Новая концепция левожелудочковой некомпактной кардиомиопатии В 2006 году AHA классифицировала левожелудочковую некомпактную кардиомиопатию (ЛЖНК) как первичную генетическую кардиомиопатию. ЛВНК классифицируется как первичная наследственная кардиомиопатия. Патология характеризуется аномальным увеличением трабекул миокарда желудочков и глубокой трабекулярной ямки, в основном в апикальной части левого желудочка, но также вовлекаются оба желудочка или правый желудочек. Патогенез ЛВНК в последние годы является предметом многочисленных исследований, и хотя изучен ряд мышиных моделей, они остаются неясными. Наиболее распространенным выводом на сегодняшний день является то, что большое количество трабекул миокарда вызвано аномальной регуляцией клеточной пролиферации, дифференцировки и созревания во время формирования стенки желудочка, в частности, влиянием сигнального пути NOTCH, но существуют и другие гипотезы. Эпидемиология ЛВНК до сих пор не имеет точных данных, поэтому ЛВНК все еще считается редкой аномалией, и ее фактическая распространенность неясна. В литературе сообщается, что ЛВНК занимает три первых места среди кардиомиопатий. Увеличение частоты встречаемости, зарегистрированное в последние годы, тесно связано с ростом клинической осведомленности и улучшением разрешения ультразвуковых изображений. Признание высокой семейной агрегации и акцент на ультразвуковом скрининге родственников первой степени родства также сыграли свою роль. Отделение детской кардиологии пекинской больницы «Аньжэнь» усилило скрининг родственников первой степени родства на ЛВНК с 2012 года. 120 детей с ЛВНК были преобладающими, и все 240 их родителей прошли эхокардиографию, с 21 случаем ЛВНК (21/240, 8,8%), включая 6 случаев с выраженным снижением систолической функции левого желудочка при УКГ (EF< 55%), что составляет 28,6% от 21 родителя, и EF< 50% в 4 случаях, что является тревожным числом. Более того, большинство из этих обследованных родителей не имели явных клинических симптомов. Хотя нам не хватает эпидемиологических данных о ЛВНК в Китае, внимание и детальное измерение трабекул миокарда кардиологическими ультрасонографами, безусловно, будет способствовать большей клинической осведомленности о ЛВНК, а ультразвуковое обследование родственников первой степени родства с уже существующей ЛВНК, в свою очередь, выявит пациентов с потенциально серьезным заболеванием сердца и обеспечит раннее вмешательство для улучшения прогноза. III Клиническая картина ЛВНК варьируется по степени тяжести, от эмбрионального до гериатрического возраста, и может быть бессимптомной или конечной стадией сердечной недостаточности, фатальными аритмиями, внезапной смертью, тромбоэмболией или комбинацией клинических проявлений. У многих бессимптомных пациентов диагноз ставится из-за шумов в сердце, или из-за диагноза, поставленного при семейном обследовании на ЛВНК, или из-за аритмии или блокады проводимости. Ичида сообщил о практически бессимптомном и хорошем выживании у детей, с небольшим количеством смертей или пересадок сердца, в то время как Чин сообщил о трех смертях в семи случаях. Прогноз при ЛВНК у детей в возрасте от 18 месяцев до 3 лет хороший, 5-летняя выживаемость без пересадки сердца составляет 75%. Сообщалось о высоком риске желудочковой тахикардии и внезапной сердечной смерти у взрослых с ЛВНК. Bhatia и др. проанализировали 241 случай изолированной ЛВНК, диагностированной с помощью ультразвука, с 39 месяцами наблюдения, с 4% случаев сердечной смерти в год, 6,2% случаев сердечной смерти, трансплантации сердца и имплантации ИКД вместе взятых, и 8,6% кардиологических событий в год в целом (смерть, инсульт, ИКД, шок, трансплантация сердца). ). На долю родственников первой степени родства при ультразвуковом скрининге на ЛВНК приходится 30%. Частота злокачественных желудочковых аритмий при ЛВНК в настоящее время точно не определена, но в последние годы заметно увеличилось количество сообщений о ЛВНК с доброкачественными процессами и более низкой частотой желудочковых аритмий. Морфология и увеличение миокарда желудочков является ключом к диагностике, и существует два клинических диагноза ЛВНК - изолированная и в сочетании с прекордиальной ЛВНК. Клиническая картина ЛВНК разнообразна и сильно варьирует по тяжести, и именно тот факт, что так мало людей имеют миокард желудочков, соответствующий диагностическим критериям ЛВНК, но остаются клинически бессимптомными в течение всей жизни, снижает значение, которое