Диагностические критерии. 1. Патологические диагностические критерии: ГЦК диагностируется путем патогистологического и/или цитологического исследования биоптатов или хирургического иссечения образцов ткани из окклюзирующих поражений печени или внепеченочных метастазов, что является золотым стандартом. 2. Клинические диагностические критерии: Среди всех солидных опухолей только ГЦК может быть диагностирована с помощью клинических диагностических критериев, которые признаны как внутри страны, так и за рубежом как неинвазивные, простые, удобные и операбельные, и, как правило, считается, что они зависят от трех основных факторов, а именно: фона хронического заболевания печени, результатов визуализации и уровня АФП в сыворотке крови; однако понимание и конкретные требования академического сообщества варьируются и часто меняются, и существуют ошибки в практическом применении. Поэтому, принимая во внимание национальную ситуацию в Китае, предыдущие внутренние стандарты и клиническую практику, Экспертная группа предлагает использовать строгий и совместный анализ, требующий, чтобы клинический диагноз ГЦК был установлен при выполнении обоих (1)+(2)a или (1)+(2)b+(3) из следующих условий: (1) признаки цирроза и инфекции HBV и/или HCV (HBV и/или HCV антиген положительный) (2) типичные визуализационные признаки ГЦК: одновременная многорядная КТ и/или динамическая МРТ с контрастным усилением, показывающая быструю неоднородную сосудистость в артериальной фазе и быстрое вымывание в венозной или отсроченной фазе. (1) Если занимаемая печень имеет диаметр ≥2 см, то одно из двух визуализирующих обследований, КТ и МРТ, покажет, что занимаемая печень имеет признаки гепатоцеллюлярной карциномы, описанные выше, чтобы диагностировать ГЦК. (3) АФП в сыворотке крови ≥ 400 мкг/л в течение 1 месяца или ≥ 200 мкг/л в течение 2 месяцев и возможность исключить другие причины повышенного АФП, включая беременность, зародышевые опухоли эмбрионального происхождения, активные заболевания печени и вторичную гепатоцеллюлярную карциному. 3. меры предосторожности и инструкции. (1) В ряде зарубежных руководств (включая AASLD, EASL и NCCN’s CPGs) особое внимание уделяется многорядной компьютерной томографии и/или МРТ с динамическим контрастным усилением при печеночных окклюзиях, которые должны выполняться в опытном центре визуализации; также считается, что для окончательного визуализационного диагноза ГЦК необходимо четырехфазное сканирование, состоящее из простой, артериальной, венозной и отсроченной фаз, при этом поражение ГЦК характеризуется ранним артериальным усилением поражения, с более высокой плотностью, чем нормальная ткань печени, и быстрой потерей усиления в венозной фазе, с более низкой плотностью, чем окружающая нормальная ткань печени. Если особенности визуализации занятой печени атипичны или если результаты КТ и МРТ противоречивы, следует провести пункционную биопсию печени, но даже если отрицательный результат не исключает полностью, все равно необходимо последующее наблюдение. (2) В последние годы клинические наблюдения и результаты исследований в стране и за рубежом показали, что у некоторых пациентов с МТП и метастазами в печень рака желудочно-кишечного тракта может быть повышен уровень АФП в сыворотке крови, и что МТП также часто ассоциируется с циррозом. Хотя заболеваемость МТП намного ниже, чем заболеваемость ГЦК, оба эти заболевания часто встречаются у пациентов с циррозом, поэтому повышенный уровень АФП в печени не обязательно означает ГЦК и должен быть тщательно дифференцирован. В Китае и большинстве стран Азиатско-Тихоокеанского региона пациенты с заметно повышенным АФП с большей вероятностью имеют ГЦК, которая все еще имеет дифференциальное значение по сравнению с МТП, и поэтому используется здесь в качестве диагностического показателя ГЦК. (3) У пациентов с сывороточным АФП ≥ 400 мкг/л и отсутствием заполненности печени на УЗИ следует позаботиться об исключении беременности, зародышевых опухолей эмбрионального происхождения, активного заболевания печени и гастроинтестинальной аденокарциномы печени; если это можно исключить, необходимо срочно провести многорядную КТ и/или МРТ с динамическим контрастным усилением. Диагноз ГЦК ставится при наличии типичных признаков визуализации ГЦК (богатая сосудистость в артериальной фазе с регрессом