(A) Прогностическая группировка
1. Международная прогностическая скоринговая система (IPSS): IPSS основана на FAB-типировании и позволяет оценить естественное течение заболевания пациента. Градация риска определяется на основании следующих 3 факторов: процент примитивных клеток, количество линий с гематокритом и цитогенетические характеристики костного мозга. Группы следующие: низкий риск (Low) 0 баллов; промежуточный риск-l (Int-1) от 0,5 до 1,0 баллов; промежуточный риск-2 (Int-2) от 1,5 до 2,0 баллов; высокий риск (High) ≥ 2,5 баллов (Таблица 5). Современное лечение МДС в основном основано на прогностической группировке IPSS.
ОЦЕНКА: Система оценки IPSS делит пациентов с МДС на две подгруппы — группу низкого риска (низкий и промежуточный риск-1) и группу высокого риска (промежуточный риск-2 и высокий риск). Его преимущество в том, что балл рассчитывается для группы пациентов, не получавших ранее лечения, и позволяет оценить естественное течение заболевания. Недостаток: он основан на диагностическом типировании FAB, обобщенном по начальной презентации пациентов с недавно начавшимся первичным МДС, и не может быть применен в различные временные точки в течение последующего развития заболевания.
2. Прогностическая скоринговая система (WPSS), основанная на классификации ВОЗ: Зависимость от переливания эритроцитов и перегрузка железом не только приводят к повреждению органов, но и могут непосредственно нарушить функцию кроветворной системы, что может повлиять на естественное течение МДС у пациентов. Это привело к формированию WPSS, включающей типирование по ВОЗ, цитогенетическую группировку IPSS и зависимость от переливания эритроцитов. Подгруппы следующие: группа очень низкого риска (0 баллов), группа низкого риска (1 балл), группа промежуточного риска (2 балла), группа высокого риска (3-4 балла) и группа очень высокого риска (5?6 баллов). WPSS служит системой непрерывной оценки во времени, которую можно использовать для оценки прогноза на любом этапе жизни пациента.
(ii) Лечение
Лечение МДС направлено на решение двух основных проблем: недостаточность костного мозга и осложнения, а также трансформация АМЛ. Что касается популяции пациентов, то естественное течение и прогноз у больных МДС сильно различаются, поэтому рекомендуется индивидуализация лечения. Варианты лечения выбираются на основе прогностической оценки пациентов с МДС, наряду с комплексной оценкой возраста пациента, его физического состояния и приверженности лечению. Лечение пациентов с МДС в группе низкого риска включает переливание компонентной крови, терапию гемопоэтическими факторами, иммуномодулирующие средства и терапию эпигенетическими препаратами.
Химиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток обычно не рекомендуются пациентам в группе низкого риска, но пациенты в младшей группе низкого риска могут переносить высокоинтенсивную терапию, которая, как ожидается, даст лучшие соотношения исход/риск и показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Пациенты в группе высокого риска с МДС имеют худший прогноз, склонны к переходу в АМЛ и нуждаются в высокоинтенсивной терапии, включая химиотерапию и ВСКТ. Высокоинтенсивная терапия имеет высокий уровень связанных с лечением осложнений, заболеваемости и смертности и подходит не всем пациентам.
1. Лечение МДС низкого риска
Относится к пациентам с низким/промежуточным риском-1 по баллу IPSS ≤1,0, а также к пациентам с МДС в группах очень низкого риска, низкого риска и промежуточного риска по баллу WPSS ВОЗ ≤2,0.
(1) Принципы лечения.
(1) Периферическая кровь может поддерживать следующие уровни без активного клинического лечения, при условии регулярного наблюдения и регулирования травами. HGB 70-80 г/л или выше, PLT 20-30×109/л или выше, и нейтрофилы около 1,0×109/л.
(2) При уровне клеток периферической крови ниже этих значений требуется переливание препаратов крови, а официальное лечение требуется только при наличии лихорадки и инфекции из-за гранулоцитопении.
(2) Поддерживающее лечение в основном включает переливание компонентов крови и противоинфекционные мероприятия.
Переливание тромбоцитов: Рекомендуемая точка переливания для пациентов с факторами риска истощения тромбоцитов [инфекция, кровотечение, применение антибиотиков или античеловеческого тимоцитарного глобулина (АТГ) и т.д.] составляет PLT 20×109 /L, а точка переливания для пациентов со стабильным заболеванием — PLT 10×109 г/л.
