В отечественных и международных руководствах по диабету эксперты единодушно рекомендуют метформин как препарат выбора в системе лечения диабета, в то время как в клинической практике многие пациенты имеют много недопонимания относительно метформина, в данной статье будет дана оценка важной позиции метформина в системе диагностики и лечения диабета с точки зрения взаимосвязи между диабетом и ишемической болезнью сердца.
I. Диабет — равный риск развития ишемической болезни сердца
Мнение о том, что сахарный диабет представляет собой равнозначный риск развития ишемической болезни сердца, является общепризнанным, особенно среди медицинских специалистов, занимающихся вопросами диабета и кардиологии. Это мнение основано на широком спектре доказательных фактов. Первым из них было кросс-секционное исследование European Heart Study под руководством профессора Бартника М. в 2003 году, в котором приняли участие около 5000 пациентов с ишемической болезнью сердца из 110 центров исследования в 25 европейских странах, и которое показало, что 71% пациентов с ишемической болезнью сердца страдали гипергликемией, из них 12% с недавно диагностированным диабетом, 28% с аномальным уровнем быстрой глюкозы и сниженной толерантностью к глюкозе и 31% с известным диабетом. Процент известного диабета составил 31%.
В 2005 году перекрестное исследование под руководством профессора Ху Дайи провело такой же опрос 3513 пациентов с ишемической болезнью сердца в 52 больницах в 7 городах Китая, и результаты показали, что у 77% пациентов с ишемической болезнью сердца была гипергликемия, а более половины пациентов с гипертонией также имели гипергликемию. Аналогичная доля гипергликемии была также обнаружена при экстренной госпитализации и при плановой госпитализации, что позволяет предположить, что не стрессовое состояние, вызванное инфарктом миокарда, провоцирует гипергликемию. Эти два исследования свидетельствуют о высокой доле гипергликемии в группе больных ишемической болезнью сердца, что позволяет предположить, что гипергликемия может играть важную роль в развитии ишемической болезни сердца.
С другой стороны, с точки зрения регресса диабета 2 типа, большое количество доказательных фактов подтверждает, что 70% пациентов с диабетом 2 типа умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, а риск смерти от ишемической болезни сердца в 2-4 раза выше при диабете 2 типа, чем у недиабетиков. Также некоторые исследования показали, что частота сердечно-сосудистых событий в течение одного года после стентирования сердца значительно выше у пациентов с диабетом, чем у пациентов без диабета, а долгосрочная выживаемость значительно ниже, чем у пациентов без диабета.
Самым известным исследованием является исследование «Восток-Запад» в Финляндии, в котором приняли участие 1373 пациента без диабета и 1059 пациентов с диабетом, наблюдали за ними в течение 7 лет и сравнивали частоту смертельного и несмертельного инфаркта миокарда в обеих группах. Результаты показали, что пациенты с диабетом без предшествующего инфаркта миокарда имели такой же риск смерти от ишемической болезни сердца, как и пациенты без диабета с инфарктом миокарда в анамнезе, после поправки на пол и возраст. Наблюдение в течение 18 лет показало значительно более высокую смертность от ишемической болезни сердца и острого инфаркта у пациентов с комбинированным диабетом. Так была разработана концепция сахарного диабета как равнозначного риска развития ишемической болезни сердца.
II. Интенсивное снижение уровня глюкозы и преимущества для сердечно-сосудистой системы
Как упоминалось выше, поскольку диабет так сильно связан с сердечно-сосудистым риском, логично, что тщательный гликемический контроль должен в значительной степени предотвращать риск развития ишемической болезни сердца. Однако затем последовал ряд доказательных исследований, которые поставили под сомнение эти логические рассуждения и дали неудовлетворительные результаты и даже противоречивые выводы, ввергнув научное и клиническое мышление в смятение.
Первым было эпохальное исследование диабета 1 типа, Diabetes Control and Complications Study (DCCT), которое показало значительное влияние интенсивного снижения уровня глюкозы на микрососудистые осложнения, включая почечную, фундус- и периферическую нейропатию в течение первых 6,5 лет исследования, но не было замечено никакого преимущества в отношении макрососудистых заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, возможно, это связано с более молодым возрастом включения в исследование при диабете 1 типа? Доказательные исследования по интенсивному снижению уровня глюкозы и сердечно-сосудистым событиям при диабете 2 типа показали аналогичные результаты.
Первым был спор в 1970-х годах об эффекте лечения в рамках Университетской групповой диабетической программы США (UGDP) в плане увеличения смертности (1%/год) от ишемической болезни сердца у пациентов, получавших тозилбутамид и метформин. UK Prospective Study of Diabetes (UKPDS) было разработано в этом контексте и является знаковым, поскольку вопрос, на который пыталось ответить проектное исследование, был следующим: Снижает ли интенсивный гликемический контроль микрососудистые осложнения?