в портальной или отсроченной фазе); если результаты или сосудистость нетипичны, необходимо провести исследования с контрастным усилением с использованием других методов визуализации или биопсию печени. Одно лишь артериальное усиление без венозного регресса не является достаточным основанием для постановки диагноза ГЦК. Если АФП повышен, но не достигает диагностического уровня, помимо вышеупомянутых состояний, которые могут вызвать повышение АФП, следует исключить, важно тщательно наблюдать и следить за изменениями АФП, сократив интервал между ультразвуковыми исследованиями до 1-2 месяцев и при необходимости выполняя КТ и/или МРТ для динамического наблюдения. При большом подозрении на гепатоцеллюлярную карциному рекомендуется дальнейшее проведение селективной печеночной артериографии (DSA), а при необходимости и целесообразности может быть выполнена аспирационная биопсия печени. (4) Если у пациентов с поражением печени, но без повышения сывороточного АФП и без визуализируемых признаков гепатоцеллюлярной карциномы при визуализации, если диаметр поражения составляет <1 см, за ними можно внимательно наблюдать. Если при динамической визуализации печеночный очаг не проявляет сосудистого усиления, он вряд ли может быть злокачественным. Если очаг постепенно увеличивается в размерах или достигает диаметра ≥2 см, необходимо провести дальнейшие исследования, такие как аспирационная биопсия печени под контролем УЗИ. Даже если результат биопсии печени отрицательный, его не следует легко отбрасывать, и за ним необходимо следить; визуализацию следует проводить с интервалом в 6 месяцев, пока поражение не исчезнет, не увеличится в размерах или не проявит диагностические признаки ГЦК; если поражение увеличивается в размерах, но все еще не проявляет типичных изменений ГЦК, можно рассмотреть вопрос о повторной биопсии печени. (5) Важно отметить, что 5%-20% пациентов с ГЦК в Китае не имеют цирроза печени, около 10% не имеют признаков инфекции HBV/HCV, а около 30% имеют сывороточный АФП постоянно <200 мкг/л; кроме того, большинство визуализируемых ГЦК имеют признаки богатой сосудистой сети, но у некоторых наблюдается отсутствие сосудистой сети. Кроме того, о развитии цирроза и последующей ГЦК (NASH-ассоциированная ГЦК) у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (NASH) чаще сообщается в Европе и США, тогда как в Китае данные отсутствуют. Дифференциальный диагноз. 1. если сывороточный АФП положительный, ГЦК следует дифференцировать от следующих заболеваний: (1) хронические заболевания печени: например, гепатит, цирроз, необходимо динамическое наблюдение за уровнем сывороточного АФП у пациента. При активном заболевании печени АФП имеет тенденцию двигаться в том же направлении, что и АЛТ, и часто является преходящим или колеблется многократно, обычно не превышая 400 мкг/л и в течение короткого периода времени. Если кривые АФП и АЛТ расходятся, АФП повышается, а SGPT падает, т.е. АФП и АЛТ неоднородно активны и/или АФП постоянно высокий, то следует насторожиться о возможности ГЦК. (2) Опухоли типа беременности, гонадального или эмбрионального типа: идентификация осуществляется в основном с помощью анамнеза, физикального обследования, УЗИ брюшной полости и КТ. (3) Опухоли желудочно-кишечного тракта: некоторые аденокарциномы желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы также могут вызывать повышение уровня АФП в сыворотке крови, называемые гепатоидной аденокарциномой. В дополнение к подробному анамнезу, физическому обследованию и визуализации, неоднородность сывороточного АФП может помочь определить источник опухоли. Например, при печеночной аденокарциноме желудка АФП преимущественно относится к неконъюгированному типу чечевичного агглютинина. Если сывороточный АФП отрицательный, ГЦК следует дифференцировать от следующих заболеваний: (1) Вторичная гепатоцеллюлярная карцинома: чаще всего встречается как метастаз опухоли желудочно-кишечного тракта, но также часто встречается при раке легких и молочной железы. У пациентов может не быть заболеваний печени, но в анамнезе могут быть проявления опухоли ЖКТ, такие как кровь в стуле, полнота, анемия и потеря веса, а также нормальный уровень АФП в сыворотке крови. (3) Усиленная КТ или ДСА визуализация показывает, что опухоль менее васкуляризирована и кровоснабжение не такое