Интервенционное лечение небольшой гепатоцеллюлярной карциномы Аблативная терапия, которую также можно назвать деструктивной терапией, является местным методом лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы с потенциальным лечебным эффектом и включает в себя, главным образом, химическую абляцию (чрескожное введение безводного спирта, чрескожное введение уксусной кислоты), гипертермическую абляцию (радиочастотная абляция, микроволновая термокоагуляция, лазерная абляция, гипертермический солевой раствор или гипертермическая дистиллированная вода и т.д.) и криоаблацию (криотерапия, например, аргоно-гелиевый нож). Эффективность зависит от размера рака печени, количества опухолевых очагов, оценки по шкале Чайлд-Пью и базального уровня альфа-фетопротеина (АФП). Исследования показали[2], что частота полного некроза опухолей, леченных абляцией, может достигать более 80% при диаметре опухоли <3 см; при диаметре опухоли 3-5 см частота полного некроза опухолей, леченных абляцией, снижается примерно до 50%. Химическая абляция Перкутанное введение этанола (PEI) было первым минимально инвазивным методом, использованным для абляции рака печени. Уровень послеоперационного некроза опухоли после ЧЭИ напрямую зависит от размера опухоли: при опухолях диаметром ≤2 см уровень полного некроза составляет более 95%; при увеличении диаметра опухоли до 3 см уровень послеоперационного полного некроза снижается до 70%[2]. 70% [2]. Кроме того, частота полного некроза опухоли после ПЭИ связана со степенью дифференцировки опухоли и рентгенологическими характеристиками (наличие или отсутствие псевдооболочки) [3]. Основными факторами, влияющими на выживаемость после ПЭИ, являются функция печени, размер/количество опухолей и АФП. 5-летняя выживаемость после ПЭИ при гепатоцеллюлярной карциноме ранней стадии может достигать 40-50% в некоторых клинических исследованиях при хорошем отборе больных [2, 4, 5, 6]. Наилучшие результаты ПЭИ при гепатоцеллюлярной карциноме наблюдаются при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме с классом А по Чайлду, одиночными узлами и опухолевыми очагами <3 см. В 1990-х годах для лечения гепатоцеллюлярной карциномы пытались использовать уксусную кислоту, химический аблятив с большей проницаемостью, чем безводный спирт, из-за плохой диффузионной способности спирта. В рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что чрескожное введение уксусной кислоты (ЧВУК) более эффективно, чем введение безводного спирта, при этом 2-летняя выживаемость составила 92% и 63% соответственно, а частота внутрипеченочных рецидивов - 8% и 37% соответственно [7]. Радиочастотная абляция (РЧА) - это новая методика, разработанная в последнее десятилетие для лечения рака печени. Хотя она применяется не так давно, но уже заняла достойное место в клинической практике, особенно при лечении небольших гепатоцеллюлярных карцином [8]. В настоящее время международно признанными показаниями для проведения РЧА являются: (1) одноузловая гепатоцеллюлярная карцинома с поражением менее 5 см, предпочтительно менее 3 см; (2) менее 3 внутрипеченочных поражений, каждое из которых не превышает 3 см; (3) метастатическая гепатоцеллюлярная карцинома с резецированными первичными очагами, с метастазами менее 5 см в диаметре и менее 3 в количестве; (4) пациенты без хирургических показаний, или те, кто отказывается от операции, и те, кому требуется отсроченная операция; (5) Основные недостатки РЧА: (1) тепловые поглотители, когда тепло, генерируемое радиочастотой, уносится кровью, текущей в близлежащих крупных кровеносных сосудах, что делает лечение менее эффективным. (2) Повреждение органов, расположенных рядом с опухолью. (3) При больших опухолях скорость некроза опухоли под воздействием радиочастот низкая. Клиническое применение микроволновой абляции началось несколько позже, чем радиочастотной абляции, а принципы обоих методов лечения схожи. Нерандомизированные исследования показали, что микроволновая абляция эффективна и может привести к полному некрозу некоторых опухолей [9]. Лазерная абляция реже