Гипертиреоз (гиперщитовидная железа) — древнее заболевание, и понимание опасности гипертиреоза происходило постепенно. За почти 100 лет с тех пор, как в 1883 году Вамер обнаружил, что болезнь Грейвса поражает глаза пациентов, ученые постепенно выяснили, что болезнь Грейвса вызывает серьезные повреждения нервной системы, сердечно-сосудистой системы, кожи, кровеносной системы и печени. Эти открытия привели к поиску лучших и более безопасных методов лечения.
Хорошо известно, что существует три основных метода лечения гипертиреоза: хирургия, ядерная терапия и медикаменты. В 1908 году сообщалось, что хирургическое вмешательство при болезни Грейвса может вызвать тиреоидный криз, приводящий к смерти, а в 1957 и 1967 годах сообщалось, что пациенты с гипертиреозом, получающие лечение радиоактивным йодом, могут страдать от гематологических нарушений и повреждения костного мозга. Это заставило клиницистов быть внимательными к неблагоприятным последствиям хирургического вмешательства и ядерной терапии и принимать меры предосторожности.
Антитиреоидные препараты (АТД) используются уже 60 лет и остаются основным методом лечения гипертиреоза, особенно при болезни Грейвса, и терапия АТД вызывает большую озабоченность ученых из-за ее длительного действия и неблагоприятных эффектов. В 1940-х и 1970-х годах ученые обнаружили, что и метимазол, и препараты тиомочевины могут вызывать такие неблагоприятные эффекты/явления, как лейкопения или дефицит гранулоцитов, поражение печени, васкулит и тератогенность. В то же время был проведен ряд исследований для сравнения безопасности этих двух препаратов, чтобы лучше ориентироваться в клиническом выборе.
Препаратами, обычно используемыми для лечения АТД, являются пропилтиоурацил (ПТУ) и метимазол (ММИ). В целом, лечение АТД безопасно и эффективно, но клинические побочные эффекты встречаются часто, обычно слабо выражены и могут пройти самостоятельно, если АТД прекратить своевременно. Однако при терапии АТД могут возникать редкие и серьезные побочные эффекты, которые могут быть потенциально смертельными, поэтому клиницисты должны серьезно относиться к ним. В последние годы в ряде отчетов и обзорных исследований были получены новые сведения о побочных эффектах АТД, которые помогли нам лучше ориентироваться в клинической практике.
I. Токсические эффекты в печени
Повреждение печени, вызванное АТД, не является редкостью, но обычно оно слабое и восстанавливается самостоятельно после прекращения приема АТД. Повреждение печени, вызванное ММИ, в основном зависит от дозы, в то время как ПТУ не имеет значительной зависимости от дозы Повреждение печени может возникнуть на любой стадии приема препарата, в основном в течение 3 месяцев после приема препарата, а также может возникнуть как в течение 1 дня после приема препарата, так и через 1 год. Он может возникнуть в любом возрасте и чаще встречается у женщин.
Не существует дозозависимой зависимости между ПТУ-индуцированным гепатитом или печеночной недостаточностью, при средней дозе 426 мг/день и средней продолжительности лечения 3,6 месяца. Этиология неясна и может быть связана с гетерогенной реакцией организма. В настоящее время считается, что препарат образует метаболически активные вещества в процессе биотрансформации в печени и связывается с различными печеночными белками, которые затем иммунологически реагируют с полуантиген-модифицированным яйцом Я, вызывая повреждение печени. При гепатите, вызванном ПТУ, имеются доказательства иммунных нарушений, в основном через чувствительность лимфоцитов к ПТУ, а также через положительные аутоантитела, включая антиядерные антитела (ANA) и положительные анти-гладкомышечные и анти-митохондриальные антитела. Другой особенностью иммунного ответа является то, что он повторяется при повторном воздействии того же препарата и развивается быстрее. Природа белка-мишени антигена печени и факторы риска развития гепатита неизвестны, однако ясно, что поражение печени является вторичным, а факторы восприимчивости неясны. Клинически пациенты имеют признаки и симптомы гепатита: периферический дискомфорт, анорексия, боль в правой верхней части живота и желтуха, а у некоторых пациентов — сыпь, лихорадка и дефицит гранулоцитов или гранулоцитопения. Лабораторные тесты соответствуют гепатоцеллюлярному повреждению, со значительным повышением трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы. Биопсия печени показывает гепатоцеллюлярное повреждение с рассеянным или обширным некрозом. Некоторые случаи были связаны с холестазом и внутрибилиарной обструкцией. Исследования на животных показали, что ПТУ подавляет выработку цитохрома P450 в печени мыши, возможно, образуя активный метаболит ПТУ, который взаимодействует с макромолекулами в эндоплазматическом ретикулуме, вызывая некроз гепатоцитов. Однако не было выявлено метаболитов прямой гепатотоксичности ПТУ или табазола.
