки имеют повышенный уровень трансдукции Raf/MEK/ERK, который передает сигналы из внешней среды клетки в ядро через специфическое каскадное фосфорилирование Ras, Raf, MEK и ERK. Являясь нисходящим субстратом киназы Raf, активированный MEK фосфорилирует ERK, который регулирует клеточные функции, воздействуя на многочисленные субстраты. Доклинические исследования показали, что такие факторы роста, как VEGF, PDGF-β, эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста-α (TGF-α), связываясь с соответствующими рецепторами, активируют путь Raf/MEK/ERK путем автофосфорилирования рецепторной тирозинкиназы. Чрезмерная активация пути Raf/MEK/ERK приводит к ускорению клеточной пролиферации и длительному выживанию клеток, что приводит к образованию и прогрессии опухолей. Киназа имеет три изофермента — A-Raf, B-Raf и Raf1 (также известный как C-Raf), каждый из которых тесно связан с регуляцией клеточной пролиферации, дифференцировки, выживания, адгезии и ангиогенеза. Среди них Raf1 экспрессируется в большинстве тканей человека и, вероятно, ингибирует апоптоз, регулируя апоптоз-ассоциированные факторы, и поэтому имеет важное значение в формировании и прогрессии опухолей, Raf1 в основном встречается в богатых сосудами солидных опухолях (например, гепатоцеллюлярной карциноме). Доклинические исследования показали, что сорафениб (BAY43-9006, sorafenib), первый мультитаргетный препарат, направленный в первую очередь на киназу Raf, не только блокирует сигнализацию, опосредованную путем Raf/MEK/ERK, но и ингибирует целый ряд рецепторных тирозинкиназ, включая пронеоваскулярные. К ним относятся VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, а также c-kit и Flt-3, которые ассоциируются с опухолевым ростом. Результаты ряда клинических исследований показали, что сорафениб обладает противоопухолевым действием широкого спектра, способен блокировать Raf/MEK/ERK-путь в клетках гепатоцеллюлярной карциномы, подавлять неоангиогенез и индуцировать апоптоз в клетках гепатоцеллюлярной карциномы. В клиническом исследовании II фазы, проведенном соавторами, 137 пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой, не поддающейся хирургической резекции, получали монотерапию сорафенибом (400 мг, в сутки). Результаты показали, что частичной или легкой ремиссии после лечения достигли 2,2% и 5,8% пациентов соответственно; 33,6% пациентов имели стабильную болезнь в течение ≥16 недель; медиана времени до прогрессирования (ВДП) и общей выживаемости (ОВ) составила 4,2 месяца и 9,2 месяца соответственно; основные нежелательные явления III/IV класса включали усталость (9,5%), диарею (8,0%) и синдром «рука-нога» ( 5,1%). В ходе исследования также было установлено, что продолжительность TTP была выше у тех, чьи опухоли до начала лечения выражали высокий уровень pERK, что позволяет предположить, что pERK может быть биомаркером эффективности терапии сорафенибом. Данные по выживаемости пациентов в этом исследовании II фазы были сопоставимы с предыдущими исследованиями цитотоксических препаратов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Несмотря на возможную избирательную предвзятость при наборе пациентов, большой размер выборки в этом исследовании повышает надежность полученных результатов. В свете результатов II фазы было начато несколько рандомизированных клинических исследований III фазы. Среди них исследование SHARP — международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы, включавшее 602 пациента, рандомизированных в соотношении 1:1 либо в группу сорафениба 400 мг 2 раза в день (n=299), либо в группу плацебо (n=303). Пациенты были стратифицированы по следующим признакам: инвазия в крупные сосуды (MVI) (воротную вену) и/или внепеченочные метастазы (ВПМ), балл физического статуса по шкале ECOG и географический регион. Результаты исследования показали, что сорафениб значительно продлевал общую выживаемость (ОВ) у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой (10,7 мес. против 7,9 мес.).