обильное, как при ГЦК; (4) Эндоскопия желудочно-кишечного тракта или рентгеновская визуализация могут выявить наличие опухолей. или рентгеновская визуализация может выявить первичные раковые поражения в желудочно-кишечном тракте. (2) Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВХК): редкий патологический тип первичной гепатоцеллюлярной карциномы, с пристрастием в возрасте 30-50 лет. Однако наиболее существенной особенностью КТ является то, что кровоснабжение печени не такое обильное, как при ГЦК, а фиброзный компонент более обильный, с замедленной интенсификацией. Также отмечается локальная атрофия доли печени и инвагинация оболочки печени, иногда в паренхиме опухоли печени имеется линейная тень высокой плотности (линейный признак). Диагностическая частота визуализации невысока, но для ее подтверждения в основном требуется послеоперационное патологоанатомическое исследование. (3) Саркома печени: часто без фона заболевания печени, визуализация показывает однородное солидное образование с богатым кровоснабжением, которое нелегко отличить от АФП-негативной ГЦК. (4) Доброкачественные поражения печени: к ним относятся: ① печеночная аденома: часто без фона заболевания печени, преимущественно у женщин, часто с историей приема оральных контрацептивов, которую нелегко отличить от высокодифференцированной ГЦК. (iii) Абсцесс печени: часто с историей дизентерии или септического заболевания, но без истории болезни печени. УЗИ часто путают с гепатоцеллюлярной карциномой, когда абсцесс не разжижен или плотный, но после разжижения он выглядит как жидкая темная область, которую следует отличать от центрального некроза гепатоцеллюлярной карциномы; DSA-ангиография без опухолевых сосудов и окрашивания. При необходимости может быть выполнена тонкоигольная аспирация при надавливании. Лечение антиамебным тестом является лучшим дифференциальным диагнозом. Клиническая картина может быть очень похожа на рак печени; однако заболевание обычно имеет длительное течение, часто с многолетним стажем, и медленно прогрессирует. Тест Касони является специфическим тестом с положительным результатом в 90-95%. Ультразвуковое исследование выявляет сильную эхогенность плавающих кист в кистозном пространстве, а КТ иногда выявляет кальцифицированные цефалические узлы в стенке кисты. Пункционная биопсия противопоказана из-за тяжелой аллергической реакции, которая может быть вызвана. Патологический диагноз. Патологическая гистология и/или цитология являются основой для золотого стандарта диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, но патологический диагноз все же должен быть поставлен с акцентом на тщательное понимание HBV/HCV-инфекции пациента, результатов сывороточного АФП и других опухолевых маркеров, а также особенностей визуализации печени в сочетании с клиническими данными. В настоящее время создаются и применяются новые современные тесты на основе молекулярной биологии, такие как геномика, протеомика и метаболическая энзимология, которые будут обладать большей специфичностью и точностью и могут помочь предсказать ответ опухоли на лечение, склонность к метастатическому рецидиву и прогноз. При патологоанатомической диагностике необходимо выявить следующие три основных патологических типа, а также отметить другие редкие типы рака: 1. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК): составляет более 90% первичного рака печени и является наиболее распространенным типом патологии. (1) Общая типология: ее можно разделить на узловую, массивную и диффузную; также следует обратиться к классификации "пять больших и шесть подтипов", разработанной Китайской группой сотрудничества по изучению патологии гепатоцеллюлярной карциномы в 1977 году. Опухоль диаметром <1 см называется микроскопическим раком, 1-3 см - малым раком печени, 3-5 см - средним раком печени, 5-10 см - большим раком печени, >10 см — массивным раком печени, а небольшие очаги, рассеянные по всей печени (похожие на цирротические узелки), называются диффузным раком печени. В настоящее время стандартом для малой гепатоцеллюлярной карциномы в Китае является: максимальный диаметр одного ракового узла ≤3 см; количество множественных раковых узлов не превышает 2, а их общий максимальный диаметр ≤3 см. Малая гепатоцеллюлярная карцинома имеет небольшие размеры, растет в основном одиночным