Табазол значительно отличается от потенциально смертельного гепатоцеллюлярного повреждения, вызываемого ПТУ. Табазол обычно вызывает холестатическое заболевание печени, и до сих пор в литературе не было сообщений о смертельном гепатите или печеночной недостаточности.
Диагноз связанного с наркотиками поражения печени обычно ставится с помощью исключающего подхода, с хронологической последовательностью употребления наркотиков и поражения печени. При субклиническом поражении печени у пациентов в основном отсутствуют соответствующие симптомы и наблюдаются лишь слабые отклонения в функции печени в течение короткого периода времени. Обычно нет необходимости прекращать прием препарата, и доза может быть снижена для продолжения лечения, или может быть добавлена печеночно-защитная терапия, но функция печени должна тщательно контролироваться. Если поражение печени значительное, немедленно прекратите прием препарата. У большинства пациентов восстановление функции печени после прекращения приема препарата происходит не полностью. Частота возникновения значительного поражения печени невелика, примерно от 0,5% до l%. У пациентов часто наблюдаются соответствующие симптомы, такие как анорексия, тошнота, рвота, боль в правой верхней части живота с желтухой и т.д. Лабораторные тесты на функцию печени продолжают оставаться значительно ненормальными, в основном прогрессируют и усугубляются, требуя немедленного прекращения приема препарата и проведения гепатопротекторной терапии. У небольшого числа пациентов после прекращения приема препарата из-за позднего прекращения приема или чрезмерного поражения печени может продолжаться прогрессирование заболевания, и в конечном итоге они умирают от печеночной недостаточности.
Токсическое воздействие на гематологическую систему
АТД может вызвать повреждение и токсическое воздействие на систему крови, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и, в тяжелых случаях, дефицит гранулоцитов и даже тяжелое подавление костного мозга, приводящее к апластической анемии, которая опасна для жизни. Механизм до конца не изучен, и в настоящее время считается, что он в основном связан с токсическим воздействием препарата на костный мозг и иммунный механизм. Причина иммунных побочных эффектов препарата недостаточно хорошо изучена и может быть связана с присущим самому пациенту с болезнью Грейвса иммунодефицитом. Во-вторых, АТД и его метаболиты могут действовать как полуантигены и побуждать организм к выработке аутоантител. Действительно, антитела к инсулину, антинейтрофильные антитела, антитела к клеткам-предшественникам гранулоцитов и антитела к панкреатической глюкозе были обнаружены у пациентов, у которых развились иммунные побочные эффекты ATD. Кроме того, метаболиты ПТУ могут конкурировать за АТФ и подавлять синтез ДНК. Будучи интегрированными в молекулы ДНК, эти метаболиты могут вызывать нарушения в иммунной регуляции и вызывать побочные иммунные эффекты. Генетические дефекты отдельных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, могут быть причиной восприимчивости некоторых пациентов к побочным иммунным эффектам.
