Системная терапия (системная терапия) Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) трудно поддается лечению, поскольку у одного и того же пациента, в одном и том же органе и в одно и то же время существуют два совершенно разных по своей природе заболевания: злокачественная опухоль и хроническое заболевание печени, и часто они взаимодействуют друг с другом, образуя порочный круг. В Китае ГЦК является распространенным заболеванием, большинство пациентов страдают гепатитом В и циррозом печени, с коварным началом и быстрым прогрессированием. При диагностике ГЦК часто достигает продвинутой стадии, и становится все больше пациентов, не поддающихся хирургическому лечению, абляции или TACE, с коротким периодом выживания и плохим прогнозом; даже если они могут быть прооперированы, частота рецидивов после операции также выше, а долгосрочная выживаемость низкая. （Таким образом, крайне необходимо активное применение различных методов комплексного лечения, включая системную терапию). В большинстве случаев при диагностике рака печени у пациентов наблюдаются различные степени нарушения функции печени. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh) наиболее распространенным и единственным выбором является только поддерживающее симптоматическое лечение; для пациентов с нормальной или почти нормальной функцией печени (класс А или В по классификации Child-Pugh) без показаний к операции, абляции или химиоэмболизации печеночных артерий (TACE) может быть проведена системная терапия. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что системная терапия превосходит поддерживающую симптоматическую терапию у пациентов с распространенным ГЦК без противопоказаний; она позволяет уменьшить опухолевую нагрузку, улучшить симптомы, связанные с опухолью, и качество жизни, а также продлить время выживания и получить другие преимущества. Общепринято, что системная терапия в основном подходит пациентам с прогрессирующей формой заболевания, у которых уже развились внепеченочные метастазы; пациентам с локализованным поражением, но не подходящим для хирургической резекции, радиочастотной или микроволновой абляции и ТАСЭ, или тем, у кого местное лечение не дало результатов; пациентам с диффузной гепатоцеллюлярной карциномой; пациентам с сочетанием тромбоза основного ствола воротной вены и/или нижней полой вены. (i) Молекулярно-направленная лекарственная терапия. Известно, что патогенез гепатоцеллюлярной карциномы очень сложен, ее возникновение, развитие и метастазирование тесно связаны с мутациями множества генов, клеточными сигнальными путями, аномальной неоваскулярной пролиферацией и т.д., в которых существует несколько критических звеньев, являющихся теоретической основой и важными потенциальными мишенями для молекулярно-таргетной терапии. Молекулярно-таргетная лекарственная терапия обладает уникальными преимуществами в борьбе с пролиферацией опухоли, предотвращении и замедлении рецидивов и метастазирования, а также в улучшении качества жизни пациентов с ГЦК. В последние годы применение молекулярно-таргетных препаратов в лечении ГЦК стало новым направлением исследований и получило высокую оценку. Сорафениб — пероральный мультитаргетный мультикиназный ингибитор, способный блокировать опухолевый ангиогенез путем ингибирования рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), а также подавлять пролиферацию опухолевых клеток путем блокирования сигнального пути Raf/MEK/ERK, оказывая тем самым двойное ингибирование и мультитаргетную блокаду анти-ГЦК эффекта. В ряде международных многоцентровых клинических исследований III фазы было показано, что сорафениб способен задерживать прогрессирование ГЦК, значительно продлевать выживаемость пациентов с распространенным заболеванием и имеет лучший профиль безопасности; в то же время у пациентов с ГЦК из разных географических регионов, с разным исходным уровнем и разными прогностическими факторами клинические преимущества от применения терапии сорафенибом оказались одинаковыми. В настоящее время сорафениб последовательно одобрен EMEA в Европе, FDA в США и SFDA в Китае для лечения ГЦК, не поддающейся хирургической резекции, с отдаленными метастазами и т.д. Его рутинное применение составляет 400 мг, по Бид; при его применении необходимо обращать внимание на влияние на функцию печени, требуя, чтобы функция печени пациента соответствовала стандарту Child-Pugh A или относительно хорошей степени B; состояние функции печени было хорошим, а стадия заболевания — ранней, Преимущество больше у тех, кто применяет препарат на ранних стадиях. Сорафениб в сочетании с вмешательством на печеночных артериях или системной химиотерапией может принести большую пользу пациентам, что было подтверждено рядом клинических наблюдений и исследований; что касается сочетания с другими методами лечения (хирургическое вмешательство, радиочастотная абляция и радиотерапия и т.