Достижения в диагностике и лечении IgG4-ассоциированного склерозирующего холангита
IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит (IgG4-SC) — это проявление IgG4-ассоциированного заболевания билиарной системы, часто связанное с аутоиммунным панкреатитом I типа (AIP), IgG4-ассоциированным слезотечением, сальпингитом и IgG4-ассоциированным забрюшинным фиброзом. Заболевание в основном характеризуется повышенным уровнем IgG4 в сыворотке крови, IgG4-положительной инфильтрацией плазматических клеток вокруг желчных протоков и формированием матового фиброза. С точки зрения визуализации IgG4-SC сходен с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), раком головки поджелудочной железы и раком желчных протоков.
I. Клинические проявления
IgG4-СК в основном встречается у мужчин среднего и пожилого возраста и часто наблюдается при обструктивной желтухе, у большинства пациентов имеется аутоиммунный панкреатит AIP. Исследование Ghazale A et al. в 2008 году показало, что начальной клинической картиной 58 пациентов с IgG4-SC была желтуха (77%), потеря веса (53%), боли в животе (26%), стеаторея (15%) и впервые возникший диабет (8%). . Кроме того, у пациентов с IgG4-SC также часто встречаются IgG4-ассоциированный слезный железит, сальпингит и IgG4-ассоциированный забрюшинный фиброз. Между тем, исследование корейских ученых показало, что 40% пациентов с IgG4-SC имели в анамнезе аллергические заболевания, такие как дерматит, экзема, астма и синусит.
II. Лабораторные показатели
У пациентов с IgG4-SC часто повышены печеночные ферменты, причем чаще всего повышены щелочная фосфатаза и глутаминовая аминотрансфераза. У пациентов с билиарным стенозом также в разной степени повышен билирубин сыворотки крови. Важным серологическим признаком IgG4-SC является повышенный уровень IgG4 в сыворотке крови, подгруппа IgG, составляющая около 5% IgG в нормальной популяции и обладающая низкой аффинностью к антигенам и неспособностью связывать C1q комплемента. Повышенный уровень IgG4 в сыворотке крови наблюдается и при других заболеваниях, таких как атопический дерматит, филяриоз и аспергиллез. Сывороточный IgG4 ≥135 мг/дл является одним из диагностических критериев IgG4-SC. В исследованиях сообщалось, что IgG4≥135
Исследование AIP показало, что у 20% пациентов не было повышенного уровня IgG4 в сыворотке крови, а у пациентов с подозрением на IgG4 с нормальным уровнем IgG4 в сыворотке крови, IgG4/IgG ≥40% способствовали постановке диагноза. У пациентов с IgG4-SC также часто повышены эозинофилы периферической крови (≥600 клеток/мм3) и повышен уровень IgE в сыворотке крови. Кроме того, повышенный уровень сывороточного иммуноглобулина IgG, положительные антинуклеарные антитела и положительный ревматоидный фактор наблюдались у 56%, 44% и 16% пациентов соответственно.
Проявления визуализации
Визуализация является важным инструментом для выявления IgG4-SC, и по мере развития исследований специфические для визуализации проявления играют все более важную роль в диагностике и дифференциальной диагностике заболевания. Визуализация показывает равномерное утолщение стенки желчного протока, внутреннего и наружного краев в виде кругового узора, которое наблюдается не только в стенотической части, но и в морфологически нормальной части при холангиографии.
У пациентов с IgG4-СК в сочетании с АИП часто наблюдается стеноз нижнего конца общего желчного протока из-за утолщения желчного протока и отека и сдавления поджелудочной железы, а за сливным стенозом желчного протока следует дилатация желчного протока, что является основным визуализационным признаком IgG4-СК. В противоположность этому, при холангиографии при PSC наблюдаются лентовидные стриктуры, изменения, похожие на бусины, дендритные изображения и дивертикулярные выпячивания.