Может ли интенсивное снижение уровня глюкозы уменьшить частоту макрососудистых заболеваний и смертность при сахарном диабете? Существуют ли различия в эффективности различных методов снижения уровня глюкозы с помощью инсулина, сульфонилмочевины и метформина? Сульфонилмочевина может нарушать преадаптацию миокарда к ишемии, поэтому снижение уровня глюкозы с помощью сульфонилмочевины повышает сердечно-сосудистую смертность? Оказывает ли инсулинотерапия антиатеросклеротический эффект? Исследование также охватывало период 1977-1997 годов (включая последующие исследования), средняя продолжительность интервенционного лечения составила 11 лет.
Цель исследования состояла в том, чтобы проследить связь между интенсивной глюкозотерапией (FBG<6,0 ммоль/л, HbA1c<7,0%) и осложнениями. Результаты показали разницу в HbA1c на 0,9% между группами интенсивного и обычного лечения в конце исследования через 1< span="">0 лет, и выявили результаты, сходные с результатами DCCT, т.е. значительное снижение микроангиопатии, особенно альбуминурии, но не макрососудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт, и отсутствие значительной разницы в смерти, связанной с диабетом, или смерти от всех причин.
В то же время, преимущество лечения метформином было замечено в подгрупповом исследовании в популяции с избыточным весом, где 411 случаев получали обычное лечение и 1293 случая получали интенсивное лечение, а группа, получавшая интенсивное лечение, была далее разделена на группу лечения метформином (342 случая) и группу лечения инсулином или сульфонилмочевиной (951 случай), и лечение метформином в популяции с избыточным весом привело к снижению конечных точек, связанных с диабетом, на 32% по сравнению с обычным лечением (P=0. 0023), на 42% снижению риска смерти, связанной с диабетом (P=0,017), на 36% снижению риска смертности от всех причин (P=0,011) и на 39% снижению риска инфаркта миокарда (P=0,01), причем все эти показатели были статистически значимыми.
По сравнению с инсулином или сульфонилмочевиной, интенсивно снижающими уровень глюкозы, группа, получавшая метформин, продемонстрировала статистически значимые преимущества в отношении макрососудистых заболеваний и риска любой конечной точки, связанной с диабетом, смертности от всех причин, за исключением микроангиопатии, для которой не наблюдалось статистически значимого преимущества при лечении инсулином или сульфонилмочевиной. Дальнейший анализ характеристик лечения в группе метформина показал отсутствие увеличения веса, меньшее количество случаев гипогликемии и отсутствие значительного повышения уровня инсулина натощак при лечении метформином. Предполагается, что благоприятный исход метформина может быть связан не только со снижением уровня глюкозы в крови.
В последующем исследовании ACCORD была предпринята попытка дальнейшего изучения взаимосвязи между гликемическим контролем и осложнениями путем контроля HbA1c ниже 6,0% в группе интенсивного лечения и от 7,0% до 7,9% в группе стандартного лечения, но в результате выяснилось, что риск смертности от всех причин был значительно выше в группе интенсивного лечения, чем в группе обычного лечения, и исследование пришлось прекратить через 3,5 года, что вызвало бурную реакцию в эндокринной области.
В исследовании ADVANCE было установлено целевое значение HbA1c <6,5% для группы интенсивного глюкозопонижающего лечения, и в конце 5,5 лет среднее значение HbA1c составило 7,3% в группе стандартного лечения и 6,5% в группе интенсивного лечения, разница составила 0,8%, но все равно не было замечено преимущества в отношении макроангиопатии, и не было статистической разницы в риске смертности от всех причин. Аналогичным образом, в исследовании VADT, проведенном в США в рамках исследования ветеранов, не было выявлено доказательств пользы для сердечно-сосудистых событий в течение 11,5 лет при значительной разнице в уровне HbA1c между группами интенсивного и обычного лечения (HbA1c <6,0% или менее в группе интенсивного лечения глюкозой по сравнению с 8 - 9% в стандартной группе). Вышеприведенные научно обоснованные данные заставляют задуматься о больших различиях в защите сердечно-сосудистой системы при различных способах снижения уровня глюкозы и о том, компенсируют ли гипогликемические события или увеличение веса в группе интенсивного лечения преимущества хорошего гликемического контроля? VADT, PROACTIVE) и обнаружили, что среднее увеличение веса в группе интенсивного лечения составило 2,5 кг, а частота тяжелых гипогликемий увеличилась почти вдвое. Таким образом, в сердечно-сосудистой профилактике диабета 2 типа снижение уровня глюкозы может быть несколько менее ценным, чем контроль артериального давления, липидов и веса, особенно при диабете 2 типа с ожирением, чтобы предотвратить использование препаратов, увеличивающих вес и гипогликемический ответ, может быть разумным. В-третьих, доказательная база для терапии метформином как препаратом выбора при сахарном диабете 2 типа Применение гуанидина можно проследить