Тройной негативный рак молочной железы (TNBC) определяется как рак молочной железы, отрицательный по экспрессии рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) и рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2), и составляет приблизительно от 15% до 20% всех патологических типов рака молочной железы. Тройной негативный рак молочной железы является более злокачественным и имеет более высокую вероятность метастазов в мозг, легкие и печень, чем нетройной негативный рак молочной железы, в то время как метастазы в кости менее вероятны; это, в сочетании с отсутствием соответствующих лекарственных мишеней, часто приводит к ухудшению прогноза и повышению уровня смертности.
Трижды-отрицательный рак молочной железы часто не приносит пользы от эндокринной терапии и анти-HER2-таргетной терапии рака молочной железы из-за отсутствия экспрессии ER, PR и HER2 у пациентов с трижды-отрицательным раком молочной железы. В настоящее время химиотерапия является наиболее рекомендуемым методом лечения тройного негативного рака молочной железы, однако целевого стандарта лечения не существует.
С появлением прецизионного медицинского мышления появляется множество новых химиотерапевтических средств и продолжают изучаться другие лекарственные мишени, что дает новую надежду на лечение рецидивирующего и метастатического тройного негативного рака молочной железы. Подробнее о системном лечении рецидивирующего и метастатического тройного негативного рака молочной железы читайте ниже.
Химиотерапия при рецидивирующем и метастатическом тройном негативном раке молочной железы
Предпочтительный режим химиотерапии при рецидивирующем и метастатическом трижды негативном раке молочной железы обычно состоит из последовательной одноагентной химиотерапии или комбинированной химиотерапии. Комбинированная химиотерапия обычно имеет лучшие показатели объективной ремиссии и выживаемости без прогрессирования, чем последовательная одноагентная химиотерапия, хотя комбинированная химиотерапия более токсична, может быть уменьшена или прекращена в середине курса лечения пациента и имеет ограниченные преимущества в плане выживаемости. Последовательное применение отдельных агентов, с другой стороны, связано с относительно меньшими токсическими эффектами и меньшим потенциалом для снижения дозы или прерывания курса дозирования.
В целом, комбинированная химиотерапия выбирается для пациентов, которым требуется быстрое уменьшение опухоли или облегчение симптомов, в то время как последовательная химиотерапия одним агентом выбирается для пациентов, для которых переносимость и качество жизни являются приоритетными. Важно отметить, что чувствительность людей с тройным негативным раком молочной железы к обычной химиотерапии сильно варьируется.
Часто используемые отдельные агенты
Антрациклины, такие как доксорубицин, эпирубицин, пирарубицин и липосомы доксорубицина.
Паклитаксел, доцетаксел и паклитаксел, связанный с альбумином. Связанный с альбумином паклитаксел может использоваться в качестве альтернативы паклитакселу или доцетакселу в связи с клинической необходимостью (например, для уменьшения аллергических реакций). При замене еженедельного паклитаксела на паклитаксел или доцетаксел еженедельная доза паклитаксела, связанного с альбумином, не должна превышать 125 мг/м².
Антиметаболиты, такие как капецитабин и гемцитабин.
непаклитаксельные ингибиторы образования микротрубочек, такие как винорелбин (Vinorelbine) и эрибулин (Eribulin).
Другие эффективные однократные агенты включают циклофосфамид, цисплатин, этопозид, винкристин, митоксантрон и флуороурацил.
Часто используемые комбинированные режимы химиотерапии
Режимы лечения циклофосфамидом, доксорубицином и фторурацилом (FAC/CAF).
Схемы лечения флуороурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC).
Режим лечения циклофосфамидом, эпирубицином и фторурацилом (CTF).
Режим доксорубицина, циклофосфамида (AC).
Режим эпирубицин, циклофосфамид (EC).
Режим доксорубицина в сочетании с доцетакселом или паклитакселом (AT).
Режим лечения циклофосфамидом, метотрексатом (Meth) и флуороурацилом (CMF).
Доцетаксел в сочетании с капецитабином.
Режим гемцитабина в сочетании с паклитакселом.
При трижды-отрицательном раке молочной железы врачи обычно выбирают для своих пациентов схему гемцитабин плюс карбоплатин или цисплатин.
Продолжительность химиотерапии
Стандартное медикаментозное лечение заключается в применении одной схемы до прогрессирования заболевания, а затем переходе на другую, но из-за отсутствия доказательств разницы в общей выживаемости (OS), вопрос о том, использовать ли длительную химиотерапию или краткосрочную химиотерапию с последующим прекращением или поддерживающую терапию, все еще должен быть взвешен с учетом эффективности, неблагоприятных лекарственных эффектов и качества жизни пациента.