У пациентов с дефицитом нейтрофилов для достижения нейтрофилов >1,0×109/л можно вводить Г-КСФ и/или ГМ-КСФ. Рутинная антибиотикопрофилактика инфекций у пациентов с МДС не рекомендуется.
Эритропоэтическая терапия: ЭПО является основной начальной терапией для МДС низкого риска, трансфузионно-зависимых пациентов, 10 000 ЕД/сут × 3 месяца, а также может сочетаться с Г-КСФ. ЭПО можно попробовать даже при повышенном уровне ЭПО в крови, а добавление Г-КСФ может увеличить эритропоэтический ответ на срок до 6 недель. У тех, кто не отвечает, можно добавить ЭПО и продолжать лечение в течение 6 недель. Для тех, кто отвечает на лечение, после достижения максимальной эффективности доза Г-КСФ и ЭПО постепенно снижается до тех пор, пока первоначальная эффективность не будет поддерживаться при наименьшей дозе.
Облученные или обедненные лейкоциты и цитомегаловирус-отрицательные продукты крови должны использоваться для пациентов, которым планируется проведение аллогенной ГСКТ.
(3) Иммуномодулирующая терапия: Обычно используемые иммуномодулирующие препараты включают талидомид (талидомид) и леналидомид (1еналидомид).
Гематологическое улучшение после лечения талидомидом происходит преимущественно в красной линии с длительной эффективностью, но улучшение нейтрофилов и тромбоцитов наблюдается редко. Связь между дозой и частотой ответа не была продемонстрирована, а длительное применение плохо переносится.
Леналидомид эффективен при хромосомных аномалиях 5q, но стандартная доза (леналидомид l0 м г/сут в течение 21 дня) имеет высокий уровень миелосупрессии и поэтому не должна применяться при наличии нейтропении и тромбоцитопении. У лиц со сложными хромосомными аномалиями и с мутациями р53 применение леналидомида может привести к прогрессированию заболевания. Рекомендуется, чтобы пациенты с 5q-синдромом начинали с ЭПО и переходили на леналидомид после неудачи. Тестирование на хромосомные мутации и мутации р53 до и во время приема леналидомида.
Механизм действия: Иммуномодуляция (усиление функции иммунонадзора цитотоксических Т-клеток) и снижение ангиогенеза опухолевой ткани. Показан в основном пациентам с анемией как основным проявлением, особенно в комбинации с 5q-.
Дозировка и основные побочные эффекты: Леналидомид 10 мг 1 раз в день перорально с перерывом в 3 недели в течение 1 недели или 5 мг 1 раз в день перорально непрерывно. Основные побочные реакции: подавление костного мозга и тромбоз глубоких вен. Талидомид 100-200 мг, qn; основные побочные реакции: сонливость, запор и тромбоз глубоких вен.
(4) Иммуносупрессивная терапия Принцип: TCL и поляризация клеток Th1, а также моно- или олигоклональные Т-клеточные Vβ-рецепторы могут быть обнаружены у большинства пациентов с низким и средним риском, что свидетельствует о наличии Т-клеточного иммунного ответа против клонов MDS. Если ответ слишком интенсивный, то чрезмерный Т-клеточный апоптоз может вовлечь остаточные кроветворные клетки, и может возникнуть недостаточность костного мозга. Поэтому чрезмерный Т-клеточный иммунитет следует умеренно контролировать. Цель: биопсия костного мозга с гиперплазией <30%, положительным аллелем HLA-DR15, гипериммунитетом Т-клеток; Противопоказания: примитивные клетки костного мозга ≥5%; плохие аномалии кариотипа IPSS, сочетание с негематологическими опухолями. Методы: CsA 3-5 мг.кг-1.д-1, ATG/ALG при тяжелой миелосупрессии, затем CsA. (5) Терапия эпигенетической модификации (терапия деметилирования) Принцип: Оба препарата обладают эффектом деметилирования в низкой дозе, что заставляет уже заглушенные эпигенетические онкогены вновь экспрессироваться, вызывает дальнейшую дифференциацию и апоптоз злокачественных клонов и подавляет пролиферацию, также повышает иммуногенность опухолевых клеток, вызывая экспрессию различных молекул, связанных с иммунитетом, в злокачественных клональных клетках, и вызывает уничтожение опухолей иммунными клетками in vivo; цитотоксический эффект в высокой дозе. Метилирование онкогенов часто встречается у пациентов с МДС. Показания: Пациенты низкого риска с сопутствующим тяжелым гематокритом и/или зависимостью от переливания крови. Противопоказания: пациенты