клиницисты придают увеличению миокарда, что в свою очередь влияет на плохой прогноз. Ранняя диагностика и вмешательство у пациентов с ЛВНК серьезно влияют на прогноз. восемь диагностических идей для подтипов ЛВНК, предложенных Towbin JA, заслуживают нашего рассмотрения. Идея разумного наблюдения за пациентами, которые соответствуют диагностическим критериям ЛВНК на УЗИ, и сбора большого количества данных для решения существующей ситуации чрезмерной или недостаточной диагностики ЛВНК и предотвращения злокачественного прогноза у пациентов с ЛВНК высокого риска. В нашей работе так же признается, что существуют не только следующие 8 категорий стадирования, но и смешанные или так называемые неклассифицируемые типы. (1) Доброкачественная ЛВНК: отсутствие увеличения левого желудочка, отсутствие утолщения стенок и нормальная систоло-диастолическая функция желудочков называется доброкачественной ЛВНК, составляющей около 35% случаев. Прогноз хороший, если отсутствуют аритмии. В отношении этого типа некоторые взрослые кардиологи считают, что он не может быть классифицирован как сердечный приступ и является вариантом нормы. Другими словами, большинство тяжелых клинических проявлений ЛВНК возникает у детей, которые либо успешно излечиваются, либо им пересаживают сердце, либо они умирают, чаще всего не обращаясь к взрослому кардиологу. Доброкачественная ЛВНК может быть классифицирована как нормальная, но за ней должно быть организовано стандартное наблюдение. (2) Аритмогенная ЛВНК: ЛВНК с аритмиями и нормальным размером ЛЖ, систолической функцией и толщиной стенок желудочков. Однако аритмия коварна, и диагноз ставится только тогда, когда она проявляется в основном. Желудочковые аритмии являются независимым фактором риска смерти. Прогноз при ЛВНК с аритмиями хуже, чем при желудочковых аритмиях без ЛВНК. Диагностика этого заболевания облегчается, если особое внимание уделять ультразвуковому обследованию на предмет выявления ЛВНК. (3) Дилатированный ЛВНК: дилатированный подтип ЛВНК - это увеличенный желудочек с плохой систолической функцией левого желудочка. Клиническое течение может характеризоваться утолщением стенки желудочка при нормальной сердечной функции, которое позже переходит в увеличение желудочка и снижение сердечной функции. Прогноз при дилатационной кардиомиопатии неизвестного происхождения у взрослых схож с прогнозом дилатационной кардиомиопатии. Однако прогноз при дилатационной ЛВНК у новорожденных и грудных детей хуже, чем при других дилатационных кардиомиопатиях, и может быть связан с сопутствующими генетическими нарушениями обмена веществ и наследственными аритмиями. (4) Гипертрофическая ЛВНК: Гипертрофическая ЛВНК проявляется утолщением стенок левого желудочка, асимметричной гипертрофией перегородки, диастолической рестрикцией и гиперконтракцией. В некоторых случаях при дилатации ЛЖ на поздних стадиях может возникнуть систолическая недостаточность. Прогноз аналогичен прогнозу гипертрофической кардиомиопатии. (5) Гипертрофический дилатированный ЛЖНК: клиническая картина разнообразна, проявляется утолщением стенок левого желудочка, увеличением желудочков и систолической недостаточностью. Этот тип характеризуется высоким уровнем смертности, а у педиатрических пациентов, как правило, имеется сочетание генетического метаболического заболевания или сопутствующего митохондриального заболевания. Гипертрофический дилатированный ЛВНК - наиболее распространенный тип ЛВНК с различными симптомами, приводящий к увеличению левого сердца, сердечной недостаточности и сердечной недостаточности. Этот тип имеет наихудший прогноз по сравнению с другими смешанными типами ЛВНК. (6) Рестриктивная ЛВНК: встречается редко, проявляется увеличением левого предсердия или бивентрикулярной зоны и диастолической недостаточностью. Клинические симптомы и прогноз очень похожи на симптомы рестриктивной кардиомиопатии, и прогноз плохой. В типичных случаях высок риск внезапной аритмической смерти и, реже, смерти от сердечной недостаточности. (7) Правожелудочковая или бивентрикулярная ЛВНК: Как следует из названия, речь идет о правожелудочковой ЛНВК или бивентрикулярной ЛВНК, однако четких диагностических критериев для правожелудочковой ЛВНК не существует, а в некоторых литературных источниках применяются диагностические критерии для левожелудочковой ЛВНК.JA Towbin et al. диагностировали ее при выраженном увеличении трабекул миокарда в правом желудочке, напоминающем губкообразный