В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ингибитор CDK 4/6 Abemaciclib (предварительно известный как бомацитиниб) для продажи, предоставив новый вариант лечения распространенного рака молочной железы.Abemaciclib  ;В основном применяется при распространенном метастатическом раке молочной железы с положительным гормональным рецептором и отрицательным HER2 (т.е. рецептором эпидермального фактора роста человека 2), не только самостоятельно, но и в комбинации с фулвестрантом и ингибиторами ароматазы.
Как действует бомацитиниб?
В клетках человека существует белок под названием CDK4/6 (т.е. белок-зависимые киназы клеточного цикла 4 и 6), который является ключевым фактором в регуляции клеточного цикла и способен регулировать нормальное проведение клеточного цикла, тем самым способствуя пролиферации и росту клеток. Естественно, это не является исключением для раковых клеток.
Ингибиторы CDK4/6 могут точно блокировать клеточный цикл, останавливая пролиферацию опухолевых клеток и действуя как ингибитор опухолевой пролиферации. Являясь членом семейства ингибиторов CDK4/6 ингибиторов, Абемациклиб предотвращает прогрессирование рака молочной железы таким образом.
Исследование MONARCH 1 исследование: один препарат может помочь 40% пациентов
II фаза клинического исследования MONARCH 1 в котором Абемациклиб продемонстрировал лучший контроль прогрессирования опухоли, но также показал определенную степень побочных эффектов.
В исследование были включены 132 гормон-рецептор-положительных, HER2 -отрицательных пациентки с метастатическим раком молочной железы, которые получили от 1 до 2 видов химиотерапии и столкнулись с прогрессированием заболевания во время или после эндокринной терапии. Результаты исследования показали, что частота объективной ремиссии после лечения пациентов Абемациклибом составила 19,7%, при этом 42,4% пациентов достигли полной ремиссии, частичной ремиссии или стабильного течения заболевания в течение ≥6 месяцев (клиническая польза), а медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов составила ≥6 месяцев. nbsp;6,0 месяцев и медиана общей выживаемости составила 17,7 месяцев.
Диарея была Абемациклиб наиболее распространенной побочной реакцией, частота которой составила 90,2 %, причем 1 2 и 3 классы составили 41,7%, 28,8% и 19,7% соответственно, и только 1 1 1 2 3 класс Еще одним распространенным побочным эффектом была нейтропения, причем побочные эффекты 3-го и 4-го классов встречались у 22,3% и 4,6% пациентов соответственно, а 49,2% пациентов прекратили прием Абемациклиба из-за серьезных побочных эффектов. （ Доза препарата была снижена из-за серьезных побочных реакций (исключая диарею). Другие побочные реакции включали усталость, тошноту и потерю аппетита.
Исследование MONARCH 2 Исследование: комбинация фулвестранта удваивает показатель объективной ремиссии
Исследование MONARCH 2 обосновывает применение Абемациклиба в сочетании с фулвестрантом. В фазе III клинического исследования приняли участие 669 гормон-рецептор-положительных, HER2 -отрицательных пациенток с распространенным раком молочной железы, которые прогрессировали на эндокринной терапии. Результаты показали, что абемациклиб в сочетании с фулвестрантом приводил к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования на 7,1 месяца ( 16,4 месяца и 9,3 месяца, соответственно), снижал риск прогрессирования опухоли на 45% и удваивал частоту объективной ремиссии по сравнению с одним фулвестрантом старше ( 48,1%, 21,3%, соответственно).
Аналогичным образом, диарея (87,3%, 23,8%), нейтропения (59,2%, 7,1%) и лейкопения (43,7%, 4,8%) были наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов, которым совместно назначался Абемациклиб в данном исследовании.
Исследование MONARCH 3 Исследование: комбинированные ингибиторы ароматазы переходят в первую линию лечения
Исследование MONARCH 3 проводилось на 493 постменопаузальных гормон-рецептор-положительных, HER2 -отрицательных пациентках с прогрессирующим раком молочной железы, валидировало Абемациклиб в первой линии терапии, ни одна из которых ранее не получала лечение по поводу прогрессирующего рака, и которая В исследование были включены пременопаузальные или перименопаузальные пациентки 114 и постменопаузальные пациентки 555 . В ходе исследования все пациенты получали ингибитор ароматазы [анастрозол (Анастрозол) или летрозол (Летрозол)].