с МДС с крайне низкой миелопролиферацией. Методы: конкретный режим дозирования 5-азацитидина (AZA) и 5-азацитидин-2-дезоксицитидина (децитабин, DAC) при лечении МДС все еще оптимизируется. DAC: Рекомендуемая схема - 20 мг/м2 в день внутривенной инфузии в течение 3-5 дней в течение 4-недельного периода. Большинство пациентов начинают в конце второго курса лечения и достигают оптимальных результатов в тот же срок. Децитабин обычно применяется в адекватных дозах в течение 3 - 4 курсов без эффекта, прежде чем рассматривать вопрос о прекращении лечения. Общая частота ответа может достигать около 25%. Увеличение продолжительности терапии может повысить эффективность лечения AZA или децитабином. Меры предосторожности при применении: ① К миелосупрессии не следует относиться легкомысленно; ② Первый ответ на лечение обычно достигается в течение первых 2 курсов лечения, а среднее время начала проявления эффекта составляет около 2 месяцев; ③ Продолжительность лечения должна определяться в зависимости от ответа на лечение, и некоторым пациентам необходимо отложить прием препарата; (4) Прогностический индекс: Общий процент ответа на лечение деметилированием не высок из-за длительности лечения и высокой стоимости лечения для отечественных пациентов, поэтому важно найти эффективные показатели, которые могут предсказать эффективность лечения; целевые гены, которые могут предсказать эффективность лечения, не были найдены в качестве показателей деметилирования. (6) Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не имеет доказательной медицинской базы для раннего безусловного отбора пациентов с низким риском для трансплантации. Однако аллогенная ГСКТ должна быть решительно выбрана для пациентов, которых не удается вывести из зависимости от переливания препаратов крови после различных видов лечения и которые могут умереть от недостаточности костного мозга. Поскольку этот тип МДС имеет иные биологические и клинические особенности, чем пациенты, прогрессирующие до лейкемии, варианты предварительного лечения должны больше напоминать апластическую анемию, чем острый лейкоз. Неудача трансплантации у пациентов с низким риском в основном обусловлена сопутствующими заболеваниями, связанными с трансплантацией. Трансплантация периферических стволовых клеток имеет более высокую эффективность, чем трансплантация костного мозга. 2. Лечение МДС среднего и высокого риска Относится к пациентам со средним риском-2/высоким риском по шкале IPSS ≥ 1,5, а также с высоким и очень высоким риском МДС по шкале WPSS на основе ВОЗ ≥ 3,0. (1) Поддерживающее лечение ① Переливание крови Повторные переливания крови могут привести к перегрузке железом и вызвать дисфункцию печени и сердца. Перегрузка железом у пациентов, получающих трансфузионную терапию, особенно при МДС, зависящем от переливания эритроцитов, может привести к снижению общей выживаемости, если ее не лечить или лечить неправильно. Измерение сывороточного ферритина (СФ) может косвенно отразить нагрузку организма железом, но уровень СФ колеблется в широких пределах и подвержен инфекциям, воспалениям, опухолям, заболеваниям печени и злоупотреблению алкоголем. У пациентов, зависящих от инфузии эритроцитов, SF следует контролировать 3-4 раза в год. У пациентов, получающих терапию по удалению железа, нагрузка железом должна контролироваться в соответствии с рекомендациями по применению выбранного препарата, а функция вовлеченных органов должна оцениваться регулярно. Десферриоксамин может снижать уровень ЩФ и уровень железа в печени и сердце, а его эффективность зависит от продолжительности приема препарата, дозы, переносимости пациентом и сопутствующих трансфузий. прием десферриоксамина может быть прекращен, когда ЩФ упадет ниже 500 мкг/л и пациент больше не нуждается в трансфузиях, или если десферриоксамин перестанет приносить пациенту максимальную пользу. Обычно используются такие препараты, как десферриоксамин, деферипрон и деферазирокс. (iii) Антибиотикотерапия Профилактическое применение антибиотиков не используется регулярно, но профилактическое применение противогрибковых препаратов играет определенную роль в