д.), то исследования в этой области продолжаются. Проводятся также клинические испытания других новых молекулярных таргетных препаратов, как отдельных, так и в сочетании с хирургическим вмешательством, интервенционной терапией и системной химиотерапией. (ii) Системная химиотерапия (системная химиотерапия). Под системной химиотерапией (系统化疗) понимается способ химиотерапии, который в основном назначается перорально, внутримышечно или внутривенно. Системная химиотерапия используется в лечении гепатоцеллюлярной карциномы еще с 1950-х годов и является широко распространенным паллиативным методом лечения. Большинство традиционных цитотоксических препаратов, включая ADM/EADM, 5-Fu, PDD и MMC, были опробованы при лечении гепатоцеллюлярной карциномы, однако эффективность одноагентной терапии низка (обычно <10%), и отсутствуют высокодоказательные медицинские данные о пользе для выживания; лишь несколько отдельных исследований позволили предположить, что системная химиотерапия, содержащая ADM, может увеличить время общей выживаемости пациентов с распространенной ГЦК по сравнению с BSC; в то же время она обладает плохой воспроизводимостью и токсичными побочными эффектами. В то же время плохая воспроизводимость и выраженные побочные токсические эффекты серьезно повлияли на ее клиническое применение и эффективность. Поэтому в течение многих лет соответствующие исследования были относительно малочисленными, низкоуровневыми и застойными. 1, Инъекции мышьяковой кислоты. Триоксид мышьяка (As2O3, мышьяковая кислота) является основным компонентом мышьяка традиционной китайской медицины, и наши ученые впервые применили его инъекции (инъекции мышьяковой кислоты) для лечения промиелоцитарного лейкоза, что позволило сделать значительный прорыв. В 2004 г. результаты отечественного многоцентрового совместного клинического исследования показали, что применение инъекций мышьяковой кислоты при лечении первичной гепатоцеллюлярной карциномы средней и поздней стадии оказывает определенное паллиативное действие, может контролировать прогрессирование заболевания, улучшать качество жизни пациентов, облегчать боль при раке, уменьшать боль при раке и повышать его эффективность. Он может контролировать прогрессирование заболевания, улучшать качество жизни пациентов, уменьшать боль при раке и продлевать период выживания, при этом побочные эффекты слабо выражены и хорошо переносятся пациентами; поэтому инъекции арсенита были одобрены Государственным управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (SFDA) для расширения показаний к применению при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме, и он стал первым системным химиотерапевтическим препаратом, одобренным для лечения гепатоцеллюлярной карциномы после подтверждения его эффективности в многоцентровых клинических исследованиях. При клиническом применении необходимо уделять внимание отбору подходящих пациентов, а также активной профилактике и лечению побочных реакций, особенно печеночной и почечной токсичности. 1. схема FOLFOX. В последние годы последовательно внедрялись и применялись оксалиплатин (OXA) и другие химиотерапевтические препараты нового поколения, что привело к очевидному прогрессу в химиотерапии рака желудочно-кишечного тракта и значительному улучшению прогноза, что стимулировало и вдохновило исследования в области химиотерапии гепатоцеллюлярной карциномы, а также поставило под сомнение традиционную концепцию, согласно которой гепатоцеллюлярная карцинома не подходит для системной химиотерапии. В стране и за рубежом был проведен ряд клинических наблюдений и исследований II фазы, все они свидетельствуют о том, что OXA-содержащие схемы эффективны в лечении гепатоцеллюлярной карциномы, обладают повышенной объективной эффективностью, способны контролировать прогрессирование заболевания, облегчать симптомы и, возможно, продлевать выживаемость, и поэтому привлекли широкое внимание. Результаты международного многоцентрового клинического исследования III фазы (исследование EACH) 2010 года по сравнению одноагентной ADM с режимом FOLFOX 4 для паллиативной химиотерапии больных гепатоцеллюлярной карциномой поздних стадий, не подходящих для хирургического или местного лечения, показали значительное улучшение прогноза. Опубликованы результаты международного многоцентрового клинического исследования III фазы (исследование EACH), которые показали, что комбинированная химиотерапия с использованием OXA-содержащих препаратов позволяет повысить объективную эффективность, контроль заболевания и выживаемость пациентов с распространенной ГЦК при хорошей безопасности. Это исследование было высоко оценено международными и отечественными учеными, изменило статус-кво, связанное с длительным отсутствием стандартных схем системной химиотерапии при распространенной ГЦК, и внесло существенные изменения в концепцию лечения гепатоцеллюлярной карциномы. В настоящее время считается, что ГЦК - это опухоль, обладающая определенной чувствительностью к новым схемам химиотерапии, таким как OXA-содержащие схемы. Для пациентов с прогрессирующей ГЦК, не имеющих противопоказаний, системная химиотерапия явно лучше, чем общая поддерживающая терапия. Основные показания: (1) прогрессирующие пациенты с внепеченочными метастазами; (2) локальные поражения, но не подходящие для хирургического лечения и интервенционной эмболизационной химиотерапии печеночных артерий, такие как диффузные поражения печени или дегенерация печеночных сосудов; (3) в