Частичная гепатэктомия в настоящее время является одним из важнейших методов лечения первичного рака печени, однако послеоперационные рецидивы и метастазы всегда были проблемой для медицинского сообщества. В настоящее время местная интервенционная терапия все чаще применяется у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, но ни один из долгосрочных результатов не является удовлетворительным, с высокой частотой рецидивов и метастазов и плохим прогнозом. Tang Wubing и др. использовали иммуногистохимию для выявления изменений экспрессии COX-2 в тканях гепатоцеллюлярной карциномы до и после химиоэмболизации печеночной артерии (TACE), и результаты показали, что экспрессия COX-2 усиливается после TACE в гепатоцеллюлярной карциноме, предполагая, что выбор специфических ингибиторов COX-2 вместе с химиотерапией печеночной артерии для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой может улучшить долгосрочную эффективность вмешательств на гепатоцеллюлярной карциноме. Сигнальный путь Cox-2 играет важную роль в развитии первичной гепатоцеллюлярной карциномы, главным образом в инфильтрации, пролиферации, апоптозе и ангиогенезе опухолевых клеток и т.д. Транскрипционный контроль гена Cox-2 специфичен для каждой клетки, и множество сигнальных путей совместно регулируют экспрессию Cox-2. Экспрессия Cox-2 также подавляется глюкокортикоидами, некоторыми интерлейкинами и противовоспалительными факторами. Недавние исследования показали, что оба вируса гепатита усиливают экспрессию Кокс-2, при этом ДНК вируса гепатита В интегрируется в геном хозяина, а вирусный белок HBx активирует промотор Кокс-2 через ассоциированный транскрипт, который в свою очередь регулирует экспрессию Кокс-2; вирус гепатита С активирует NF-kB, который регулирует экспрессию Кокс-2. Ингибиторы Кокс-2 уже играют важную роль в профилактике и лечении опухолей. Эпидемиологические исследования показали, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут снизить смертность на 40 — 50 % у пациентов с колоректальным раком по сравнению с отсутствием таких препаратов. Ji Yeon Baek показал, что NS-398, селективный ингибитор Cox-2, подавляет рост клеток гепатоцеллюлярной карциномы HuH7 и HepG2 дозо- и времязависимым образом, и что препарат подавляет пролиферацию клеток, останавливая их деление в фазе G1, но не индуцирует апоптоз. michael Andre Kern Было показано, что селективные ингибиторы Кокс-2 подавляют рост первичной гепатоцеллюлярной карциномы у обнаженных мышей in vivo. Многочисленные исследования показали, что блокирование сигнального пути, опосредованного Cox-2, может быть эффективным в профилактике и лечении рака печени, и что Cox-2 может быть новой мишенью для терапии рака печени. Первичный рак печени и TNF-α Профессор Бхарат Б. Аггарвал впервые выделил фактор некроза опухоли (TNF-α) как «противораковый цитокин» в 1984 году, но обнаружил, что он вызывает и способствует развитию рака. При стимуляции патогенными факторами он может индуцировать другие регуляторы воспаления и протеазы в ответ на воспалительную реакцию. Исследования показали, что TNF-α может также вырабатываться опухолями и, как эндогенный промотор, связан с различными аспектами развития опухолей, включая образование опухолевых клеток, побег, пролиферацию, инфильтрацию, ангиогенез и метастазирование. Многие опухоли могут продуцировать TNF-α, такие как В-лимфоцитома, острый лейкоз, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак поджелудочной железы и плоскоклеточная карцинома. Lin W и Fukata M показали, что многие медиаторы воспаления, включая TNF-α и интерлейкин (IL-6), могут стимулировать рост опухоли и способствовать ее прогрессии у животных и в раковых клетках, соответственно. В исследованиях первичного рака печени большинство экспертов считают, что TNF-α играет роль в опухолевом генезе и прогрессии через ядерный транскрипционный фактор NF-kB путь. пикарский Е считает, что TNF-α активирует ядерный фактор-kappaB (NF-kB) в гепатоцитах, что не только ускоряет мутацию клеток и приводит к «сумасшедшему» раковому клеточному » росту, но и помогает таким мутировавшим клеткам покинуть первоначальную опухоль и метастазировать в другие части тела. Бай Ли подтвердил с помощью экспериментов на животных, что экспрессия воспалительных цитокинов, особенно TNF-α, имеет значительную положительную корреляцию с метастазированием рака печени и может оказывать усиливающее влияние на метастазирование опухоли. Первичный рак печени и NF-kB Эукариотический ядерный транскрипционный фактор-kappaB (NF-kB) широко регулирует экспрессию ряда генов человека, в частности, иммунных реакций, воспалительных реакций, генов, связанных с вирусами, и протоонкогенов. Злокачественная трансформация нормальных клеток предполагает устойчивую стимуляцию положительных сигналов роста или блокировку апоптоза. Исследования показали, что сигнальный путь NF-kB тесно связан с опухолегенезом, и существует два возможных пути: один — это активация внешних туморигенных факторов с последующей регуляцией сверхэкспрессии CyclinD1, что может сократить фазу G1 и способствовать переходу клеток в пролиферативную фазу, тем самым способствуя трансформации клеток; другой — ингибирование про-апоптотических факторов, тем самым защищая клетки от апоптоза. Исследования показали, что NF-kB играет роль в индуцировании трансформации клеток, способствует их пролиферации, ангиогенезу, инфильтрации и метастазированию, а также участвует в процессе множественного опухолевого генеза, развития и регрессии. Исследования взаимосвязи между опухолями и воспалением показали, что большинство воспалительных факторов действуют путем активации NF-kB, в то время как большинство противовоспалительных факторов ингибируют активность NF-kB. Аналогично, большинство онкогенов и факторов, способствующих развитию опухолей, активируют NF-kB, в то время как химиопревентивные факторы подавляют его. Некоторые механизмы, связывающие первичный рак