Дефицит гранулоцитов (абсолютное количество нейтрофилов периферической крови <0,5 х 109/л) возникает примерно у 0,3% - 0,6% пациентов, обычно в течение 2-3 месяцев после начального лечения высокими дозами АТД или в течение 1-2 месяцев после повторного приема, но может возникнуть в любое время приема препарата. Рекомендуется регулярно контролировать уровень лейкоцитов и прекратить прием препарата, если лейкоциты составляют менее 2,5 х 109/л, а нейтрофилы - менее 1,0 х 109/л. Если нейтрофилы составляют от 1,0 до 1,5 х 109/л, необходим очень тщательный контроль. Кроме того, пациентам необходимо напомнить, что в случае появления во время приема препарата таких симптомов, как боль в горле, лихорадка и общее недомогание, они должны незамедлительно пройти обследование в больнице. Важно отметить, что у некоторых пациентов, у которых первоначальное применение АТД не повлияло на количество лейкоцитов, может развиться дефицит гранулоцитов при повторном применении препарата при рецидиве гипертиреоза. В случае дефицита гранулоцитов следует немедленно прекратить прием антитиреоидных препаратов, запретить другие антитиреоидные препараты, принять меры по стерильной изоляции и использовать антибиотики широкого спектра действия. В то же время необходимо проводить глюкокортикоидную терапию, которая имеет очевидную эффективность у большинства пациентов. При необходимости можно вводить рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (rhG-cSF) или рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (rhGMcsF) подкожно в дозе 2-10ug?kg-1?d-1 и прекратить введение препарата, как только лейкоциты придут в норму. Последний метод лечения может использоваться отдельно или в сочетании с глюкокортикоидами. Важно отметить, что некоторые ATD-индуцированные дефициты гранулоцитов могут быть вызваны не аутоиммунитетом, а токсичностью ATD, и являются дозозависимыми побочными реакциями, при этом у пациентов наблюдается миелосупрессия, которая медленнее реагирует на терапию глюкокортикоидами и колониестимулирующим фактором и часто требует больше времени, чтобы привести лейкоциты к нормальному уровню. В контролируемых исследованиях ММИ и ПТУ при болезни Грейвса лейкопения наблюдалась значительно чаще при использовании ПТУ, чем ММИ. При использовании ММИ сообщалось о побочных эффектах, связанных с дозой, в то время как при использовании ПТУ не было обнаружено значительной корреляции с дозой. III. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA)-ассоциированный васкулит мелких сосудов легких Большинство пациентов не имеют клинических проявлений, но у некоторых из них наблюдается ANCA-ассоциированный васкулит мелких сосудов с мультисистемным поражением, таким как лихорадка, боли в мышцах и суставах, поражение легких и почек, в основном у женщин молодого и среднего возраста. У большинства пациентов прогноз хороший, так как симптомы быстро проходят после прекращения приема антитиреоидных препаратов и лечения гормонами и иммунодепрессантами. У очень небольшого числа пациентов может развиться почечная недостаточность. Перед применением ПТУ следует провести рутинные анализы мочи и, если есть возможность, регулярно проверять наличие антител ANCA. Зарубежные отчеты показывают, что частота позитивности ANCA у пациентов с начальным нелеченым гипертиреозом низкая, а у 25% пациентов, принимающих ПТУ, позитивность ANCA наблюдается во время лечения. В Китае Guo Xiaohui и др. сообщили о 14 случаях (22,6%) положительной реакции на ANCA в 66 случаях, принимавших ПТУ, и ни в одном из 77 случаев в группе, принимавшей табазол, положительной реакции на ANCA не было. Васкулит мелких сосудов в основном связан с поражением почек (серповидный нефрит), что приводит к тяжелой протеинурии и прогрессирующей почечной недостаточности. Другими проявлениями были лихорадка, сыпь, боли в суставах и мышцах, анемия, кашель, кровь в мокроте или кровохарканье, а также дыхательная недостаточность. Васкулит