используется в клинической практике, но ограниченные данные свидетельствуют о том, что лазерная абляция является перспективным методом лечения. Криоабляция Принцип метода криоабляции заключается в том, что ткань-мишень подвергается внезапному понижению сверхнизкой температуры (от -40°C до -100°C), и кристаллы льда быстро образуются внутри и снаружи клеток, микропузырьков и микроартерий, вызывая дегидратацию клеток, разрыв и ишемический некроз ткани из-за тромбоза мелких сосудов. Wang et al [10] использовали чрескожную пункционную аргоно-гелиевую ножевую криотерапию гепатоцеллюлярной карциномы ≤3 см и >3 см в диаметре. Показатели некроза опухоли при визуализации составили 100% и 90%, соответственно. Однако в целом литература по криоаблации при раке печени скудна, и для оценки имеется слишком мало информации. Сравнение абляционных методов лечения В настоящее время в клинической практике используется широкий спектр местных абляционных методов лечения, но наиболее часто используемыми и опытными методами лечения являются РЭИ, РЧА и микроволновая абляция. РЧА и микроволновая абляция позволяют достичь более 90% полного некроза опухоли при опухолях диаметром ≤5 см, по сравнению с ФЭИ при опухолях диаметром ≥3 см, который имеет значительно более низкий процент полного некроза опухоли. Нерандомизированные исследования показали, что эффективность радиочастотной и микроволновой абляции при небольших гепатоцеллюлярных карциномах, включая показатели выживаемости и местного контроля опухоли, выше, чем при введении безводного спирта. Четыре недавно опубликованных рандомизированных контролируемых исследования, три из которых подтвердили этот вывод [11-13], а еще одно показало отсутствие разницы в 2-летней выживаемости, но значительное снижение местного рецидива [4] (подробнее см. табл. 1). Присяжные еще не определились, что лучше или хуже — радиочастотная или микроволновая терапия. Хотя Шибата и другие [14] сравнивали два подхода, радиочастотный и микроволновый, для лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы, это исследование имеет ограниченную ценность для вынесения решения из-за отсутствия наблюдений за выживаемостью пациентов. В этом исследовании при микроволновом лечении рака печени частота полного некроза опухоли была ниже, чем при радиочастотном, а частота местных рецидивов опухоли — выше, чем при радиочастотном, но ни один из этих показателей существенно не отличался. Поэтому необходимо провести большое рандомизированное контролируемое исследование для проверки терапевтической ценности обоих методов. Информации о применении криоаблации и лазерной абляции в лечении рака печени меньше, а рандомизированных контролируемых исследований с другими методами абляции нет. В целом, радиочастотная абляция и микроволновая абляция являются предпочтительными для абляции гепатоцеллюлярной карциномы на ранних стадиях. Если опухоль <3 см в диаметре и пациент не подходит для радиочастотной или микроволновой терапии, лучшим вариантом является введение безводного спирта. Вместо безводного спирта для лечения рака печени можно использовать уксусную кислоту, высокотемпературный физраствор или высокотемпературную дистиллированную воду. Таблица 1 Рандомизированное контролируемое исследование различных методов абляции при гепатоцеллюлярной карциноме небольших размеров Авторы (год) Метод Случай Размер опухоли Частота полного некроза (%) Выживаемость (%) Частота местных рецидивов (%) 1 год 2 года 3 года 4 года Lin et al (2005) RFA 62 ≤3 см 96 93 81 74* ND 14* PEI 62 88 88 66 51* ND 34* PAI 63 92 90 67 53* ND 31* Shiina et al (2005) RFA 118 ≤3см 100 97 91 ND 74* 2 PEI 114 100 92 81 ND 57* 11 Lin et al (2004) RFA 52 ≤4см 96 90 82* ND ND ND ND 18* PEI 52 88 85 61* ND ND ND 45* Высокодозный PEI 53 92 88 63* ND ND ND 33* Lencioni et al (2003) РФА 52 ≤5см 91,6 100 98# ND ND ND 4* PEI 50 82,6 96 88# ND ND ND ND 38* Shibata et al (2002) РФА 36 90% ≤3см 96 ND ND ND ND ND ND ND 12# Микроволновая печь 36 89 ND ND ND ND ND ND ND ND ND 24# Примечание: RFA радиочастотная абляция; PEI чрескожное введение этанола, PAI чрескожное введение уксусной кислоты, ND не описано, * P < 0,05, # P > 0,05 Абляция по сравнению с хирургической. 