При HER2-положительном раке молочной железы сверхэкспрессия HER2 связана с опухолевым генезом и инвазией. Трастузумаб уже давно является «стандартным» методом лечения HER2-положительного рака молочной железы.
17 июля 2017 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило новый анти-HER2-таргетный препарат ленатиниб. Ленатиниб может быть использован для продолжения расширенной анти-HER2 адъювантной терапии, когда пациентки с HER2-положительным раком молочной железы завершили 1 год послеоперационной адъювантной терапии трастузумабом для дальнейшего снижения риска рецидива рака молочной железы.
Ленатиниб — первый целевой препарат, одобренный FDA для интенсивной анти-HER2 терапии при раке молочной железы. Насколько большую пользу для выживания может принести последовательное лечение трастузумабом и продленным ленатинибом пациентам на ранних стадиях? В этой статье мы расскажем об этом.
Как действует ленатиниб?
При HER2-положительном раке молочной железы сверхэкспрессия HER2 действует как сигнальный агент и способствует пролиферации опухолевых клеток. Трастузумаб уже давно является «стандартным» методом лечения HER2-положительного рака молочной железы, однако примерно у 15% пациентов с раком молочной железы после операции, прошедших стандартную адъювантную химиотерапию и лечение трастузумабом, все равно наблюдается рецидив и, в конечном итоге, смерть.
Ленатиниб также нацелен на мишень HER2, но по-другому, чем трастузумаб. Трастузумаб препятствует росту опухолевых клеток, «оккупируя» HER2. Ленатиниб, с другой стороны, является ингибитором пан-тирозинкиназы (TKI), который блокирует сигнальный путь HER2 путем ингибирования активной области HER2, то есть «разрушает» HER2, препятствуя росту опухоли.
Ленатиниб не только обладает высокоселективным таргетным действием на HER2, но и ингибирует несколько членов семейства HER, способствующих росту опухоли (включая HER1, HER2 и HER4), что теоретически делает его более сильным ингибитором сигнального пути роста опухоли.
Исследование ExteNET: дополнительный ленатиниб для продления адъювантной анти-HER2 терапии
Исследование ExteNET — это крупное клиническое исследование III фазы, в котором приняли участие 2840 пациенток с раком молочной железы. Все пациенты были HER2-положительными и прошли стандартную терапию трастузумабом. В качестве последующей схемы лечения использовался ленатиниб или плацебо в течение 1 года.
В течение 2 лет наблюдения инвазивная выживаемость без болезни у пациентов, получавших лечение ленатинибом, была несколько выше, чем в группе плацебо (93,9% и 91,6%, соответственно), но диарея встречалась чаще, причем диарея 3 степени встречалась в 40% случаев.
В обновленных в 2017 году результатах 5-летнего наблюдения у пациентов, получавших ленатиниб, инвазивная выживаемость без болезни составила 90,2%, что выше, чем 87,7% в группе плацебо, а выживаемость была продлена на 1,3 месяца. Диарея остается наиболее распространенным осложнением лечения ленатинибом.
На основании результатов исследования ExteNET ленатиниб был одобрен FDA для маркетинга. Несмотря на высокую частоту возникновения диареи, FDA проявило «снисходительность», не требуя предупреждения об этом в «черной рамке», а заявив, что лоперамида гидрохлорид необходим для предотвращения тяжелой диареи с момента приема первой дозы препарата до окончания первых 2 циклов дозирования, и что пациенты с диареей 4 степени или выше или диареей 2 степени при минимальной дозе требуется лечение.
Однако также были подняты вопросы о роли ленатиниба. Если говорить только о количественных показателях, то ленатиниб продемонстрировал ограниченное улучшение выживаемости пациентов — менее чем на 3%, но с высокой частотой диареи. Необходимо соблюдать осторожность при выборе этого препарата для лечения.
Исследование: изучается возможность более широкого применения при раке молочной железы
Тем временем попытки расширить показания к применению ленатиниба при раке молочной железы не прекращаются. Помимо адъювантного лечения рака молочной железы на ранних стадиях, исследователи изучают возможности его применения в таких областях, как лечение метастатического рака молочной железы, и в настоящее время добились «скромного успеха» в борьбе с метастазами в головном мозге.
Мозг является распространенным местом метастазирования при распространенном раке молочной железы, и многие лекарства не могут достичь метастазов в мозг из-за барьера между кровью и мозгом, что является одной из причин, почему метастазы в мозг так трудно лечить.
Некоторые исследования показали, что при лечении первой линии HER2-положительного местно-рецидивирующего или метастатического рака молочной железы эффективность ленатиниб + паклитаксел аналогична эффективности трастузумаб + паклитаксел, а выживаемость пациентов составляет около 13 месяцев.
Однако ленатиниб в сочетании с паклитакселом оказывается более эффективным в борьбе с метастазами в головной мозг, при этом у пациентов наблюдается замедление развития метастазов в центральной нервной системе. Для пациентов с метастазами в головной мозг риск рецидива после лечения снизился на 52% (с 17,3% до 8,3%).
Напротив, в другом исследовании HER2-положительного рака молочной железы с метастазами в мозг лечение ленатинибом + капецитабином привело к объективной ремиссии только на 8% и медиане выживаемости без прогрессирования только 1,9 месяца, что является неудовлетворительным результатом.
Примечательно, что наиболее распространенным побочным эффектом ленатиниба является диарея, которая может наблюдаться у 96% некоторых пациентов. Обычно это можно контролировать с помощью противодиарейных препаратов и снижения дозы лекарства.
Каково будущее ленатиниба в Китае?
В настоящее время ленатиниб не доступен в Китае. Однако в январе 2018 года стало известно, что отечественная компания получила единственное разрешение на применение ленатиниба в Большом Китае, что потенциально может ускорить выход ленатиниба на рынок Китая.
Резюме
Для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы ленатиниб может быть использован для усиления эффекта анти-HER2 терапии через 1 год после завершения стандартной адъювантной терапии трастузумабом после операции с целью снижения риска рецидива опухоли.
В исследовании ExteNET пациенты, получавшие ленатиниб, имели положительный эффект, но у них часто наблюдалась диарея. При попытке клинического лечения ленатинибом во избежание тяжелой диареи требуется дополнительный прием противодиарейных препаратов или снижение дозы.
Ленатиниб, как ингибитор тирозинкиназы, играет определенную роль в анти-HER2 терапии рака молочной железы и может иметь терапевтический потенциал в борьбе с метастазами в головной мозг. Однако имеющиеся доказательства еще не являются надежными, и необходимы дальнейшие исследования.