наблюдался в случаях, когда он возникал во все периоды приема препарата и не зависел от дозы. В настоящее время считается, что вызванный ПТУ АНЦА-ассоциированный васкулит мелких сосудов является аутоиммунным заболеванием, вызванным поликлональным иммунным ответом. Известные в настоящее время антигены-мишени PTU-ANCA включают: миелопероксидазу (печень О), протеазу 3 (PR3), лактоферрин (LF), человеческую эластазу (HLE) и бактерицидный/повышающий проницаемость белок (BPI). При АНЦА-ассоциированном васкулите нейтрофилы могут опосредовать повреждение эндотелиальных клеток сосудов. Во-первых, ANCA активирует нейтрофилы, заставляя их высвобождать цитоплазматические протеазы, которые вызывают повреждение эндотелия, а во-вторых, он опосредует выработку свободных радикалов, которые повреждают эндотелий сосудов. Кроме того, цитоплазматические протеазы нейтрофилов обладают прямым цитотоксическим действием и могут вызывать различные повреждения клеток, некроз или апоптоз. Клинический диагноз лекарственного васкулита мелких сосудов: (1) неспецифические симптомы: лихорадка, недомогание и потеря веса; (2) артралгия, боль в мышцах; (3) поражение кожи: сыпь, язвы на коже; (4) поражение пяти органов чувств: язвы во рту, склерозит, шум в ушах и глухота, ринит; (5) мононеврит. Клинические проявления ANcA-ассоциированного васкулита мелких сосудов диагностируются, когда любые три из пяти вышеперечисленных клинических проявлений вновь появляются после применения антитиреоидных препаратов (PTU/MMI); или когда в процесс вовлечены только легкие в виде кровохарканья и дыхательной недостаточности; или когда вовлечены только почки в виде гематурии, протеинурии и нарушения функции почек. IV. Гипогликемия АТД могут вызывать гипогликемию, также известную как инсулиновые аутоиммунные синдромы (ИАС). Впервые об этом заболевании сообщил японский ученый Хариталь в 1970 году. Его клиническими признаками являются спонтанная гипогликемия, высокий уровень инсулина и высокие титры аутоантител к инсулину (IAA). Чаще всего он встречается у людей, употребляющих ММС. В настоящее время считается, что механизм его развития связан с генетическим иммунодефицитом. Химическая структура MMI содержит SH-группы, которые связываются с S-S связью инсулина, изменяя его нулевую структуру и вызывая аутоиммунную реакцию, в результате которой вырабатывается большое количество IAA. Большое количество IAA, связанного с инсулином, затем снова диссоциируется каким-то механизмом, и большое количество инсулина, связанного с антителами, высвобождается, что приводит к началу гипогликемии. После начала IAS синдром исчезает в течение нескольких месяцев после прекращения приема ММИ, при необходимости можно добавить глюкокортикоиды. V. Повреждение мышц Сообщалось, что во время лечения АТД пациенты испытывали мышечные и суставные боли различной степени выраженности и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК). В тяжелых случаях могут возникать мышечные спазмы и судороги, в основном у пациентов, принимающих ПТУ. Миалгия чаще всего проявляется в группах мышц конечностей, а сывороточный cPK повышен, в основном примерно в два раза по сравнению с нормой. Лечение внутривенным глюконатом кальция или симптоматическое лечение анальгетическими и противовоспалительными препаратами часто неэффективно. Механизм неизвестен и может быть связан с ингибированием синтеза тиреоидных гормонов АТД и быстрым снижением уровня тиреоидных гормонов. Хотя FT3 и FT4 в норме, резкое снижение уровня тиреоидных гормонов в мышечной ткани может привести к выходу cPK из скелетных мышц и может сопровождаться мышечной болью или спазмом. Кроме того, в повреждении мышц может быть задействовано прямое действие препарата на мышцы или иммуносупрессивный эффект. При повреждении мышц можно снизить АТД и добавить к лечению препараты тироксина с фруктозой, инозином, аденозинтрифосфатом и коэнзимом А. Симптомы могут постепенно разрешиться и исчезнуть, а CPK может вернуться к норме. VI. Классические аллергические побочные эффекты АТД вызывает аллергические побочные эффекты, которые могут проявляться в виде зуда, крапивницы, аллергической эритемы, лекарственной лихорадки, острого некротизирующего гингивита и т.