сочетании с основным стволом воротной или нижней полой вены; (4) пациенты с опухолевым тромбом; (5) пациенты с основным стволом воротной или нижней полой вены; (6) пациенты с основным стволом воротной или нижней полой вены. (4) Пациенты с обструкцией печеночных сосудов после повторной химиоэмболизации печеночных артерий (TACE) и рецидивом после интервенционной терапии. Разумеется, при проведении системной химиотерапии необходимо строго контролировать клинические показания, своевременно оценивать эффективность, тщательно отслеживать и предотвращать побочные реакции. В принципе, системная химиотерапия не подходит пациентам с одним из следующих состояний: ECOG>2, Child-Pugh>7; ② лейкоциты<3,0×109/л или нейтрофилы<1,5×109/л, тромбоциты<60×109/л, гемоглобин<90 г/л; ③ нарушения функции печени и почек, аминотрансферазы (AST или ALT)>5 раз от нормы и/или билирубин<90 г/л. (iii) Значительные нарушения функции печени и почек, аминотрансферазы (AST или ALT) > 5 раз выше нормы и/или билирубин значительно повышен > 2 раз выше нормы, сывороточный альбумин < 28 г/л, креатинин (Cr) ≥ верхней границы нормы, клиренс креатинина (CCr) ≥ 50 мкм/мин; (iv) Инфекция с лихорадкой, геморрагической тенденцией, средним или большим количеством жидкости в брюшной полости и печеночной энцефалопатией. 3.Другие препараты. Поскольку в нескольких международных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) не было продемонстрировано преимущества в выживаемости, применение триптанов, антиандрогенных препаратов или октреотида в качестве системной терапии гепатоцеллюлярной карциномы не рекомендуется. Однако октреотид может быть использован для борьбы с гепатоцеллюлярной карциномой в сочетании с желудочно-кишечным кровотечением и устранения кишечной непроходимости, за исключением. (iii) Лечение традиционной китайской медициной. Традиционная китайская медицина позволяет снизить токсичность лучевой и химиотерапии, улучшить симптомы рака и качество жизни, продлить период выживания и может быть использована в качестве важного вспомогательного средства при лечении рака печени. Помимо традиционной диагностики и лечения, а также приема тонизирующих средств, за прошедшие годы китайские органы регулирования лекарственных средств одобрили несколько современных китайских препаратов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, в том числе Карбапенем, Канглит, Хуасин, Элемен, Делисол для инъекций и их пероральные лекарственные формы и др. Эти препараты широко применяются в клиниках и накопили большой практический опыт, обладают определенным лечебным действием и соответствующими характеристиками, а также улучшают приверженность пациентов к лечению, безопасность и переносимость, однако эти препараты широко применяются в клиниках и накопили большой практический опыт. Однако эти препараты находятся на рынке уже много лет, ранние экспериментальные и клинические исследования относительно слабы, и для их полной поддержки не хватает доказательной медицинской базы высокого уровня, поэтому необходимо активно проводить углубленные исследования. (iv) Другие методы лечения. Принято считать, что биологическая терапия может улучшить качество жизни больных раком печени, способствовать повышению противоопухолевой эффективности и снижению частоты послеоперационных рецидивов. Соответствующее применение тимозина α1 может усилить иммунную функцию организма, оказывая вспомогательное противовирусное и противоопухолевое действие, а длительное применение α-интерферона и его препарата длительного действия в качестве вспомогательного лечения после резекции больных ГЦК, ассоциированной с вирусным гепатитом В, может эффективно отсрочить рецидив и снизить частоту рецидивов. Для пациентов с ГЦК на фоне гепатита В и/или С особое внимание следует уделять проверке и мониторингу вирусной нагрузки (HBV DNA/HCV RNA) и активности гепатита. Известно, что перечисленные выше противоопухолевые препараты (включая TAI/TACE, молекулярно-таргетную терапию и химиотерапию) способны активировать вирусы гепатита, а активная вирусная репликация и активность гепатита часто ухудшают функцию печени пациентов и существенно влияют на проведение и эффективность противоопухолевой терапии, что должно быть высоко оценено. При обнаружении активной репликации вируса гепатита необходимо своевременно проводить противовирусную терапию, при этом можно использовать нуклеозидный аналог, α-интерферон и его препарат длительного действия, а также тимозин α1. Кроме того, в процессе лечения гепатоцеллюлярной карциномы необходимо всесторонне рассмотреть вопрос об усилении поддерживающей симптоматической терапии, включающей обезболивание, защиту функции печени, желчегонные средства, коррекцию анемии, улучшение нутритивного статуса, контроль уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, коррекцию гипопротеинемии, контроль накопления жидкости в брюшинной полости, а также профилактику таких осложнений, как желудочно-кишечные кровотечения. Эти поддерживающие и симптоматические лечебные мероприятия очень важны и необходимы для облегчения боли, улучшения качества жизни пациентов, обеспечения беспрепятственного проведения противоопухолевой терапии и ее эффекта.