еще в средние века. В 1920~1950 годах последовательно были синтезированы многие производные гуанидина, такие как фенилэтилгуанидин, бутилгуанидин и метформин, но на применение препаратов метформина повлияло совпадение с появлением инсулина. Только в 1957 году метформин был впервые использован в клинической практике. Фенетидин и бутилбигуанид были изъяты из продажи из-за риска развития молочнокислого ацидоза, и только метформин из бигуанидных препаратов до сих пор используется в клинической практике. В 1995 году мета-анализ, включавший 11 исследований, подтвердил эффективность метформина, и в том же году метформин был официально одобрен FDA для лечения диабета 2 типа. В 1998 году UKPDS впервые подтвердил явный кардиопротекторный эффект метформина, что вывело метформин на новый уровень в доказательной медицине. Исследование UKPDS выявило эффект метаболической памяти у пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа, получавших лечение метформином, с уменьшением числа связанных с диабетом конечных точек и смертей на 32% и 42%, соответственно, и снижением риска смерти от всех причин и инфаркта миокарда на 36% и 39%, Несмотря на то, что разница в уровне HbA1c между двумя группами исчезла во время фазы наблюдения в конце исследования, в группе интенсивного лечения наблюдалось устойчивое сердечно-сосудистое преимущество. В 2012 году мета-анализ 35 исследований показал, что метформин эффективен в дальнейшем снижении HbA1c, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.В исследовании PRESTO сравнивалась эффективность метформина с неинсулиновыми аналогами сенсибилизаторов для снижения уровня глюкозы, и было подтверждено, что метформин значительно снижал риск любых клинических событий, инфаркта миокарда и смерти. В частности, исследование SPREAD подтвердило пользу лечения метформином при диабете 2 типа с ишемической болезнью сердца в Китае: риск коронарных событий при лечении метформином снизился на 46% по сравнению с глипизидом. Многие исследования показали, что гипогликемическая эффективность метформина зависит от дозы (500-2000 мг/сут), а оптимальная эффективная доза составляет 2000 мг/сут. Текущая доза, используемая в Китае, как правило, недостаточна, и исследования показали, что метформин имеет сопоставимую эффективность в снижении HbA1c у пациентов с ожирением и без ожирения с диабетом 2 типа; Метформин является препаратом выбора для лечения пациентов с диабетом 2 типа. Приведенные выше данные исследований утверждают, что метформин является краеугольным камнем первой линии в лечении диабета 2 типа. Хотя в 2014 году было опубликовано «Сравнительное исследование эффективности акарбозы и метформина в лечении пациентов с недавно диагностированным СД2», которое впервые продемонстрировало, что акарбоза и метформин обладают сходной эффективностью и безопасностью, все еще недостаточно доказательств того, что акарбоза и метформин обладают сходным кардиопротекторным действием. Однако доказательств сходного кардиопротекторного действия акарбозы и метформина все еще недостаточно, поэтому доказательств того, что акарбоза может заменить метформин в качестве препарата первой линии, недостаточно. Ввиду хорошего кардиопротекторного эффекта метформина, основные национальные и международные руководства указывают, что метформин следует сохранять на протяжении всего лечения диабета 2 типа при отсутствии специфических противопоказаний. Другим основанием для применения метформина в качестве препарата первой линии является его потенциальное противоопухолевое действие, и существует большое количество научной литературы, показывающей, что лечение метформином может улучшить исход различных злокачественных опухолей в сочетании с диабетом 2 типа, что требует дальнейшего изучения. В-четвертых, меры предосторожности при применении метформина. Ни один препарат не совершенен, и метформин не является исключением, хотя основными руководствами он был выведен в статус препарата первой линии. Но при его конкретном применении следует обратить внимание на следующие моменты. 1, о почечной безопасности: в соответствии с 2014 Китай диабетической нефропатии профилактики и лечения экспертов консенсус, что в целом в хронической болезни почек (ХБП) стадии 3a или более должны, как правило, уменьшить дозу, eGFR < 45 мл / (мин・1,73 м2) прекращено, потому что почечная недостаточность метформина и молочной кислоты легко накапливаться. 2014 Китай метформин клинического применения экспертов консенсус, что должны быть оценены по скорости гломерулярной фильтрации (eGFR) уровень должен быть скорректирован: eGFR≥60 мл / (мин-1,73 м2) может быть использован безопасно; eGFR 45-60 мл / (мин-1,73 м2) следует использовать с осторожностью; eGFR<45 мл / (мин-1,73 м2) следует прекратить. У пациентов с нормальной функцией почек нет необходимости отменять метформин перед визуализацией, но его следует отменить на 48-72 ч после использования контрастного вещества под руководством врача, и прием препарата можно продолжить после проверки нормальной функции почек; у пациентов с аномальной функцией почек его следует временно отменить на 48 ч перед использованием контрастного вещества и общей анестезии, а затем отменить на 48-72 ч, и прием препарата можно продолжить после проверки нормальной функции почек. 