Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — это группа гемолитических анемий, при которых аномальная иммунная функция приводит к гиперфункции В-клеток, вырабатывающих антитела к собственным эритроцитам, которые привлекают аутоантитела и/или комплемент, что приводит к ускоренному разрушению и сокращению срока жизни эритроцитов. Гемолитическая анемия. Было показано, что ежегодная заболеваемость АМСЗ составляет (0,8-3,0)/100 000. АИГА можно разделить на теплый тип антител (37°C, 60%-80%), холодный тип антител (20°C, 20%-30%) и смешанный теплый и холодный тип антител (около 5%), в зависимости от оптимальной температуры для реакции между аутоантителами и эритроцитами. Приблизительно в 50% случаев теплые антитела АИЗК являются вторичными по отношению к гематопоэтическим и лимфопролиферативным заболеваниям, таким как хронический лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, болезнь Кастлемана, миелофиброз, солидные опухоли, иммунные нарушения, инфекции, лекарства, первичные иммунодефицитные заболевания, беременность и пост-аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Диагностические критерии и типирование (a) Диагностические критерии. 1. уровень гемоглобина достигает нормы анемии. 2. Обнаружены аутоантитела к эритроцитам. 3. соблюдение хотя бы одного из следующих критериев: процент ретикулоцитов>4% или абсолютное значение>120×109/л; конъюгированный билирубин<100 мг/л; общий билирубин ≥17,1μ 2 моль/л (преимущественно повышен неконъюгированный билирубин). (ii) Типирование. 1. Исходя из ясности этиологии, его делят на две категории: вторичный и первичный. 2. В соответствии с оптимальной температурой, необходимой для связывания аутоантител с эритроцитами, существуют теплые типы антител, холодные типы антител (включая синдром холодового агглютинина (CAS) и пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (PCH)) и смешанные типы. 3. аутоантитела положительного и аутоантитела отрицательного типов классифицируются в соответствии с результатами анализа эритроцитов на аутоантитела. Аутоантителоотрицательная АМСЗ диагностируется, когда клинические симптомы соответствуют гемолитической анемии, за исключением других гемолитических анемий, и когда иммуносупрессивная терапия эффективна. (iii) Аутоиммунная гемолитическая анемия с теплыми антителами. 1. клинические и лабораторные признаки гемолитической анемии, такие как недомогание, бледность, желтуха, спленомегалия и т.д., а также лабораторные признаки повышения непрямого билирубина в сыворотке крови, повышения уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, снижения уровня конъюгированного белка и повышения абсолютного значения ретикулоцитов. 2. положительный прямой тест на античеловеческий глобулин (тест Кумбса), обычно IgG, IgG+C3 и иногда IgA. Если тест Кумбса отрицательный (включая IgG, IgM, C3), но клиническая картина соответствует, иммуносупрессивная терапия, такая как адренокортикостероиды, эффективна, и другие гемолитические анемии могут быть исключены, АМСЗ с отрицательным тестом Кумбса может быть рассмотрена. 4. Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, язвенный колит или другие заболевания, такие как опухоли лимфатической системы (включая хроническую лимфому) должны быть исключены. (d) Синдром холодового агглютинина. Клинические и лабораторные признаки, соответствующие гемолитической анемии: синюшность ушных раковин, кончиков носа и пальцев на холоде, которая исчезает при согревании; могут присутствовать признаки анемии или желтухи; повышенный билирубин в лабораторных анализах; ферритинурия в рецидивирующих случаях. 2. положительный холодовой агглютининовый тест. 3. Прямой тест Кумбса почти всегда комплемент С3 типа. (v) Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия. 1. клинические и лабораторные данные, соответствующие гемолитической анемии, такие как эпизоды гемоглобинурии после воздействия холода, быстро прогрессирующая анемия, повышенный билирубин и повторяющиеся эпизоды гемоглобинурии с железосодержащей гемоглобинурией. 2. положительный тест на холодовой и тепловой гемолиз. 