рисунок. В большинстве случаев трабекулы миокарда охватывали боковую стенку правого желудочка и даже простирались до уровня трехстворчатого клапана. Бивентрикулярная ЛВНК встречается редко и клинически неясна. (8) ЛВНК при врожденных пороках сердца: ЛВНК отмечается почти при всех видах врожденных пороков сердца и может привести к сердечной недостаточности и аритмии или к обоим. Врожденные структурные аномалии правого сердца встречаются чаще, особенно порок Эбштейна, стеноз легочной артерии, атрезия легочной артерии, атрезия трехстворчатого клапана и двойной выход правого желудочка. Также часто встречаются дефекты перегородки или дисплазия левого сердца. Прогноз зависит от сердечно-сосудистой аномалии. Однако ЛВНК повышает послеоперационный риск, при наличии предоперационной сердечной недостаточности прогноз неблагоприятный. [Диагноз доброкачественного LVNC облегчает интерпретацию пациентам с бессимптомным LVNC и обеспечивает более рациональный клинико-диагностический путь и последующее наблюдение. IV Основными клиническими диагностическими тестами при ЛВНК являются неинвазивные: трансторакальная ЭхоКГ и МРТ, однако диагностические критерии этих двух методов до сих пор остаются весьма противоречивыми. Трансторакальная эхокардиография, благодаря простоте определения, широкому применению и низкой стоимости, является наиболее часто используемым методом диагностики. Ультразвуковые методы диагностики в настоящее время используют четыре диагностических критерия, предложенных Jenni et al [8] в 2001 году, с соотношением некомпактного (NC) и плотного слоя миокарда (компакция, C) в конце систолы более 2 в качестве первичного диагноза. Однако диагностические критерии для NC/C варьируют между 2:1 и 3:1 и не были стандартизированы из-за различий в суждениях и мнениях между ультрасонографами относительно нормальной вариабельности и LVNC. Трудность постановки окончательного диагноза с помощью NC/C или визуализации толщины трабекул миокарда в основном связана с вариабельностью расположения, плотности и морфологии трабекул миокарда.Punn и Silverman et al. ретроспективно проанализировали пациентов с LVNC, используя 16-сегментный метод Американской АНА и Американского общества ультрасонографии, и обнаружили, что значения LVEF находятся в обратной зависимости от количества сегментов, вовлеченных в неплотный миокард. Это означает, что чем больше степень вовлечения, тем хуже сердечная функция. Прогноз (смерть и трансплантация сердца) был более выраженным в младших возрастных группах, особенно в возрасте от 0 до 3 лет, где степень вовлечения была больше. С развитием ультразвуковых методов, таких как деформация, скорость деформации и спекл-трекинг, для исследования ЛВНК стали использоваться ультразвуковые методы, и хотя некоторые исследователи провели статистический анализ с использованием NC/C, все еще не существует золотого стандарта, и именно из-за отсутствия согласия в диагностике ЛВНК остается чрезмерно или недостаточно диагностированным. Использование МРТ сердца в диагностике ЛВНК растет как у детей, так и у взрослых. Диагностическим критерием ЛВНК при МРТ сердца является конечный диастолический показатель NC/C > 2,3, но этот критерий также противоречив, как и диагноз ЛВНК при эхокардиографии, при этом Jacquier и др. считают, что трабекулярная масса миокарда 20% или более от общей массы миокарда ЛЖ является диагностическим критерием для ЛВНК С. Радиологи считают, что использование анализа анатомических сегментов МРТ миокарда 17 позволяет более четко определить трабекулярный слой миокарда и что МРТ дает больше информации о фиброзе миокарда и визуализации отсроченного гадолиния. Важно отметить, что истончение плотного слоя миокарда в апикальной области ЛВНК на МРТ сердца следует дифференцировать с опухолями апикальной стенки желудочка. Диагностическое исследование ЛВНК с помощью КТ сердца было начато в 2001 году, и было установлено, что оно четко демонстрирует структуру неплотного слоя миокарда левого желудочка, и увеличилось с 2007 года, но КТ-диагностика пока не пропагандируется из-за риска возникновения опухолей вследствие лучевой нагрузки, особенно у детей и у пациентов с длительным наблюдением. При визуализационной диагностике ЛВНК в Детском медицинском центре Цинциннати в США используются различные методы анализа данных. Во-первых, NC/C измеряется с помощью трансторакальной эхокардиографии, а движение между кровотоком ЛЖ и трабекулярным пространством наблюдается с помощью