2, острая сердечная недостаточность и синдром апноэ во сне или другие хронические гипоксические состояния могут вызвать молочнокислый ацидоз, следует обратить внимание на определение концентрации лактата в крови. Но дело в том, что риск ухудшения сердечной недостаточности, вызванный инсулином у пациентов с сердечной недостаточностью в палатах интенсивной терапии, гораздо выше, чем у метформина. Хотя сердечная недостаточность указана в списке противопоказаний, но нет доказательных данных, что метформин вызывает сердечную недостаточность, и в Руководстве по диабету ADA 2014 года также говорится, что метформин может использоваться у пациентов со стабильной ИБС, если функция почек в норме. 3, Печеночная безопасность: Метформина следует избегать пациентам с уровнем трансаминаз в сыворотке крови, превышающим верхнюю границу нормы в 3 раза. 4, возрастная популяция: Согласно консенсусу экспертов по метформину, метформин можно применять у детей в возрасте l0 лет и старше, пожилым пациентам с диабетом старше 65 лет и младше 10 лет не рекомендуется использовать максимальную дозу препарата, а следует начинать с небольшой дозы, и рассчитывать КЩР отдельных пациентов, чтобы ориентироваться в применении препаратов; разумное применение метформина у пожилых пациентов с диабетом позволяет достичь хорошего глюкозопонижающего эффекта, меньшего риска гипогликемии, что полезно для пожилых людей, но требуется регулярный контроль функции почек (1 проверка в 3-6 месяцев). Метформин — единственный пероральный препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, который в настоящее время может применяться у пациентов с диабетом 1 типа. 5, желудочно-кишечные реакции, печеночная и почечная токсичность: основными побочными реакциями метформина являются желудочно-кишечные реакции, возникающие в основном на ранних стадиях лечения (подавляющее большинство — в первые l0 недель). С увеличением продолжительности лечения пациенты постепенно переносят его или симптомы исчезают. Гастроинтестинальные реакции можно уменьшить, если начинать с небольшой дозы, постепенно увеличивать дозу, корректировать дозу при необходимости и принимать препарат без замедленного высвобождения во время еды небольшими порциями. Метформин не обладает печеночной или почечной токсичностью, а лишь имеет высокий процент выведения в почках, что существенно отличается от нефротоксичности аминогликозидных антибиотиков. В этом месте пациенты с диабетом и их семьи часто склонны к недопониманию. 6.Лечение синдрома поликистозных яичников (PCOS): PCOS не является показанием к применению метформина, но метформин применяется в стране и за рубежом для лечения PCOS уже более десяти лет. Американское общество эндокринологов рекомендует метформин в качестве терапевтического средства для пациентов с PCOS в сочетании с диабетом 2 типа или IGT, когда вмешательство в образ жизни (лечение первой линии) не дало результатов или когда менструации нерегулярны и контрацептивы не могут быть применены (лечение второй линии). 7. Применение при беременности: для беременных женщин с ожирением и явной тенденцией к инсулинорезистентности, применение инсулинотерапии не является лучшим выбором, метформин в классификации лекарственных средств для беременных FDA относится к препаратам класса B, китайский отдел фармаконадзора не одобрил применение метформина для женщин во время беременности. 8., метформин и дефицит витамина B12: существуют доказательства дефицита витамина B12 у пациентов, принимающих пероральный метформин, и следует правильно дополнять витамин B12. 9., Противопоказания. (1) Уровень креатинина сыворотки крови, у мужчин ≥ 132 мкмоль/л (1,5 мг/д1), у женщин ≥ 124 мкмоль/л (1,4 мг/д1), или eGFR < 45 мл/(мин・1,73 м2) запрещен; (2) ИБС и другие серьезные сердечные или легочные заболевания, требующие лекарственной терапии; (3) Тяжелые инфекции и травмы, крупные хирургические операции, клиническая гипотония и гипоксия и т.д; (4) Известная аллергия на метформина гидрохлорид; (5) Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз с комой или без нее; (6) Алкоголики; (7) Тем, кто получает внутрисосудистое йодированное контрастирование, следует временно прекратить прием препарата; (8) лица с некорректируемым дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты. Кроме того, пожилым людям, подросткам или пациентам со сложными заболеваниями перед применением препарата следует внимательно прочитать инструкцию к препарату, обратить внимание на лекарственные взаимодействия, например, у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих антикоагулянты с варфарином, например, пероральный метформин может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина, вызывая повышенный риск кровотечений.