Сравнительный анализ нескольких режимов химиотерапии
Антрациклины и паклитаксел остаются основным методом лечения трижды-отрицательного рака молочной железы, и несколько крупномасштабных международных многоцентровых клинических исследований продемонстрировали преимущества паклитаксела в комбинации с антрациклинами или последовательно с ними по сравнению с обычными схемами комбинированной антрациклиновой химиотерапии при трижды-отрицательном раке молочной железы.
В последние годы многие исследования начали изучать роль платины при трижды-отрицательном раке молочной железы. Исследования показали, что в общей популяции нет существенной разницы в эффективности только платины по сравнению с доцетакселом, который обычно используется в клинической практике для лечения тройного негативного рака молочной железы. В исследовании первой линии лечения распространенного трижды-отрицательного рака молочной железы доцетаксел в комбинации с цисплатином сравнивался с доцетакселом в комбинации с капецитабином. Результаты показали более высокую выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) и общую выживаемость при использовании доцетаксела в комбинации с платиносодержащими схемами по сравнению с комбинацией с неплатиновыми схемами.
В области химиорезистентности при трижды негативном раке молочной железы было обнаружено, что неоадъювантная химиотерапия паклитакселом (т.е. химиотерапия, проводимая до операции) может обогатить пациентов с трижды негативным раком молочной железы мутациями TEKT4, которые могут вызвать устойчивость к паклитакселу за счет снижения стабильности микротрубочек и сопротивления микротрубочко-стабилизирующим эффектам паклитаксела. Поэтому мутантные трижды негативные раки молочной железы с TEKT4 могут быть чувствительны к деполимеризующим микротрубочки агентам, таким как винкристин.
Эндокринная терапия при рецидивирующем и метастатическом трижды-отрицательном раке молочной железы
Рак молочной железы — гормонозависимая опухоль, и рост опухолевых клеток регулируется различными гормонами в организме. У большинства больных раком молочной железы с положительными рецепторами эстрогена и прогестерона эстроген и прогестерон тесно связаны с развитием опухоли. Снижая уровень эстрогена и прогестерона в организме или подавляя действие эстрогена и прогестерона с помощью эндокринной терапии, можно подавить рост опухолевых клеток.
У пациенток с тройным негативным раком молочной железы ER и PR отрицательны, поэтому традиционная эндокринная терапия для этих пациенток обычно неэффективна.
Однако имеющиеся данные подтверждают, что от 10% до 35% больных тройным негативным раком молочной железы экспрессируют рецепторы андрогенов. Применение ингибиторов андрогеновых рецепторов [таких как бикалутамид или энзалутамид] у пациентов с андрогеновым рецептором-положительным тройным негативным раком молочной железы может принести клиническую пользу.
Ингибиторы андрогеновых рецепторов «поднимаются на вершину» в лечении трипл-негативного рака молочной железы
Таргетная терапия при рецидивирующем и метастатическом трипл-отрицательном раке молочной железы
Ингибиторы поли(аденозиндифосфат)рибозы полимеразы (PARP)
Ингибиторы PARP способствуют апоптозу, препятствуя восстановлению поврежденной ДНК опухолевых клеток; ингибиторы PARP также повышают эффективность радиотерапии и химиотерапии с использованием алкилирующих агентов и препаратов на основе платины.
«Ахиллесовой пятой» наследственного рака груди является мутация генов предрасположенности к раку груди 1 и 2 (BRCA1/2), и ингибиторы PARP используют эту слабость, чтобы атаковать и ограничить клетки рака груди от восстановления поврежденной ДНК и в конечном итоге привести к образованию раковых клеток. nbsp;, что в конечном итоге приводит к апоптозу раковых клеток. Поэтому больные раком молочной железы с BRCA1/2 мутациями особенно чувствительны к PARP ингибиторам, а комбинация платины и PARP ингибиторов может повысить эффективность лечения рака молочной железы с BRCA1/2 мутациями.
К числу PARP ингибиторов, которые были разработаны, относятся инипариб (Iniparib, BSI-201), олапариб (Olaparib, AZD-228) и верипариб (Veliparib, ABT-888).