0,05 Абляция против хирургической резекции Хирургическая резекция является основным методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы на ранних стадиях, и пациенты, подвергшиеся хирургической резекции, могут достичь более удовлетворительных непосредственных и долгосрочных результатов. В некоторых исследованиях при преимущественно одноузловом поражении и хорошем резерве функции печени 5-летняя выживаемость после операции может достигать 60-70% [15-16]. С точки зрения намерения лечения хирургическая резекция является предпочтительным методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы на ранней стадии. Однако хирургическая резекция не является на 100% излечивающим методом лечения. Например, в Китае Чжоу Синда и другие [16] использовали хирургическое вмешательство для резекции 1000 случаев гепатоцеллюлярной карциномы малого размера, но процент излечения составил только 80,5%. Более того, частота рецидивов малой гепатоцеллюлярной карциномы через 5 лет после операции достигала 70% [17]. Как упоминалось ранее, абляция при малой гепатоцеллюлярной карциноме позволяет добиться полного некроза опухоли более чем на 90%, а в некоторых клинических исследованиях с лучшими результатами была достигнута выживаемость пациентов на уровне 70% через 5 лет после операции [4]. Поэтому трудно дать справедливую оценку достоинств обоих методов на основании анализа только нерандомизированных или обсервационных исследований. Недавно в двух небольших рандомизированных контролируемых исследованиях сравнивалась эффективность абляции и хирургического лечения. Huang et al [18] показали, что при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме диаметром ≤3 см РЭИ была столь же эффективна, как и операция, без существенной разницы в 1-5-летней выживаемости и частоте местных рецидивов; результаты Chen Minhua et al [19] показали, что 1-3-летняя выживаемость после радиочастотной терапии была такой же, как после хирургической резекции, без разницы в местной опухоли. При гепатоцеллюлярной карциноме Ia стадии с диаметром опухоли ≤3 см эффективность радиочастотного лечения в последнее время была несколько выше, чем эффективность хирургической резекции. При гепатоцеллюлярной карциноме Ia стадии с диаметром опухоли менее 3 см радиочастотное лечение немного эффективнее хирургической резекции. Однако ценность абляции по сравнению с хирургическим вмешательством при гепатоцеллюлярной карциноме малого размера необходимо оценить в большом рандомизированном контролируемом исследовании. Таблица 2 Рандомизированные контролируемые исследования по сравнению абляции с хирургическим вмешательством при гепатоцеллюлярной карциноме небольших размеров Авторы (год) Метод Случай Размер опухоли Выживаемость (%) Частота местных рецидивов (%) 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет Huang et al (2005) PEI 36 ≤3 см 100 100 97 92* 46* 47* резекция 36 97 91 88 88* 82* 39* Chen Minhua et al (2005) РЧА 65 ≤5см 93 82 65* — — 23* резекция 47 93 86 67* — — 25* Примечание: РЧА — радиочастотная абляция; ПЭИ — чрескожное введение этанола, * P > 0,05 химиоэмболизация химиоэмболизация (транскатетерная) Артериальная химиоэмболизация (TACE) — это метод эмболизации с помощью йодно-масляной хемоэмульсии или гранулированной эмболизации путем транскатетерной канюляции в артерию, питающую опухоль. При небольших гепатоцеллюлярных карциномах диаметром менее 5 см эндоскопическая сегментарная резекция печени может быть выполнена с помощью микрокатетера, суперселективной канюляции сегментарных или субсегментарных артерий, введения под давлением большего количества йодно-масляной хемоэмульсии для полного заполнения мелких терминальных опухолевых артерий и вен и эмболизации артерий, питающих опухоль, гранулами желатиновой губки или частицами ПВА.Matsui et al [20] использовали сегментарную хемоэмболизацию. Nishimine et al[21] сообщили о результатах сегментарной химиоэмболизации в 36 случаях небольшой гепатоцеллюлярной