На долю злокачественной меланомы (ЗМ) приходится 90% смертей от кожных злокачественных опухолей.1 Исследования подтвердили, что ранняя диагностика и стандартизированный процесс лечения являются ключевыми факторами улучшения прогноза при ЗМ.
I. Клинический скрининг на ММ
На ранних стадиях ММ 5-летняя выживаемость после стандартного лечения составляет более 80%, поэтому раннее и точное выявление поражений ММ имеет большое клиническое значение. Клиническое обследование ММ в основном основывается на системе дифференциальной диагностики ABCDE2: A (Асимметрия) — асимметричные поражения; B (Граница) — неровные границы; C (Цвет) — неровный цвет; D (Диаметр) — диаметр 5 мм и более; E (Эливация) — увеличение или узловатый рост, дегенеративные изменения в поражениях. Из вышеперечисленных вариантов D легче определить объективно, A, B и C требуют помощи дермоскопии, если это необходимо, а E должно быть подтверждено историей. Кроме того, консенсус заключается в том, что врожденные невусы диаметром более 20 см имеют высокий уровень злокачественной трансформации; приобретенные невусы диаметром более 5 мм (черные пятна под ногтем шириной более 3 мм) должны насторожить, и чем старше пациент на момент возникновения, тем выше вероятность злокачественной трансформации; большие невусы, возникающие на дистальных концах пальцев, пальцах ног, подошвенных суставах, пятках и т.д. у китайских пациентов, должны быть исследованы на наличие ММ экстремити-типа; если невус отличается по размеру, цвету, симптомам и состоянию (появление узелков), невус должен быть диагностирован как невус. Если пигментный невус изменяется в размере, цвете, симптомах и состоянии (узелки или язвы), это говорит о возможности злокачественной трансформации.
Патология биопсии ММ
Диагноз ММ должен быть основан на патологии биопсии. Причина этого заключается в том, что состояние инвазии ММ в разных участках одной и той же ткани различно, а некоторые участки могут быть даже доброкачественными, поэтому одно петлевое сверло не может точно диагностировать ММ, не говоря уже о том, чтобы полностью отразить состояние и степень инвазии ММ.1,2,3,4,5,6,7 Конечно, в связи с местоположением Если прямое закрытие дефекта затруднено из-за расположения или размера предполагаемого поражения, для диагностики может использоваться частичное взятие образца ткани для патологического исследования с последующим полным иссечением и фигурным восстановлением при подтверждении диагноза. При использовании патологической биопсии образца важно взять несколько биопсий, например, в областях разного цвета, в местах узелков и язв.
В зарубежных руководствах по диагностике и лечению ММ существует множество требований к отчетности по патологии.1 Среди ключевых элементов, о которых необходимо сообщать: 1, тип патологии ММ; 2, глубина по Бреслоу; и 3, наличие или отсутствие язвенных проявлений. В дополнение к окрашиванию HE, при необходимости, для помощи в постановке диагноза требуется иммуногистохимия. Например, положительные S100, HMB45 и мелан-А могут подтвердить черноклеточный характер происхождения опухоли, HMB45 предполагает злокачественные черты, а MIB-1 является маркером активной пролиферации.
Глубина Бреслоу — ключевой показатель диагностики и ведения ММ
Глубина Бреслоу — это расстояние от эпидермального зернистого слоя до самой нижней части опухоли на патологическом срезе, обычно измеряется в миллиметрах. Причина акцентирования внимания на представлении глубины Breslow заключается в том, что этот показатель напрямую определяет патологическое стадирование ММ, необходимость выполнения биопсии передних лимфатических узлов и объем хирургического вмешательства1,2,3,4,5,6,7.
IV. Исследование лимфатических узлов и отдаленных метастазов
После подтверждения поражения лимфатических узлов патологическая стадия определяется как стадия III или выше, независимо от глубины инвазии опухоли в подкожную клетчатку. Если увеличенные поверхностные лимфатические узлы пальпируются клинически, то на основании этой биопсии может быть поставлен патологический диагноз. Если он не пальпируется, а глубина по Бреслоу составляет более 1 мм, рекомендуется биопсия сентинельного лимфатического узла1,2.
Дозорный лимфатический узел — это первый лимфатический узел в месте лимфатического дренажа от поражения ММ. Общими методами и процедурами для биопсии сентинельного лимфатического узла являются: 1) первоначальное определение местоположения сентинельного лимфатического узла с помощью сцинтиграфии лимфатического узла; 2) инъекция коллоида или альбумина, меченного изотопами, и т.д. вместе с биоблеем в очаг поражения ММ до операции; 3) специфическая локализация лимфатического узла с помощью портативного детектора гамма-излучения в сочетании с цветом биоблея; 4) иссечение лимфатического узла и перевязка лимфатических сосудов; 5) иссечение Половина лимфатических узлов подвергается обычной патологии и иммуногистохимии, а другая половина может быть проверена на наличие мРНК тирозинкиназы. Другая половина может быть проверена на мРНК тирозинкиназы. Окончательный анализ заключается в определении наличия метастазов в лимфатических узлах. Если метастазы опухоли подтверждены в сентинельных лимфатических узлах, стадия опухоли классифицируется непосредственно как стадия III. Стоит отметить, что на сегодняшний день технология, необходимая для проведения биопсии сентинельного лимфатического узла в Китае, все еще не завершена, например, широко используемые патентные детекторы синего и портативного гамма-излучения не были официально представлены на китайском рынке, поэтому в качестве альтернативы часто используются такие реагенты и методы, как ультразвуковое исследование меланомы и B.
