Миелодиспластический синдром (МДС) — это злокачественное клональное заболевание кроветворной системы, характеризующееся неэффективным кроветворением, периферическим гематокритом и высоким риском трансформации в острый миелоцитарный лейкоз (ОМЛ). Согласно международной прогностической балльной системе (IPSS) около 30% пациентов умирают от лейкемической трансформации, а 70% — от рефрактерного гематокрита. У пациентов с МДС высокого риска (промежуточный риск-2 или высокий риск IPSS), учитывая высокий риск трансформации в АМЛ, целью лечения является снижение риска трансформации в АМЛ и продление выживания, в то время как у пациентов с МДС низкого риска (низкий или промежуточный риск-1 IPSS) основными целями лечения являются повышение гематокрита, уход от трансфузионной зависимости, улучшение качества жизни и продление выживания. Децитабин (5-аза-2’дезоксицитидин), аналог нуклеотидов и специфический ингибитор метилирования ДНК, вызывает деметилирование ДНК, а также дифференцировку кроветворных клеток. Стандартные дозы децитабина (20 мг.м-2.д-1 х 5 дней) ассоциируются с высокой степенью миелосупрессии, высоким риском инфекций и кровотечений, а так как MDS в основном наблюдается у пожилых пациентов, а пациенты с MDS низкого риска еще больше страдают от перегрузки железом из-за длительной зависимости от переливания крови, что влияет на функцию органов пациентов и, таким образом, снижает их толерантность к терапии стандартными дозами децитабина. Подсчитав причины смерти 273 пациентов с МДС низкого риска, получавших только поддерживающую терапию с 1980 по 2004 год, Dayyani и др. обнаружили, что смерти, связанные с МДС (включая инфекцию, кровотечение, переход в АМЛ и прогрессирование заболевания), произошли у 84% пациентов, причем на инфекцию, кровотечение и переход в АМЛ пришлось 38%, 13% и 14% смертей соответственно. Сердечно-сосудистые события составили 44% смертей, не связанных с МДС. Инфекции, кровотечения и сердечно-сосудистые события являются осложнениями гематокрита и трансфузионной зависимости, поэтому повышение степени гематокрита и отказ от трансфузионной зависимости являются основными целями лечения пациентов с МДС низкого риска. Анемия является важным фактором, влияющим на качество жизни (QoL) пациентов с МДС низкого риска, и около 50% пациентов с МДС имеют симптомы анемии. Эффективность эритропоэтина (Эпо) зависит от уровня сывороточного Эпо и степени трансфузионной зависимости. Уровням сывороточного Эпо <100 Ед/л, 100-500 Ед/л и >500 Ед/л были присвоены баллы +2, +1 и -3 соответственно, а средним трансфузиям <2 Ед/месяц и ≥2 Ед/месяц - баллы +2 и -2. Итоговые суммарные оценки >+1, от -1 до +1 и <-1 были эффективны для лечения Эпо в 74%, 23% и 7% соответственно. Пациенты с уровнем сывороточного Эпо >200 Ед/л и зависимостью от переливания крови имели низкий процент ответа на Эпо, и терапевтические возможности для этой группы пациентов весьма ограничены. Помимо тяжелого финансового бремени, связанного с длительным переливанием крови, последующая перегрузка железом влияет на общее время выживания пациентов с МДС и повышает риск перехода в АМЛ за счет увеличения повреждения нитей ДНК реактивными радикалами кислорода, которые, наряду с их прямым воздействием на жизненно важные органы. 0.001; P = 0.003). Хотя терапия по удалению железа может быть назначена в сочетании с переливанием крови, удаление железа является длительным процессом, а расходы и неблагоприятные последствия применения препаратов по удалению железа влияют на комплаентность пациентов и снижают качество жизни пациентов. Было показано, что гематологическое улучшение (HI) продлевает выживаемость у пациентов с АМЛ и МДС высокого риска. В исследовании приняли участие 99 пациентов, выживших, но не достигших CR или CRp (CR, но неполное восстановление тромбоцитов) с 2000 по 2006 год, из которых 32 достигли HI (продолжительность HI не требовалась), и из этих 32 у 14 продолжительность HI была ≥ 4 недель, а у 13 продолжительность HI была ≥ 8 недель. Наконец, было установлено, что продолжительность HI ≥ 4 недель и ≥ 8 недель улучшает выживаемость у пациентов с АМЛ и МДС высокого риска (p=0,01, p=0,01). Хотя нет четких данных о роли ГИ и отмены трансфузий в продлении выживаемости пациентов с МДС низкого риска, поскольку гематокрит и трансфузионная зависимость являются двумя наиболее важными факторами, влияющими на время выживания и качество жизни пациентов с МДС низкого риска, разрешение этого парадокса, безусловно, будет способствовать выживанию пациентов с МДС низкого риска. Для пациентов с МДС низкого риска трансфузионная зависимость или сопутствующий тяжелый гематокрит являются одинаково подходящими кандидатами для терапии деметилирующими препаратами, но с другими терапевтическими целями и фактически приемлемой токсичностью, чем при МДС высокого риска. Децитабин одобрен для МДС выше промежуточного риска 1 по IPSS и, конечно, включает всех пациентов с подтипом FAB. Для достижения цели отучения пациентов с МДС низкого риска от переливания компонентной крови, улучшения качества жизни и снижения миелосупрессии с целью минимизации соотношения риск/польза мы изучили возможность применения децитабина в сниженных дозах (20 мг.