карциномы <3 см в диаметре, при этом выживаемость составила 100%, 85%, 73% и 73% через 1, 2, 3 и 4 года после операции соответственно. Результаты отечественного исследования были аналогичными [22]. Эти результаты свидетельствуют о том, что эффективность ТАСЭ при гепатоцеллюлярной карциноме малого размера сопоставима с эффективностью хирургического вмешательства. Тем не менее, из-за отсутствия рандомизированных контролируемых исследований, ценность TACE в сравнении с хирургическим вмешательством при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме пока не может быть достоверно оценена. Интервенционное лечение промежуточного и распространенного рака печени TACE TACE является основным методом лечения промежуточного и распространенного рака печени. Однако способность TACE улучшать выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой на ранних стадиях является спорной. Несколько последних Мета-анализов эффективности эмболизационной терапии гепатоцеллюлярной карциномы показали, что ТАСЭ не только эффективно контролирует местный рост опухоли, но и значительно улучшает 2-летнюю выживаемость пациентов [23-24]. Недавний мета-анализ, содержащий семь рандомизированных контролируемых исследований (подробнее см. табл. 3), показал, что TACE является эффективным методом лечения пациентов с раком печени средней и поздней стадии. Однако если показания к применению выбраны неправильно, противораковые преимущества TACE могут быть нивелированы повреждением функции печени, вызванным химиотерапевтическими препаратами и эмболизацией. Поэтому одним из наиболее важных клинических вопросов является определение обстоятельств, при которых пациенты могут получить пользу, не получить пользу или даже пострадать от TACE, как предполагают Alvarez R [25] и др. Llovet et al[23] также считают пациентов с множественными узлами без сосудистой инфильтрации и с функцией печени класса А по Чайлд-Пью наиболее подходящей группой для проведения ТАСЭ. В стране целесообразность проведения ТАСЭ в основном основывается на состоянии функции печени пациента (например, асцит, печеночная энцефалопатия, уровень альбумина и билирубина). В заключение следует отметить, что не существует общепринятых критериев для проведения TACE. Большое рандомизированное контролируемое исследование, основанное на классификации Чайлд-Пью, или стадировании по Окуде, или стадировании по TNM, может помочь решить этот вопрос. При эмболизационной терапии, хотя химиотерапевтические препараты используются у большинства пациентов, нет доказательств того, какой из широко используемых в настоящее время химиотерапевтических препаратов более эффективен, и даже в комбинации они не улучшают выживаемость пациентов. Несколько исследований показали, что эмболизация с использованием низких доз химиотерапевтических препаратов так же эффективна, как и эмболизация с использованием обычных доз химиотерапевтических препаратов [26]. В трех рандомизированных контролируемых исследованиях [27] не было выявлено существенной разницы в выживаемости пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которым проводилась только эмболизация (транскатетерная артериальная эмболизация, ТАЭ) или ТАСЭ. Это говорит о том, что большинству пациентов не помогли химиотерапевтические препараты и что существует настоятельная необходимость в разработке химиотерапевтических препаратов, эффективных при химиоэмболизации при раке печени. Добавление гранул желатиновой губки/ПВА-эмболизация питающей опухоль артерии после ТАСЭ может способствовать улучшению выживаемости у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и может быть более эффективной при добавлении ПВА-эмболизации. Интервал между процедурами ТАСЭ определяется реакцией опухоли и состоянием пациента и обычно составляет 4-12 недель. Таблица 3 Рандомизированное контролируемое исследование ТАЭ/ТАСЕ в сравнении с консервативным лечением умеренно распространенной гепатоцеллюлярной карциномы Авторы (год) Способ лечения Количество процедур Количество случаев Детская степень А (%) Выживаемость (%) 1 год 2 года Lin et al. (1988) ТАЭ 