индукционной терапии классического острого миелоидного лейкоза. У нейтрофил-дефицитных пациентов с МДС умеренного и высокого риска в сочетании с тяжелыми инфекциями наряду с мощными антибиотиками могут быть назначены трансфузии гранулоцитов. (4) Гемопоэтический фактор роста Применение ЭПО в сочетании с Г-КСФ при МДС снижает или исключает переливание крови и не повышает риск прогрессирования в АМЛ. (2) Удаление злокачественных клонов МДС (1) Деметилирующая терапия: В настоящее время доступны следующие препараты: 5-азацитидин (AZA) и 5-азацитидин-2-дезоксицитидин (децитабин, DAC). AZA: AZA 75 мг/м2 назначался пациентам высокого риска с MDS. 7 дней подкожной или внутривенной инфузии в течение 28 дней - это рекомендуемая в настоящее время схема. АЗА значительно улучшает качество жизни пациентов, снижает потребность в переливании крови и значительно отсрочивает переход в АМЛ или смерть у пациентов с МДС высокого риска. АЗА улучшает выживаемость, даже если пациенты не достигают полной ремиссии. DAC 20мг/м2/д×5д, каждые 4 недели; дозировка корректируется в зависимости от состояния пациента. Нет данных о том, что AZA и DAC могут вылечить МДС, но поддерживающая терапия относительно необходима из-за их кумулятивного эффекта на клоны МДС. ② Химиотерапия. Прогноз относительно плохой для пациентов с МДС в группе высокого риска, особенно при подтипе гиперплазии примитивных клеток, и целесообразно начать лечение, аналогичное АМЛ, с частотой полной ремиссии от 40% до 60%, но время ремиссии короткое. Пациенты преклонного возраста часто трудно переносят лечение. 5-летняя общая выживаемость после химиотерапии составляет приблизительно 27% у пациентов в возрасте <65 лет с нормальным кариотипом. Предвозбуждающие схемы включают низкие дозы цитарабина (Ара-С) (10 мг/м2 каждые 12 ч в течение ×14 дней) плюс Г-КСФ в сочетании с акларубицином (ACR) или гипертригонеллином (HHT) или дезоксорубицином (IDA). Режимы предварительного возбуждения в основном используются в Китае. Поскольку MDS в основном встречается у пожилых людей с плохим организменным статусом или часто ассоциируется с такими факторами, как хронические заболевания легких, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет, которые не подходят для сильной химиотерапии, низкодозовая химиотерапия предоставляет возможность лечения для продления выживания и улучшения качества жизни этих пациентов. Показатель полной ремиссии при лечении МДС составляет от 40% до 60%, а показатель эффективности - от 60% до 70%. Возраст не оказывает существенного влияния на эффективность, но пациенты в возрасте >60 лет хуже переносят химиотерапию.
(iii) Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): У пациентов с МДС, перенесших аллогенную трансплантацию, долгосрочная выживаемость без болезни составляет всего 30-40%, при этом смертность, связанная с трансплантацией, такая же или даже выше, а у выживших пациентов сохраняется долгосрочный риск развития хронической болезни «трансплантат против владельца» или других серьезных побочных эффектов.
Пациенты, находящиеся в состоянии CR до проведения ГСКТ, могут улучшить выживаемость без болезни и снизить частоту рецидивов с помощью ГСКТ, тогда как пациенты с MDS, не достигшие CR, имеют плохой прогноз, и ГСКТ используется в качестве спасительной терапии для этих пациентов, а рецидив заболевания или смерть без рецидива остаются основной причиной неудачного лечения у этих пациентов без CR, и даже если CR достигается после ГСКТ, период CR короткий, и для поддержания лечения требуется факультативная деметилирующая терапия. Продление общей выживаемости и выживаемости без событий; некоторые исследования показывают, что применение AZA перед ВСКТ может снизить частоту рецидивов в течение одного года и не влияет на эффективность трансплантации. Основной причиной неудач при трансплантации у пациентов с высоким риском является рецидив.
В целом, несмотря на все вышеперечисленные методы лечения МДС, лекарств, способных вылечить это заболевание, не существует, но с углубленным изучением молекулярных механизмов предполагается, что появятся все более эффективные целевые терапевтические препараты.