3. Прямой тест Кумбса положителен на комплемент типа C3. Клинические проявления АМСЗ разнообразны, с большой вариабельностью в скорости начала, степени гемолиза и течении заболевания. Клинические проявления анемии и гемолиза часто присутствуют, и вторичная АИЗК часто связана с клиническими проявлениями первичного заболевания. (i) Типичные симптомы. Могут присутствовать признаки гемолиза, такие как слабость, анемия, желтуха, изменение цвета мочи и спленомегалия. В случае гемолитического криза у пациентов могут наблюдаться боли в спине, озноб, высокая температура, обмороки, гемоглобинурия и т.д. 4 2. Бледность и желтуха, наблюдаемые примерно у 1/3 пациентов. Спленомегалия, обычно слабо или умеренно увеличенная, умеренно твердая и не болезненная, присутствует более чем в половине случаев. Примерно в 1/3 случаев первичного АИЗГ наблюдается легкая гепатомегалия, умеренно ригидная и не болезненная, выраженное увеличение встречается редко. Увеличение лимфатических узлов наблюдается у 23% пациентов с первичным АИЗС по сравнению с 37% пациентов с вторичным лимфатическим ретикулярным заболеванием. (ii) Сопутствующие симптомы. 1. теплый антительный АИГА: чаще всего вторичный по отношению к другим заболеваниям, часто с признаками первичного заболевания в дополнение к типичным признакам гемолиза, и может сопровождаться увеличением печени, селезенки, желтухой и увеличенными лимфатическими узлами. При быстром начале заболевания могут наблюдаться анемия, высокая температура, озноб, боли в спине, рвота, диарея, а в случаях выраженной анемии — головная боль, раздражительность и кома. АИГА холодовых антител: холодовой агглютининовый синдром: обостряется от холода, часто проявляется в виде цианоза конечных конечностей, вплоть до обморожения и гангрены, с феноменом Рейно, который улучшается в тепле. 3. пароксизмальная холодовая гемоглобинурия: начало гемоглобинурии происходит через несколько минут или часов после холодового раздражителя. Острые приступы могут включать озноб, высокую температуру, общую слабость, дискомфорт в животе, мышечные боли в спине и нижних конечностях, тошноту и рвоту, продолжающиеся несколько часов или дней. Она может сопровождаться спленомегалией, гипербилирубинемией и, при повторных приступах, ферритинурией. Сифилис может сопровождаться феноменом Рейно и, в некоторых случаях, крапивницей. (a) Анализ клеток периферической крови. Картина периферической крови характеризуется различной степенью снижения гемоглобина, анемия обычно положительная 5-клеточная и положительная пигментная, доля и абсолютное значение ретикулоцитов значительно увеличены, фрагментированные эритроциты легко просматриваются в мазках крови, видны сферические эритроциты и ядросодержащие эритроциты. Количество лейкоцитов в крови нормальное или слегка повышенное, а тромбоциты нормальные или повышенные. (ii) Цитоморфология костного мозга. Для костного мозга характерна ювенильная гиперпластическая эритроцитарная картина с инвертированным соотношением гранулоцитов и красных клеток и иногда легкими мегалобластическими изменениями. В случае ремиттирующего криза костный мозг гипопролиферативный, с уменьшением цельных клеток крови и ретикулоцитов. (iii) Биохимическое обследование. Может наблюдаться повышенный общий билирубин сыворотки, в основном непрямой билирубин, повышенная лактатдегидрогеназа и сниженный конъюгированный глобулин при остром гемолизе, но они неспецифичны. (iv) Специфические тесты. 1. Тесты на эритроцитарные аутоантитела. (1) Прямой антиглобулиновый тест (DAT) выявляет аутоантитела к мембране покрытых кровью эритроцитов. Оптимальная температура связывания теплых аутоантител с эритроцитами составляет 37°C, а холодных аутоантител с эритроцитами — 0-5°C. (2) Непрямой антиглобулиновый тест (IAT) выявляет свободные теплые антитела в сыворотке крови. (3) Холодовой агглютининовый тест выявляет холодовой агглютинин в сыворотке крови. Холодовые агглютинины — это холодовые антитела IgM-типа, которые лучше всего связываются с эритроцитами при температуре от 0 до 5°C. CAS можно диагностировать с помощью холодовой агглютининовой потенции 1:32. ДАТ на CAS положительна на комплемент С3. 6 (4) Тест на горячий и холодный гемолиз для холодных и горячих двухфазных гемолизинов (антитела D-L). Антитело D-L — это холодовой и тепловой гемолизин IgG-типа, который связывается с эритроцитами при 0-4°C и адсорбирует комплемент, но не вызывает гемолиза; гемолиз происходит при 30-37°C. Положительный тест на холодовой и тепловой гемолиз для PCH связан с положительным результатом DAT для комплемента C3. 