д. В тяжелых случаях он может вызвать легочный васкулит и эксфолиативный дерматит, которые связаны с иммунологическими побочными эффектами препарата. VII. Желудочно-кишечные реакции Некоторые пациенты могут испытывать желудочно-кишечный дискомфорт и легкие боли в животе после применения ATD, и лишь немногие - неприятный запах изо рта и потерю вкуса. VIII. Другие побочные эффекты Другие редкие побочные эффекты АТД включают алопецию, врожденную эпидермальную дисплазию, зоб, кожную дисплазию, гипергаммаглобулинемию, периартериит, нефрит, миозит, полостные легочные инфильтраты и т.д. У очень немногих пациентов может развиться гипопротромбинемия или полиартериит. IX. Различия между побочными реакциями ПТУ и ММИ Сходства и различия между побочными реакциями ПТУ и ММИ были изучены, и последние данные о безопасности этих двух препаратов имеют некоторые четкие и общепринятые выводы. Во-первых, побочные эффекты MMI значительно ниже, чем у ПТУ, и большинство побочных эффектов первого зависят от дозы, в то время как у ПТУ они не имеют значительной корреляции с дозой препарата. ; MMI 15 мг: 13,9%; MMl30 мг: 30,0%). В 1980-х годах многочисленные исследования, сравнивающие гепатотоксичность этих двух препаратов, показали, что частота гепатотоксичности была значительно выше при применении ПТУ, чем ММИ. В 20lO году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), основываясь на количестве случаев тяжелого поражения печени, зарегистрированных в период с 1969 по 2009 год, пришло к выводу, что "Шан был более гепатотоксичен, чем ММИ". . Медицинские работники должны быть осторожны в выборе начальных терапевтических средств для вновь диагностированных пациентов, и если для лечения выбран ПТУ, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов поражения печени, особенно в течение первых 6 месяцев приема препарата." Также было добавлено предупреждение о поражении печени ПТУ: "Применение ПТУ у взрослых или педиатрических пациентов может увеличить риск серьезного поражения печени, в том числе привести к острой печеночной недостаточности или даже смерти". В свете этого в настоящее время установлено, что пациенты должны предпочитать ММИ, когда это возможно, особенно у пациентов педиатрического и подросткового возраста. Таким образом, сравнение этих двух препаратов с точки зрения гепатотоксического повреждения осело пылью. В 2007 году японский ученый Накарнура опубликовал данные своего исследования, подтверждающие, что лейкопенические явления возникают значительно чаще при ПТУ, чем при ММИ. В обзоре 1984 года были рассмотрены васкулиты и волчаночноподобные синдромы, зарегистрированные во время предшествующей терапии антитиреоидными препаратами, и было обнаружено, что их частота связана с ПТУ, а не с ММИ. и, как упоминалось ранее, частота позитивности ANcA при ПТУ была значительно выше. Это было подтверждено и в китайской популяции в статье доцента Йин Гао из больницы Пекинского университета в 2004 году. При сравнении кожных побочных реакций было обнаружено, что частота макулопапулезных/уртикарных явлений при приеме ПТУ 300 мг была сходной с таковой в группе ММИ 30 мг, но значительно выше, чем в группе ММИ 15 мг, в основном из-за дозозависимых побочных эффектов ММИ. X. АТД и беременность и лактация ММИ не связывается с белками плазмы и является жирорастворимым препаратом, который свободно проходит через плаценту и эпителиальные клетки молочной железы в грудное молоко. В отличие от него, ПТУ имеет высокую степень связывания с белками плазмы и может ионизироваться при физиологическом pH, и обычно не проходит через плаценту и эпителий молочной железы в грудное молоко. В некоторых исследованиях