Результаты показали, что комбинация Абемациклиб привела к значительному увеличению медианы выживаемости без прогрессирования, причем более половины пациентов, принимавших Абемациклиб оставались без опухоли при медиане наблюдения в 17,8 месяцев, по сравнению с 14,7 месяцами. У половины пациенток, принимавших только ингибиторы ароматазы, наблюдалось прогрессирование, а Абемациклиб снизил риск прогрессирования опухоли на 46%.
Кроме того, уменьшение опухоли наблюдалось у всех пациентов, получавших лечение, а прием Абемациклиба значительно увеличил частоту объективной ремиссии на 15% в абсолютном выражении ( 59%, 44% соответственно). Общая выживаемость была схожей в обеих группах, при этом смертность составила 9,8% и 10,3% у пациентов в сочетании и без сочетания с Абемациклибом соответственно.
С точки зрения безопасности, диарея оставалась более распространенным побочным эффектом, при этом у пациентов, принимавших Абемациклиб , чаще встречалась диарея как 1 степени (44,6%, 21,7%), так и 2 степени (27,2%, 6,8%). Однако у большинства (76,3%) пациентов, принимавших Абемациклиб , диарея не требовала лечения, и только 2,3% пациентов прекратили прием Абемациклиба из-за тяжести диареи.У большинства пациентов, принимавших Абемациклиб , диарея не требовала лечения, и только 2,3% пациентов прекратили прием Абемациклиба из-за тяжести диареи; У 41,3% пациентов, принимавших Абемациклиб развилась нейтропения, причем обратимые изменения происходили после прекращения приема препарата. Также несколько выше была частота инфекций у тех, кто принимал Абемациклиб (39,1%, 28,6%).
Продолжение исследований: больше популяций, больше комбинаций
Поиск по американской платформе клинических испытаний (https://www.clinicaltrials.gov/) и китайской платформе регистрации клинических испытаний лекарственных средств и раскрытия информации (http://www.chinadrugtrials.org.cn/) показывает, что исследования по Абемациклибу в Продолжаются дополнительные исследования по применению Абемациклиба при раке молочной железы, в основном в следующих направлениях.
Другие виды рака молочной железы. В дополнение к продолжению исследования в существующих гормон-рецептор-положительных, HER2 -отрицательных раках молочной железы, исследователи также изучают метастатический трижды-отрицательный рак молочной железы ( NCT03130439) и гормон-рецептор-положительный и HER2 -положительный рак молочной железы (NCT02747004).
В сочетании с дополнительными схемами лечения. Помимо продолжающихся попыток сочетания с различными эндокринными средствами, такими как тамоксифен (NCT02747004), одним из направлений стало сочетание с иммунотерапевтическими средствами (NCT03280563).
Изучение применения в китайской популяции. Исследования в китайской популяции по-прежнему сосредоточены на гормон-рецептор-положительном, HER2 отрицательном раке молочной железы, а исследования в комбинации с анастрозолом, летрозолом или фулвестрантом у пациентов с местно-рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы (CTR20160365) находятся в стадии набора пациентов, кроме того, при раке молочной железы высокого риска на ранней стадии исследователи также попробуют использовать Абемациклиб монотерапия или в комбинации с эндокринной терапией (CTR20171172), набор пациентов начнется в ближайшее время.
Резюме
При гормон-рецептор-положительном, HER2 отрицательном распространенном раке молочной железы, вариант Абемациклиб.
Абемациклиб монотерапия с частотой объективной ремиссии, приближающейся к 20% после прогрессирования на эндокринной терапии.
Выживаемость без прогрессирования была дополнительно продлена на 7,1 месяца, когда Абемациклиб был добавлен к применению фулвестранта после прогрессирования на эндокринной терапии.
Добавление Абемациклиба к ингибитору ароматазы во время эндокринной терапии первой линии еще больше снизило риск прогрессирования опухоли на 46%.
Абемациклиб в комбинации с эндокринными препаратами или даже самостоятельно, показал хорошие результаты в контроле прогрессирования опухоли при гормон-рецептор-позитивном, HER2 негативном распространенном раке молочной железы. Конечно, необходимо обратить внимание на такие побочные эффекты, как диарея и нейтропения, и хотя в большинстве случаев диарея не требует лечения, побочные эффекты — это момент, который пациенты должны учитывать при выборе этого препарата. Мы с нетерпением ждем новых данных о применении Абемациклиба при более распространенном раке молочной железы, особенно у китайских пациенток.