2,1 21 ND 42 25 IV 5-Fu 21 13 13 Pelletier et al. (1990) ТАЭ 2 21 88 24 - консервативная 21 33 - Группа по изучению и исследованию рака He´patocellulaire (1995) TACE 2.9 50 100 62 38 консервативная 49 43 26 Bruix et al. (1998) (1998) TAE 1,4 40 82 70 49 Консервативный 40 72 50 Pelletier et al. (1998) TACE 2,8 37 76 51 24 Консервативный 36 55 26 Lo et al. (2002) TACE 4,8 40 ND 57 31* Консервативный 39 32 11* Llovet et al. (2002) TAE 3,1 37 70 75 50* ТАСЭ 2,8 40 82 63* Консервативное 35 53 27* Примечание: ТАСЭ - транскатетерная артериальная эмболизация, ТАСЭ - транскатетерная артериальная химиоэмболизация, НД не описана, * P ＜Несмотря на то, что ТАСЭ значительно улучшает выживаемость при гепатоцеллюлярной карциноме средней и поздней стадии, согласно авторской теории о неполном клиренсе ангиоэмболизации [28], после ТАСЭ часто трудно полностью некротизировать большие опухоли, а послеоперационные остатки раковой ткани, рецидивы и внутрипеченочные метастазы ограничивают дальнейшее повышение эффективности ТАСЭ. Относительно небольшой размер опухоли теоретически делает ее пригодной для местного аблятивного лечения. В дополнение к вышеупомянутым методам местного аблятивного лечения автор разработал простой и эффективный метод интратуморального введения йодно-масляной химиотерапевтической эмульсии, который в основном направлен на химическую абляцию остаточных и рецидивирующих очагов после ТАСЭ, которые невозможно эмболизировать через артерию, и может использоваться в качестве дополнительной терапии к ТАСЭ для лечения рака печени и других злокачественных опухолей. Метод можно кратко описать следующим образом: химиотерапевтический препарат растворяется и смешивается с супержидким йодным маслом, образуя эмульсию, которая вводится в опухоль с помощью тонкой иглы под флюороскопическим контролем до полного заполнения опухоли. Несколько других нерандомизированных исследований показали, что введение PEI после TACE улучшает выживаемость пациентов с раком печени. Однако большинство рандомизированных контролируемых исследований [29-31] показали, что ТАСЭ в сочетании с PEI улучшила безопухолевую выживаемость у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, но не продлила выживаемость пациентов. Это позволяет предположить, что помимо рецидива опухоли, некоторые основные состояния пациентов, такие как функция печени, могут играть более важную роль во влиянии на выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Крупные рандомизированные контролируемые исследования, основанные на классификации Чайлд-Пью и стадировании рака печени, могут помочь определить роль ТАСЭ в сочетании с ФЭИ в лечении рака печени средней и поздней стадии. Ценность ТАСЭ в сочетании с радиочастотной абляцией в лечении рака печени также изучалась, при этом большинство нерандомизированных исследований показали сравнимую эффективность ТАСЭ в сочетании с радиочастотной абляцией по сравнению с ТАСЭ. 33], что комбинированная радиочастотная абляция после ТАСЭ является осуществимым и безопасным подходом, который может эффективно улучшить выживаемость пациентов. Однако результаты рандомизированных контролируемых исследований еще не получены, поэтому нельзя судить о ценности комбинации этих двух методов лечения. Заключение Результаты нескольких рандомизированных контролируемых и мета-аналитических исследований свидетельствуют о том, что различные интервенционные подходы к лечению гепатоцеллюлярной карциномы небольших размеров достигли эффективности, сходной с хирургической резекцией, и превосходят хирургическое лечение по безопасности, частоте рецидивов, воспроизводимости, частоте осложнений и показаниям. ТАСЭ является предпочтительным паллиативным методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы, поскольку она эффективно контролирует локальный рост опухоли и улучшает выживаемость, однако необходимы дальнейшие исследования критериев отбора, химиотерапевтических препаратов и интервалов для проведения ТАСЭ при лечении гепатоцеллюлярной карциномы, а также роли ТАСЭ в сочетании с другими местными методами лечения.