2. Этиологическая экспертиза. Диагноз — первичная АМСЗ при отсутствии основного заболевания и вторичная АМСЗ при наличии основного заболевания (табл. 1). Таблица 1 Общие причины вторичной аутоиммунной гемолитической анемии Лимфопролиферативные заболевания Хронический лимфоцитарный лейкоз Другие неходжкинские лимфомы Моноклональные IgM неопределенного значения Гаммаглобулинемия Лимфома Ходжкина Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром Солидные опухоли/дерматомы яичников Аутоиммунные заболевания Системная красная волчанка Тиреоидит Хашимото Язвенный колит Инфекции Микоплазменные инфекции EB Вирусные инфекции Цитомегаловирусные инфекции Микровирусные инфекции Инфекции вируса иммунодефицита человека Инфекции вируса гепатита Ротавирусные и другие энтеровирусные инфекции Аденовирусные инфекции Респираторно-синцитиальный вирус и инфекции вируса гриппа Иммунодефицит Общие вариантные иммунодефицитные заболевания Первичные комбинированные иммунодефицитные заболевания Лекарственные препараты Аналоги пурина: флударабин, кладрибин Цефалоспорины: цефотетан, цефтриаксон Пиперациллин Бета-лактамаза Ингибиторы: тазобактам, сульбактам 7 Несовместимость по группе крови Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток/трансплантация твердых органов Аллоиммунная Хронический гемолиз после переливания крови V. Дифференциальный диагноз (a) Пароксизмальная гемоглобинурия сна. Она похожа на пароксизмальную холодовую гемоглобинурию, но возникает после сна и не связана с холодовыми стимулами, и дифференцируется по отрицательному тесту холодового гемолиза и положительному тесту кислотного гемолиза и тесту с сахарной водой. (ii) Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Это микроангиопатический гемолиз с отрицательным тестом на античеловеческий глобулин и большим количеством литических клеток в дополнение к мелким сферическим клеткам неправильной формы на мазке крови, который можно отличить от АИГА с теплыми антителами. (iii) Наследственный сфероцитоз. Основными проявлениями являются анемия, желтуха и спленомегалия. Это заболевание похоже на АИГА, но тест на античеловеческий глобулин отрицательный, а аутогемолитический тест усилен. (iv) Другие заболевания, которые могут вызвать феномен Рейно. Сходство с АМСЗ заключается в том, что в обоих случаях наблюдается цианоз конечностей, но первый случай не связан с холодом и имеет отрицательный тест на конденсацию. Лечение (i) Поддерживающая терапия. Наличие аутоантител при АИЗК затрудняет перекрестное сопоставление и повышает риск гемолитических трансфузионных реакций из-за аллоантител. Время переливания крови должно определяться степенью анемии, наличием или отсутствием явных симптомов и скоростью начала заболевания. При острой гемолитической анемии переливание эритроцитов должно быть произведено немедленно, если можно исключить тяжелые симптомы. При хронической анемии переливание крови не требуется, если гемоглобин выше 70 г/л. Если гемоглобин от 50 до 70 г/л, переливание может быть целесообразным при наличии непереносимых симптомов, а если гемоглобин ниже 50-70 г/л, переливание крови должно быть проведено. 3. проверить специфичность аутоантител против групп крови ABO и Rh, выбрать донора и провести тест на перекрестное совпадение. Если перекрестное совпадение не является идеальным, используйте для переливания наименее реактивный из нескольких образцов. Медленно титровать и внимательно следить за реакциями на переливание крови. 4. не делать акцент на использовании отмытых эритроцитов во время реанимации. 5. При неэффективности обычного лечения может быть показан плазмообмен или иммуносупрессивная терапия. 6. Предтрансфузионные глюкокортикоиды могут снизить частоту трансфузионных реакций. Кроме того, следует обратить внимание на ощелачивание и диурез, дисбиоз желчевыводящих путей и электролитный баланс. (ii) Глюкокортикоиды. Рекомендуется при отсутствии противопоказаний к применению глюкокортикоидов. Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг/(кг-д) на основе преднизона, который при необходимости может быть переведен на внутривенный дексаметазон, метилпреднизолон и т.