IV. Гистологические проявления
Основными патологическими признаками IgG4-ассоциированного холангита являются массивная лимфо-плазмацитарная воспалительная реакция вокруг желчных протоков, формирование матового фиброза и окклюзионный флебит, массивная IgG4-положительная инфильтрация плазматических клеток в стенке желчных протоков и иммуногистохимия, показывающая >10 IgG4-положительных клеток/поле большого увеличения [14]. Следует отметить, что эпителий желчных протоков обычно не повреждается, несмотря на плотную воспалительную реакцию вокруг желчного протока.
V. Диагностика
В 2009 году клиника Майо предложила пять диагностических критериев IgG4-SC, включающих гистологию, визуализацию, серологию, поражение других органов и ответ на лечение, которые были названы критериями HISORt. В 2012 году японские ученые предложили международные диагностические критерии IgG4-SC, в основном диагностирующие по четырем аспектам: визуализационные проявления, серологический уровень IgG4, поражение внепеченочных органов и гистологические особенности IgG4-SC.
VI. Дифференциальная диагностика
(a) Дифференциальный диагноз IgG4-ассоциированного склерозирующего холангита и холангиокарциномы.
IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит наиболее важно дифференцировать от холангиокарциномы, рака желчного пузыря и рака головки поджелудочной железы, особенно холангиокарциномы.Taku Tabata [16] и др. ретроспективно проанализировали 6 пациентов с IgG4-ассоциированным холангитом и 42 пациента с раком желчных протоков. Результаты показали, что обструктивная желтуха чаще встречалась у пациентов с холангиокарциномой.
(p<0,01), более высокие значения общего билирубина (ЭРХПГ показала, что у 83% пациентов с хиларной холангиокарциномой была полная обструкция хиларных или гепатобилиарных протоков (p<0,01). Низкие билиарные стриктуры и утолщение стенок желчных протоков чаще встречались у пациентов с IgG4-ассоциированным холангитом (p<0,01). ghazale igg4="">140 мг/дл и IgG4>280 мг/дл были обнаружены у 10% и 1% пациентов со злокачественной опухолью, соответственно. Abdul M [18] ретроспективно проанализировал 147 пациентов с холангиокарциномой (ХКА) и 50 пациентов с IgG4-ассоциированным холангитом и показал, что уровень IgG4 в сыворотке крови у некоторых пациентов с ХКА и ПСК может превышать верхнюю границу нормы более чем в два раза. Поэтому уровень IgG4 в сыворотке крови не может быть использован в качестве исключающего диагноза для ОСО. Кроме того, они обнаружили, что специфичность диагноза IgG4-ассоциированного холангита составляла 100%, когда уровень IgG4 в сыворотке превышал верхнюю границу нормы более чем в 4 раза. Дифференциация IgG4-ассоциированного холангита от холангиокарциномы требует тщательной оценки серологии, визуализации и патологических тканей. Перед диагностическим лечением глюкокортикоидами необходимо строго исключить злокачественную опухоль.
(ii) Дифференциальная диагностика IgG4-ассоциированного холангита и ПСХ
IgG4-ассоциированный холангит необходимо дифференцировать от ПСХ из-за совершенно разного ответа на глюкокортикоидную терапию. Клинически возраст << i="">40 лет и наличие воспалительных заболеваний кишечника позволяют предположить наличие ПСХ,
Наличие AIP или другого IgG4-ассоциированного заболевания позволяет предположить IgG4-СК; серологически 9% пациентов с ПСЦ также имеют повышенный уровень IgG4 в сыворотке крови. Недавнее исследование показало, что у 15% пациентов с РСК был повышен уровень IgG4 в сыворотке крови (> 1,4 г/л). Однако при содержании IgG4 в сыворотке > 1,4 и < 2,8 г igg1="">0,24 значительно повышалась специфичность и положительная прогностическая ценность для диагностики IgG4-ассоциированного холангита. Это может оказать большую помощь в дифференциальной диагностике IgG4-SC и PSC. Гистологически при IgG4-ассоциированном холангите наблюдался матовый фиброз и формирование окклюзионного флебита; при ПСХ воспаление в просвете желчного протока было более выраженным с эрозиями и желтыми гранулемами, образующими луковицеподобные изменения. IgG4+ цитоплазматическая клеточная инфильтрация или образование перипортальных фибровоспалительных узелков в ткани пункции печени свидетельствует о IgG4-СК, а исчезновение желчных протоков или образование кольцевидного фиброза — о ПСК.