Направление лимфатического дренажа при ММ в руках и ногах в основном в подмышечные и паховые или поверхностные бедренные лимфатические узлы, но направление лимфатического дренажа при ММ в голове, лице и туловище более сложное, и там даже могут быть множественные передние лимфатические узлы, поэтому при исследовании необходима осторожность.
V. Патологическое стадирование ММ
Патологическое стадирование ММ напрямую связано с прогнозом пациента и методом лечения и основано на стадии TNM (опухоль, лимфатические узлы, отдаленные метастазы). В настоящее время рекомендуется система стадирования меланомы Американского онкологического центра.
Принципы хирургического лечения ММ
Наиболее важным методом лечения ММ является хирургическое иссечение поражения кожи, другими словами, любое поражение, которое может быть иссечено, должно быть иссечено. По общему мнению, расширенное иссечение неэффективно для улучшения выживаемости, и в настоящее время акцент делается на объеме иссечения, основанном на глубине по Бреслоу, максимум до 75 пкс. Конкретные рекомендации по объему иссечения подробно изложены в таблице 3.
Таблица 1 Края иссечения при меланоме1,2,3,4,5,6,7
Толщина опухоли (Бреслоу)
Край эксцизии (см)
In situ
0.5
≤1.0 мм
1
1.01-2 мм
1-2
2.01-4 мм
2
>4 мм
2-3
VII. Консенсус и прогресс в фармакологическом лечении ММ
Наиболее распространенным препаратом, используемым для лечения ММ, является высокодозный интерферон. В прошлом использовалась схема от 3 до 5 миллионов единиц три раза в неделю, которая в настоящее время заменена высокодозной терапией интерфероном. В китайском руководстве по ММ высокодозный альфа-2b интерферон рекомендуется принимать в течение 1 года (1500 виу/м2д1-5X4w, 900 виу/м2 тив X48w) или 1 месяца (1500 виу/м2д1-5X4w). Эта рекомендуемая доза несколько ниже, чем зарубежная доза 2000 виу/м2.
Химиотерапевтическими препаратами первой линии при ММ являются дакарбазин и темозоломид.3 Дакарбазин считается «золотым стандартом» лекарственной терапии прогрессирующей меланомы, и ни один другой химиотерапевтический препарат пока не превзошел дакарбазин по эффективности. Темозоломид, производное дакарбазина, в испытаниях III фазы показал эффективность, сходную с дакарбазином, с тем преимуществом, что он преодолевает гематоэнцефалический барьер и эффективен для снижения частоты рецидивов в центральной нервной системе.
Ипилимумаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2011 году для лечения ММ, и это первый за почти 30 лет препарат, который, как было подтверждено, увеличивает общую выживаемость у пациентов с прогрессирующей ММ. Его одобрение также считается новой эрой в иммунно-таргетной терапии8.
Частота вариантов BRAFV600 в китайских случаях ММ приближается к 26%. Клинические испытания I и II фазы продемонстрировали, что вемурафениб может эффективно подавлять мутации BRAFV600 с эффективностью примерно 60-80%. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы, в котором сравнивалась эффективность вемурафениба и дакарбазина у пациентов с вариантами BRAFV600, эффективность вемурафениба составила 48,4% по сравнению с 5,5% при использовании дакарбазина9.
Иматиниб (ингибитор KIT) изучается у пациентов с распространенной меланомой с мутациями гена KIT. Иматиниб может быть эффективен до 23,3%, причем пациенты с мутациями экзона 11 или 13 более чувствительны к иматинибу10,11.
VIII. Другие методы лечения ММ
Адъювантная лучевая терапия может быть рассмотрена, когда поражение не может быть резецировано или когда возникают метастазы в отдаленные органы. Однако важно отметить, что радиотерапия в большинстве случаев носит паллиативный характер, и исследования показали, что она особенно эффективна для облегчения симптомов, связанных с метастазами в мозг и кости3.
Паллиативная терапия с использованием мелфалана +/- α-TNF для перфузии конечностей (ILP) или инфузии конечностей (ILI) также доступна для конечности-рефрактерной ММ. Эта терапия позволяет достичь локальных концентраций лекарств в 20-50 раз выше, чем при системной химиотерапии, при меньшей местной токсичности3.
IX. Варианты лечения всех стадий ММ
Случаи ММ на ранних стадиях часто встречаются в дерматологии и преимущественно относятся к лимбическому типу. Дерматологи обычно способны самостоятельно выполнить иссечение и устранение дефектов локализованного поражения кожи ММ, а также биопсию сентинельных лимфатических узлов в паховой и подмышечной областях. Если позволяют условия, может быть проведено иссечение лимфатических узлов. Послеоперационная лекарственная терапия должна проводиться под наблюдением опытного хирурга.
В случаях патологических стадий ММ in situ до Ia достаточно простого расширенного иссечения поражения, в зависимости от глубины по Бреслоу.
В случаях с ММ Ib — II стадии первичным лечением также является простое иссечение с дополнительной послеоперационной терапией интерфероном.
В случаях с патологией ММ III стадии — локальная расширенная резекция ММ и удаление соответствующих региональных лимфатических узлов, затем дополнительная терапия интерфероном и, при необходимости, терапия ILP или IILI.
В случае ММ IV стадии проводится иссечение поражения и, по возможности, очистка лимфатических узлов. Рекомендуется генетический скрининг, а в случаях с генетическими мутациями рекомендуются различные целевые терапевтические средства в зависимости от мутации: вемурафениб для мутаций BRAF V600 и иматиниб для мутаций KIT. Для пациентов без мутаций рекомендуется ипилимумаб, дакарбазин или темозоломид. При необходимости для облегчения симптомов, вызванных метастазами, можно использовать вспомогательную радиотерапию.