узловым и отечным способом, имеет четкую демаркацию с окружающей тканью печени или имеет оболочку. Она характеризуется более медленным ростом, меньшей злокачественностью, меньшей вероятностью метастазирования и лучшим прогнозом. (2) Гистологические особенности: раковые клетки в основном расположены в виде пучков и шнуров, имеют полигональную форму, эозинофильную цитоплазму и круглые ядра, кровеносные синусы выстилают пучки и шнуры. Степень дифференцировки раковых клеток может быть классифицирована по классической четырехступенчатой классификации гепатоцеллюлярной карциномы Эдмондсона-Штайнера, или на хорошую, промежуточную и плохую. (3) Репрезентативные иммуногистохимические маркеры: антиген гепатоцитов (Hep Par1) показывает положительную цитоплазму, поликлональный карциноэмбриональный антиген (pCEA) показывает положительные капилляры клеточной мембраны, CD34 показывает диффузное распределение печеночных синусоидальных микрососудов, а фосфатидилинозитоловый протеин-3 (GPC-3) обычно экспрессируется в цитоплазме раковых клеток ГЦК. Гистопатологическое исследование биопсий печени при небольших поражениях должен проводить и оценивать опытный патологоанатом; может быть проведено окрашивание GPC-3, белка теплового шока 70 (HSP) и глутаминсинтетазы (GS). Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВХК): встречается реже, возникает из эпителиальных клеток внутрипеченочных желчных протоков вдали от вторичных ветвей желчных протоков, обычно составляет только Q5% первичных гепатоцеллюлярных карцином. Обычно на нее приходится только Q5% первичных гепатоцеллюлярных карцином. (1) Грубое стадирование: можно разделить на узловой, перидуктальный инфильтративный, узловой инфильтративный и интрадуктальный типы роста. (2) Гистологические особенности: преобладают структуры аденокарциномы, раковые клетки расположены в просвете железы, напоминающем желчные протоки, но просвет железы не содержит желчи, а выделяет слизь. Раковые клетки имеют прямоугольную или низкую столбчатую форму, со слабо окрашенной цитоплазмой, прозрачной цитоплазмой и обильным фиброзным интерстицием, т.е. раковые клетки окружены большим количеством фиброзной ткани. Также могут наблюдаться различные цитологически и гистологически отличительные типы, а наличие пучкового расположения может напоминать гепатоцеллюлярную карциному, что требует тщательной дифференциации. Степень дифференциации раковых клеток может быть классифицирована как хорошая, умеренная или плохая. (3) Репрезентативные маркеры: иммуногистохимическое исследование цитокератина 19 (CK19) и мукогликопротеина-1 (MUC-1), которые могут показать положительную цитоплазму. 3. смешанный тип гепатоцеллюлярной карциномы: т.е. смешанный тип гепатоцеллюлярной карциномы HCC-ICC, который встречается относительно редко. В пределах опухолевого узла печени присутствуют как компоненты HCC, так и ICC, причем оба компонента имеют смешанное распределение с нечеткими границами, выражая соответствующие иммуногистохимические маркеры. 4. Другие типы. Существуют некоторые редкие типы первичной гепатоцеллюлярной карциномы, такие как ясноклеточный тип, гигантоклеточный тип, склерозирующий тип и фиброламеллярная карцинома печени (ФЛК). ФЛК является специфическим и редким гистологическим подтипом ГЦК; она характеризуется наличием молодых пациентов в возрасте до 35 лет, обычно без фона инфицирования вирусом гепатита В или склероза печени, является менее злокачественной, чем ГЦК, и опухоль часто ограничена. Опухоль обычно располагается в левой доле печени и часто бывает одиночной, с четкими границами и твердыми, гребешковыми краями. 5. Основное содержание патологоанатомического заключения. В патологоанатомическом заключении о раке печени особое внимание уделяется стандартизации и нормированию. Оно должно включать размер и количество опухолей, характер роста, патологическое стадирование, сосудистый раковый тромб, гистологический тип, степень дифференцировки, инкапсуляцию, сателлитные очаги, хирургические края, параканкрозную ткань печени (патологическая градация и стадирование хронического гепатита и типы цирроза), иммуногистохимию и молекулярно-патологические показатели. Кроме того, доступны результаты молекулярных маркеров, связанных с лекарственно-таргетной терапией, биологическим поведением и прогнозом гепатоцеллюлярной карциномы.