цветной допплерографии. Степень поражения неплотного слоя миокарда и толщина плотного слоя миокарда подробно измеряются и сравниваются с нормальными значениями. Трансторакальный обзор по короткой оси использовался для постепенного поворота среза в поисках возможного неплотного миокарда. Кроме того, КМРТ используется для помощи в диагностике НЖК, с использованием гадолиниевой визуализации для визуализации рубцевания миокарда, а также размера ЛЖ, толщины стенок, систолической и диастолической функции желудочков, при этом необходимо исключить врожденные пороки сердца. Наконец, желудочек и трабекулы миокарда тщательно исследуются в кардиодинамике. V Клиническая генетика получила значительное развитие в последние годы, и стало ясно, что большинство пациентов с ЛВНК наследуют Х-сцепленный рецессивный или аутосомно-доминантный тип. Х-сцепленная ЛВНК часто ассоциируется с мультисистемными аномалиями, такими как синдром Барта (мутация TAZ), у мужчин, а некоторые случаи кардиомиопатии отмечены у женщин. ЛВНК с врожденными сердечно-сосудистыми аномалиями имеют генетическую предрасположенность, соответствующую аутосомно-доминантному наследованию. Эти семьи не имеют одинаковых сердечно-сосудистых пороков; у некоторых членов могут быть только незначительные пороки, такие как микро VSD, ASD, PDA, или даже спонтанное закрытие без диагноза, в то время как другие имеют тяжелые предсердные заболевания, такие как синдром гипопластического левого сердца и порок Эбштейна. Ichida et al. сообщили, что 44% ЛВНК передаются по наследству, причем 70% наследуются по аутосомно-доминантному и 30% по Х-сцепленному рецессивному типу. Помимо генетических мутаций, клиническое значение имеют различные хромосомные аномалии, вызывающие ЛВНК. Мутации включают делецию 1p36, делецию 7p14q3p14q1, субтеломерную тенденцию 18p, делецию 22q11q2, делецию дистального сегмента 22q11q2, трисомию 18 и трисомию 13, делецию 8p23q1, тетрасомию 5q35q2-5q35, генетику ЛВНК. При выборе диагностического маршрута, возможно, имеет смысл сначала исключить хромосомные аномалии, а затем провести генетическое тестирование. С развитием молекулярной генетики появилось большое количество исследований генетических мутаций при ЛВНК. Несколько генетических вариантов вызывают аутосомно-доминантную ЛВНК, включая мутации, вызывающие врожденные пороки сердца в сочетании с ЛВНК. Патогенные мутации в DTNA были выявлены у пациентов с ЛВНК в сочетании с гипопластическим левым сердцем. Мутации в NKX2-5 были выявлены у детей с ЛВНК в сочетании с дефектом межпредсердной перегородки, а мутации в MYH7 — у пациентов с ЛВНК в сочетании с пороком Эбштейна. Мутации в MYH7, ACTC1, TNNT2, MYBPC3, TPM1 и TNNI3, которые кодируют миозин, составляли более 20% только при ЛВНК и были обнаружены при ЛВНК без комбинированных врожденных пороков сердца. Дальнейшее исследование Probst et al. показало важность мутаций в генах миозина, на которые приходится около 29% мутаций, причем наиболее часто мутировали MYH7 и MYBPC3 (13% и 8%, соответственно). В дополнение к мутациям в генах, кодирующих миозин, и генах, кодирующих цитоскелет, мутации в гене натриевого канала SCN5A ассоциируются с ЛВНК и аритмиями. Другой цитоскелетный белок, связанный с ЛВНК, — белок миотонической дистрофии, мутации в гене, кодирующем этот белок, вызывают миотоническую дистрофию Дюшенна и Беккера у мальчиков. Кроме того, мутации в DSP, гене, кодирующем гемибранхиальный белок, который вызывает аритмогенную кардиомиопатию и дилатационную кардиомиопатию, были выявлены при ЛВНК в виде чисто зиготной мутации с делецией 2 п.н. в области сплайса DSP. Мутации в митохондриальном геноме также были связаны с ЛВНК. Мы обследовали 53 ребенка с ЛВНК на наличие известных мутаций, связанных с наследственной кардиомиопатией, с частотой обнаружения 41,5% (22/53) и 10 известных мутаций в 29 мутационных сайтах, перечисленных по частоте: MYH7, MYBPC3, SCN5A, TNNT2, ACTC1, TPM1, PRDM16, LDB3, TAZ, CASQ2. В заключение следует отметить, что в последние годы ЛВНК привлекает внимание всего мира и постепенно становится горячей точкой для клинических и фундаментальных исследований. Мы считаем, что ЛВНК может быть синдромом с теми же структурными аномалиями миокарда, но с различными клиническими проявлениями и различной этиологией. Необходимо и возможно создать разумный клинический диагностический путь, сочетающий диагностическую визуализацию и клинические проявления, дополненный концепцией прецизионной медицины.