сообщалось, что применение ММИ во время беременности может привести к снижению умственных функций у детей, и, кроме того, ММИ был связан с возможным развитием гипоплазии дермы, атрезии пищевода или анального отверстия и атрезии заднего носового отверстия. Однако частота возникновения этих побочных эффектов крайне низка. Поэтому ММИ не является абсолютно противопоказанным у беременных женщин и может быть использован в качестве второй линии лечения болезни Грейвса при беременности. Кроме того, имеются сообщения о случаях анальной атрезии, вызванной ПТУ. Поэтому мы рекомендуем, чтобы ПТУ был первым выбором для АТД у беременных пациенток, а затем ММИ, и что ПТУ в дозах менее 150 мг/день обычно безопасен для плода, в то время как дозы более 200 мг могут привести к гипотиреозу и зобу плода. ММИ в 4-7 раз чаще выделяется в грудное молоко, чем ПТУ, поэтому ПТУ должен быть препаратом первого выбора для лечения гипертиреоза при грудном вскармливании, а функция щитовидной железы младенца должна контролироваться. Недавно появились сообщения о том, что ММИ в дозах менее 20 мг/сут не влияет на функцию щитовидной железы младенца и поэтому безопасен для использования в период лактации, хотя функцию щитовидной железы младенца также следует регулярно контролировать. XI. Применение АТД у детей АТД уже давно является первой линией лечения гипертиреоза у детей, и многие дети даже лечатся АТД в течение длительного времени. Продолжительность лечения АТД при гипертиреозе у детей должна быть больше, а частота рецидивов после прекращения приема препарата выше, чем у взрослых. Было доказано, что ММИ безопаснее, чем ПТУ у детей, и поэтому он является предпочтительным методом лечения болезни Грейвса у детей. В клиническом течении АТД у детей с гипертиреозом частота нежелательных явлений, включая сыпь, лейкопению, артрит, васкулит, поражение печени и смерть, была значительно выше при применении ПТУ, чем при применении ММИ, а ПТУ был более гепатотоксичен, даже вызывал тяжелый токсический гепатит и печеночную недостаточность, независимо от дозы. Кроме того, сообщалось о трех случаях васкулита и почечной недостаточности у детей, вызванных ПТУ. Неблагоприятные эффекты, вызванные MMI, встречались гораздо реже и были более мягкими, как правило, были связаны с дозой, и не было зарегистрировано ни одного случая печеночной недостаточности. Поэтому считается, что ПТУ не следует использовать в качестве препарата первой линии при детском гипертиреозе, за исключением некоторых особых случаев, таких как аллергия на ММИ, подготовка пациентов к операции или во время беременности с гипертиреозом, а детям, принимающим ПТУ в настоящее время, следует рекомендовать прекратить его прием для предотвращения печеночной недостаточности, связанной с приемом препарата. Если у пациента была токсическая реакция на ММИ и нет показаний к операции или терапии йодом, а фармакологическое лечение необходимо, можно рассмотреть возможность применения ПТУ в течение короткого периода времени, но в этом случае ребенок и его родители должны быть проинформированы о риске повреждения печени или даже печеночной недостаточности при применении ПТУ. Если во время приема ПТУ у ребенка появляются усталость, тошнота, головокружение или лихорадка, прием ПТУ следует немедленно прекратить и проверить показатели крови, функцию печени и т.д. Ввиду того, что в Китае нет сообщений о печеночной недостаточности у детей, использующих ПТУ, и что большинство китайских врачей привыкли к использованию этих препаратов, некоторые эксперты по-прежнему выступают за ПТУ как препарат первого выбора для педиатрических пациентов с гипертиреозом. однако в Китае нет развитой системы мониторинга и отчетности о побочных реакциях на препараты, не говоря уже об отсутствии систематических проспективных исследований. поэтому мы считаем, что Китаю целесообразно следовать принципам международных рекомендаций и использовать ПТУ. MMI - это первый выбор.