д. Не следует рассматривать возможность снижения дозы глюкокортикостероидов, пока объем эритроцитов не превысит 30% или уровень гемоглобина не стабилизируется выше 100 г/л. Если эти результаты не достигнуты после 4 недель лечения рекомендованной дозой, рекомендуется дозировка второй линии. При острой тяжелой АИГВ для контроля заболевания может потребоваться 100-200 мг/сут метилпреднизолона в течение 10-14 дней. Дозу следует поддерживать в течение 1 месяца после нормализации гемоглобина, а затем уменьшить. В этот период внимательно следите за уровнем гемоглобина и абсолютным значением ретикулоцитов. Рассмотрите возможность отмены глюкокортикоидов, когда доза преднизона снижается до 5 мг/день и ремиссия продолжается в течение 2-3 месяцев. АИГА с холодными антителами в большинстве случаев является вторичным, и лечение отличается от АИГА с теплыми антителами. (iii) Лечение второй линии. Лечение второй линии рекомендуется при (1) резистентности к глюкокортикоидам или поддерживающих дозах свыше 15 мг/день (на основе преднизона); (2) других противопоказаниях или непереносимости глюкокортикоидной терапии; (3) рецидиве АИЗ; (4) рефрактерном/тяжелом АИЗ. Лечение второй линии включает спленэктомию, ритуксимаб, циклоспорин А и цитотоксические иммунодепрессанты. 1. Спленэктомия. Спленэктомия может быть рассмотрена при рефрактерном теплом антителе АИГА, но показателей, позволяющих предсказать эффективность спленэктомии, не существует. Другие осложнения включают венозный тромбоз, легочную эмболию и легочную артериальную гипертензию. 2. Ритуксимаб. 10 Доза ритуксимаба составляет 375 мг/(м 2-д) за 4 приема в дни 1, 8, 15 и 22. Сообщалось также, что меньшие дозы ритуксимаба (100 мг/день) снижают финансовую нагрузку на пациентов и уменьшают побочные эффекты без снижения эффективности. Мониторинг уровня В-лимфоцитов может помочь в лечении осложнений ритуксимаба, включая инфекцию и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. Ритуксимаб следует использовать у пациентов с инфекцией вируса гепатита В, если противовирусная терапия эффективно контролируется и применяется постоянно. 3. цитотоксические иммунодепрессанты. Наиболее часто используются циклофосфамид, азатиоприн и винкристин, эффективность которых в целом составляет 40%-60%. Неблагоприятные эффекты циклоспорина А включают гиперплазию десен, рост волос, повышение артериального давления, повышение билирубина и нарушение функции почек. Поскольку циклоспорин А требует эффективного уровня в крови, прежде чем он начнет действовать, рекомендуется первоначально использовать его в сочетании с глюкокортикоидами. О такролимусе и микофенолате также сообщалось при рефрактерном АИЗК. (iv) Лечение вторичного АИЗК. Вторичная АМСЗ требует агрессивного лечения первичного заболевания, а остальное лечение такое же, как и при первичной АМСЗ. Большинство АМСЗ с холодовыми антителами являются вторичными, и важно лечить АМСЗ с сопутствующей изоляцией. (v) Другие препараты и методы лечения. Внутривенный иммуноглобулин эффективен для некоторых пациентов с АИЗК. Плазмообмен эффективен для холодных IgM-антител (80% IgM-антител свободны при 37°C), но не для других теплых антител, адсорбированных на эритроцитах, и при обмене поступает большое количество комплемента. VII. Критерии эффективности АМСЗ (a) Вылечен. Если АМСЗ является вторичным по отношению к инфекции, его следует лечить после излечения основного заболевания. Отсутствие клинических симптомов, отсутствие анемии, отрицательный ДАТ, нормальная потенция холодового агглютинина в CAS, отрицательный тест холодового и теплового гемолиза в PCH. (ii) Полная ремиссия. Отсутствие клинических симптомов, нормальное количество эритроцитов, уровень гемоглобина и процент ретикулоцитов, нормальный уровень билирубина в сыворотке крови, отрицательные ДАТ и ИАТ. (iii) Частичная ремиссия. Клинические симптомы в основном исчезли, гемоглобин >80 г/л, процент ретикулоцитов <4%, общий билирубин сыворотки <34,2 мкмоль/л. ДАТ отрицательный, или все еще положительный, но значительно менее сильный, чем раньше. (iv) Неэффективность. (iv) Неэффективно. Сохраняется различная степень анемии и гемолитические симптомы, а лабораторные анализы не соответствуют критериям частичной ремиссии. 12 Приложение: Руководство по лечению аутоиммунной гемолитической анемии (версия 2022 года) Группа экспертов по проверке (в порядке фамилии) Руководитель: Хуан Сяоцзюнь Члены: Ван Цзин, Фу Хайся, Сюй Ланьпин, Цзян Цянь, Цзян Хао, Чжан Сяохуэй, Ян Шэньмяо, Чжан Юаньюань, Цзя Цзиньсун, Хуан Сяоцзюнь, Лу Цзинь.