VII. Лечение
Рандомизированных контролируемых исследований для анализа гормонального лечения IgG4-ассоциированного заболевания не проводилось. Существующие схемы лечения основаны на ретроспективном анализе и эмпирическом лечении на больших выборках, и большинство из них — это исследования AIP. Существуют две основные общепринятые схемы лечения.
Первая схема, предложенная клиникой Майо, рекомендует начинать лечение преднизолоном в дозе 40/мг в день в течение 4 недель, затем снижать дозу на 5 мг в неделю в течение 7 недель и отменять гормон в конце 11-недельного курса. Недостатком этой схемы является то, что в течение 3 месяцев после отмены препарата у 50% пациентов наблюдается рецидив.
Еще один ретроспективный анализ, проведенный в 17 центрах Японии в 2009 году: эта схема рекомендует начальную лечебную дозу 0,6 мг/кг/день в течение 2-4 недель, с постепенным снижением до 5 мг/день в течение 3-6 месяцев, и поддерживающее лечение в дозе 2,5-5 мг/день в течение 3 лет. Стоит отметить, что ретроспективное исследование Kamisawa et al. показало, что рецидив возник у 25% пациентов, несмотря на прием поддерживающих доз гормональной терапии.
Терапевтический ответ определялся как значительное улучшение стриктур желчевыводящей системы, снижение уровня печеночных ферментов до верхней границы нормы в два раза, а также снижение уровня IgG4 и CA199 у пациентов после четырех недель гормональной терапии. Однако исследование Камисавы и др. показало, что только у 63% пациентов после лечения серологические показатели вернулись к норме. Ретроспективное исследование клиники Майо также показало, что только у 18 из 30 пациентов (60%) наблюдалось улучшение билиарных стриктур и нарушений функции печени, а еще у 11 (37%) была лишь частичная ремиссия или лечение было неэффективным.
Эффективность глюкокортикоидов при IgG4-ассоциированном заболевании в основном зависит от степени фиброза в пораженных органах, и нелеченное IgG4-ассоциированное заболевание прогрессирует от лимфоплазматического воспаления до обширного фиброза (особенно при поражении щитовидной железы и забрюшинном фиброзе). Связанные с IgG4 заболевания остаются чувствительными к гормональной терапии.
Ретроспективное исследование, длившееся 24 месяца, показало, что поддерживающие дозы гормональной терапии снижают вероятность рецидива до 32%, в то время как полное прекращение гормональной терапии связано с 70% вероятностью рецидива (p=0,01). Камисава и др. обнаружили, что возвращение к нормальному уровню IgG4 в сыворотке крови является предиктором рецидива у пациентов, получающих поддерживающую терапию низкими дозами гормонов. Частота рецидивов составила 30% у пациентов с постоянно повышенным уровнем IgG4 в сыворотке крови и только 10% у тех, кто вернулся к норме.
7.2 Другая лекарственная терапия
Такие восстановительные препараты, как азатиоприн, мескалин и метотрексат, также использовались для лечения IgG4-ассоциированного заболевания у пациентов с неоптимальным лечением или непереносимостью гормональной терапии, однако эти препараты применялись эмпирически в небольших выборках, и крупных клинических исследований, доказывающих их эффективность, не проводилось. Ритуксимаб также применялся у некоторых пациентов с рефрактерным IgG4-ассоциированным заболеванием со значительной эффективностью. После лечения у пациентов значительно снижался уровень IgG4 в сыворотке крови, в то время как остальные подтипы IgG не изменялись, и пациенты испытывали значительное клиническое облегчение в течение нескольких недель. Эффективность ритуксимаба позволяет предположить патогенез заболевания.