м-2.д-1 внутривенная инфузия в течение 3 дней подряд) для лечения отобранных пациентов с МДС низкого риска. В это исследование были включены 25 пациентов с МДС низкого риска, 3 (12,0%) достигли CR, 4 (16,0%) были освобождены от переливания компонентной крови, 8 (32,0%) достигли HI, 2 (8,0%) достигли SD, а ORR достиг 68,0%. Из 11 пациентов с возможной цитогенетической оценкой, 1 (9,1%) достиг PRc. Гарсия-Манероэ ранее сообщал о применении низких доз децитабина (20 мг.м-2.д-1 x 3d и 20 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель) у пациентов с МДС низкого риска, при этом частота CR составила 9% и 0, а PR (частичная ремиссия) — 6% и 5%, соответственно. Частота mCR (миелоидная полная ремиссия) составила 0 и 5%, HI — 2% и 0%, SD (стабильная болезнь) — 47% и 73%, а ORR — 64% и 83%, соответственно. Результаты ORR в нашем исследовании были похожи на те, о которых сообщалось за рубежом, и ни один из показателей CR не был высоким, но уменьшенные дозы децитабина значительно улучшили трансфузионную зависимость у пациентов с МДС низкого риска. Среди 99 пациентов с МДС, получавших децитабин в стандартной дозе, по данным Steensma et al., частота нейтропении III-IV степени, тромбоцитопении, фебрильной нейтропении и анемии составила 31,0%, 18%, 14% и 12% соответственно, частота пневмонии III-IV степени составила 11%, а частота тошноты и рвоты III-IV степени — 1%. В 11 случаях (11 %) пациенты умерли в течение 30 дней после получения стандартных доз децитабина. В нашем исследовании частота гематологической токсичности III-IV класса составила 48,0%, частота инфекции III-IV класса — 20,0%, не было кровотечений III-IV класса, тяжелой тошноты и рвоты (III-IV класса) или печеночной недостаточности (III-IV класса), а у одного (4,0%) пациента произошла ранняя смерть (смерть в течение 4 недель после начала лечения). Снижение дозы децитабина уменьшило частоту гематологической токсичности III-IV класса и ранней смерти. Ожидаемая 1-летняя выживаемость составила 88% и 80% для групп низкого риска и промежуточного риска-1 по шкале IPSS соответственно, 2-летняя ожидаемая выживаемость составила 82% и 65% соответственно, а 1-летняя ожидаемая выживаемость после лечения децитабином в сниженных дозах составила 100% и 90,5% для групп низкого риска и промежуточного риска-1 соответственно в данном исследовании. Ожидаемая выживаемость через 600 дней после лечения стандартной дозой децитабина составила 100% и 55% в группах низкого риска и промежуточного риска-1, соответственно, а ожидаемая выживаемость через 600 дней после лечения уменьшенной дозой децитабина составила 100% и 90,5% в данном исследовании. Таким образом, децитабин в уменьшенной дозе значительно улучшал прогноз и продлевал выживаемость пациентов с низким риском и промежуточным риском-1 по шкале IPSS, и его эффект был не хуже, а даже лучше, чем у децитабина в стандартной дозе. Стоит отметить, что прогностическая оценка IPSS, которая рассчитывается на основе соотношения первичных клеток пациента, гематокрита и цитогенетических изменений, проста и удобна в использовании и в настоящее время широко применяется. Оценка WPSS основана на стадировании ВОЗ, трансфузионной зависимости и цитогенетических изменениях и может быть использована в любой момент во время лечения заболевания. В отличие от оценки WPSS, оценка MDACC исключает влияние индивидуальной субъективности трансфузионной зависимости на оценку. Учитывая, что мы изучали трансфузионно-зависимый МДС, мы проанализировали баллы этой группы трансфузионно-зависимого МДС низкого риска до и после лечения децитабином в сниженных дозах, используя как балл WPSS, так и балл MDACC при использовании балла IPSS. С помощью оценки по шкале IPSS 84,0% (21 случай) пациентов с низким риском были оценены по шкале reWPSS как MDS промежуточного и высокого риска, однако 33,3% (7 случаев) из этой группы высокого риска были переведены в группу низкого риска после лечения. Для пациентов с низким риском с оценкой по IPSS 72,0% (18 случаев) были в группе R7 по оценке re-MDACC, а после лечения 50,0% (9 случаев) были переведены в группу <7. Для IPSS баллов MDS низкого риска необходимо провести WPSS баллов и MDACC баллов для прогностического анализа, а WPSS баллов и MDACC баллов может показать прогностическое влияние лечения децитабином. У пациентов с MDS низкого риска децитабин в уменьшенных дозах имеет низкую частоту тяжелой гематологической токсичности и ранней смертности, улучшает трансфузионную зависимость, улучшает физический статус пациента, значительно улучшает качество выживания пациента и может продлить выживаемость. В этом исследовании не было получено статистически значимых данных, хотя в статистике интервала от начала заболевания до начала лечения, цитогенетической злокачественности и связи между оценками WPSS до лечения и эффективностью. Необходимы дальнейшие большие серии рандомизированных контролируемых исследований децитабина в сниженных дозах для лечения МДС низкого риска, чтобы определить, какие пациенты больше подходят для получения пользы от лечения.