печени с NF-kB, были выяснены. В статье, опубликованной в журнале Nature, Пикарский и др. показали, что воспаление вызывает экспрессию печеночного NF-kB, что блокирование NF-kB у мышей от рождения до 7 месяцев приводит к отсутствию гепатита, что ингибирование NF-kB во время гепатоканцерогенеза приводит к отсутствию гепатоканцерогенеза, что кормление мышей НПВС в течение 10 дней приводит к уменьшению гепатита. LiQ пришел к выводу, что вирусная инфекция гепатита стимулирует экспрессию NF-kB и усиливает его способность связывать ДНК, и что аномальная внутриклеточная активация NF-kB связана с гепатоцеллюлярным канцерогенезом. Аномальная активация внутриклеточного NF-kB тесно связана с развитием первичного рака печени. Наши эксперименты подтвердили (результаты еще не опубликованы), что NF-kB положительно экспрессируется в ядре тканей рака печени в очаговом режиме и в ядре околораковых тканей в небольшом количестве, что позволяет предположить, что NF-kB может проникать в ядро после активации и проявлять свою транскрипционную активность, тем самым участвуя в развитии рака печени. Было обнаружено, что kB положительно коррелирует с экспрессией VEGF в тканях гепатоцеллюлярной карциномы человека, что подтверждает, что участие NF-kB в развитии гепатоцеллюлярной карциномы может быть связано с ангиогенезом и что ингибирование активности NF-kB может стать новой мишенью для генной терапии опухолей. Zheng Chengjun и др. также показали, что экспрессия NF-kB и VEGF положительно коррелируют в гепатоцеллюлярной карциноме, VEGF может способствовать росту гепатоцеллюлярной карциномы, инвазии и метастазированию, а NF-kB играет роль в стимулировании повышения экспрессии VEGF в опухолевом росте. Исследование взаимосвязи между NF-kB, воспалением и раком стало актуальной темой, и по мере развития исследований NF-kB и белки его пути станут новыми мишенями для профилактики и лечения злокачественных опухолей. Ингибиторы NF-kB для лечения опухолей в настоящее время проходят клинические испытания. Первичный рак печени и комплемент Традиционно система комплемента является важной частью врожденной иммунной системы и одним из основных механизмов, посредством которого антитела оказывают иммунное действие, выполняя различные биологические функции, такие как уничтожение бактерий, лизис вирусов, медиация воспаления и регуляция иммунного ответа. Ostrand-Rosenberg S и др. опубликовали в журнале Cell, что подавляет ли иммунная система рост опухоли или способствует ему, зависит от баланса между этими двумя механизмами. maciej M предположил, что система комплемента может способствовать росту опухоли, помогая опухолевым клеткам избежать иммунитета, и что опухолевые клетки могут быть защищены от атаки организма системой комплемента. Хотя роль системы комплемента при злокачественных опухолях до конца не изучена, дивергентные бычьи бактерии и БЦЖ были успешно использованы в клиническом лечении злокачественных опухолей, представляя собой успешные примеры комплемента и воспаления в лечении опухолей. Исследования взаимосвязи между системой комплемента и опухолями еще больше подтвердили тесную связь, которая может существовать между воспалением и раком. В настоящее время многие исследователи изучают активацию комплемента в качестве дополнения к иммунотерапии опухоли антителами, а сочетание препаратов комплемента и противоопухолевых вакцин может стать проверенным подходом для пациентов с прогрессирующими злокачественными опухолями. Метастазы, рецидивы и воспаление при первичном раке печени Основной причиной неудачного лечения первичного рака печени является неспособность контролировать послеоперационные рецидивы, а первопричиной метастазирования при раке печени являются измененные цитогенетические характеристики. Воспаление способствует развитию, прогрессированию и метастазированию опухоли. Частичная гепатэктомия или трансплантация печени является травматичным процессом для организма и может вызвать воспалительную реакцию в печени или во всем организме. Воспалительная реакция печени, вызванная вирусной инфекцией или хирургической травмой, тесно связана с развитием и послеоперационным рецидивированием рака печени. Активность гепатита, вирусная нагрузка и резерв функции печени являются независимыми факторами риска послеоперационного первичного рака печени. Частота послеоперационного рецидива первичного рака печени значительно выше при сопутствующем гепатите и циррозе, а степень воспалительной реакции в самой печени прямо или косвенно способствует рецидиву опухоли. Несколько исследований показали, что первичный рак печени без вирусной инфекции имеет лучший прогноз, чем первичный рак печени с вирусной инфекцией в первом случае. Бай Ли и др. использовали экспериментальную модель метастазирования печени, чтобы продемонстрировать, что хирургическое вмешательство, особенно частичная гепатэктомия, способствует метастазированию рака печени и положительно коррелирует со степенью метастазирования, и предположили, что послеоперационное метастазирование рака печени может быть связано с травматическими факторами, способствующими адгезии опухолевых клеток. В настоящее время таргетные препараты достигли значительной эффективности в лечении опухолей, а бевацизумаб, эрлотиниб и сорафениб были использованы на стадии клинических испытаний для лечения рака печени. Мы изучаем связь между воспалением и гепатоцеллюлярной карциномой и исследуем механизм роли медиаторов воспаления в стимулировании возникновения и метастазирования гепатоцеллюлярной карциномы. Конечной целью является подавление или замедление возникновения и развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы, уменьшение рецидивов и метастазирования гепатоцеллюлярной карциномы, улучшение показателей послеоперационного излечения гепатоцеллюлярной карциномы и продление выживаемости пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой путем выявления механизма действия этих двух факторов.