Инипариб может стать новым вариантом лечения тройного негативного рака молочной железы
Ингибитор PARP олапариб стоит попробовать при метастатическом раке молочной железы с BRCA-мутацией
Предоперационное лечение тройного негативного рака молочной железы удваивает показатели ремиссии при использовании Велипариба
Результаты фазы II и фазы III клинических исследований PARP ингибиторов показали, что комбинация химиотерапии с PARP ингибиторами улучшает клиническую пользу и продлевает выживаемость у пациентов с распространенным метастатическим трижды-отрицательным раком молочной железы по сравнению с химиотерапией. nbsp;ингибиторы появились в лечении пациентов с трижды-отрицательным раком молочной железы. Однако исследования также показали, что ингибиторы PARP не приносят пациентам желаемой пользы.
Потенциальные преимущества ингибиторов PARP еще предстоит оценить.
Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста
Рецептор эпидермального фактора роста высоко экспрессируется в трипл-негативном раке молочной железы, и эта высокая экспрессия может сделать его терапевтической мишенью для трипл-негативного рака молочной железы.
Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста, используемые в настоящее время в клинической практике, включают две основные категории: ингибиторы тирозинкиназы, представленные такими препаратами, как гефитиниб, и моноклональные антитела, представленные такими препаратами, как цетуксимаб.
Рандомизированное клиническое исследование фазы II показало, что цетуксимаб может принести пользу пациентам с метастатическим трижды-отрицательным раком молочной железы, однако влияние на общую выживаемость неубедительно и требует дальнейшего изучения.
Цетуксимаб имеет «скромный успех» при распространенном трижды-отрицательном раке молочной железы
Антиангиогенный
Например, бевацизумаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с человеческим фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует его биологическую активность, тем самым подавляя неоваскуляризацию опухоли и блокируя доставку питательных веществ к опухоли.
Об эффективности бевацизумаба у пациентов с рецидивирующим и метастатическим трижды-отрицательным раком молочной железы сообщалось уже давно.
Клинические исследования подтвердили эффективность бевацизумаба у пациентов с распространенным трижды-отрицательным раком молочной железы, а его применение в сочетании с химиотерапией спасения (т.е. химиотерапией, проводимой после неудачи обычной химиотерапии или рецидива опухоли и метастазирования) может принести пользу пациентам с трижды-отрицательным раком молочной железы.
Может ли бевацизумаб, «старый» препарат, найти «новое» применение при раке молочной железы?
Таргетная терапия на основе молекулярного типирования тройного негативного рака молочной железы
Генетический анализ классифицировал тройной негативный рак молочной железы на шесть подтипов: базальноклеточноподобный 1 (BL1), базальноклеточноподобный 2 (BL2), иммуномодулирующий (IM), мезенхимальный (M), мезенхимальный стволовых клеток (MSL) и андрогензависимый (LAR). Существует также четыре подтипа: базальноклеточный иммуносупрессивный (BLIS), базальноклеточный иммуноактивирующий (BLIA), мезенхимальный (M) и андрогензависимый (LAR).
Некоторые исследования подтвердили, что андроген-зависимые трижды-отрицательные раки молочной железы часто связаны с активацией PI3K пути, и комбинация блокаторов рецепторов андрогенов и PI3K ингибиторов может обеспечить лучшую эффективность; в то время как при иммуномодулирующих трижды-отрицательных раках молочной железы, поскольку иммуносупрессивные гены, такие как PD-1, PD-L1 . nbsp;и CTLA-4 высоко экспрессируются, ингибиторы иммунных контрольных точек (которые помогают опухолевым клеткам избежать наблюдения иммунных клеток) могут иметь перспективное применение.
Знаете ли вы об этих перспективных методах иммунотерапии рака молочной железы?
Резюме
У пациенток с тройным негативным раком молочной железы ER, PR, HER2 все показатели отрицательные, и традиционная эндокринная терапия и анти HER2-таргетная терапия обычно неэффективны. Химиотерапия по-прежнему является наиболее рекомендуемым методом лечения тройного негативного рака молочной железы. Врачи выбирают последовательную химиотерапию одним агентом или комбинированную химиотерапию в зависимости от состояния конкретного пациента.
Поскольку от 10% до 35% больных тройным негативным раком молочной железы экспрессируют рецепторы андрогенов, ингибиторы рецепторов андрогенов могут быть рассмотрены для больных тройным негативным раком молочной железы с положительным рецептором андрогенов.
При тройном негативном раке молочной железы PARP, эпидермальный фактор роста и VEGF стали новыми мишенями для молекулярно-направленной терапии, и в будущем могут быть разработаны различные специфические ингибиторы, чтобы принести больше пользы пациентам с тройным негативным раком молочной железы.