I. Что такое семейная гиперхолестеринемия?
Липиды в организме делятся на две основные группы. Один из них — жир, который является самым распространенным липидом в организме; другой — липиды, один из которых называется холестерином. Холестерин подразделяется на холестерин ЛПВП и холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Первый оказывает защитное сердечно-сосудистое действие и часто называется «хорошим холестерином»; второй имеет высокий уровень и повышает риск развития ишемической болезни сердца и часто называется «плохим холестерином». Функции холестерина следующие
1. образование желчных кислот.
2. Формирование клеточных мембран.
3. Синтез гормонов.
Семейная гиперхолестеринемия (FH) является аутосомно-доминантным заболеванием. Его клинические проявления включают гиперхолестеринемию, характерные желтые опухоли, такие как желтые опухоли сухожилий и желтые опухоли кожи; свод роговицы; раннее начало заболевания коронарных артерий и положительный семейный анамнез. Клинические проявления ФГ были впервые описаны норвежскими врачами в конце 1930-х годов.
В 1974 году зарубежные исследователи обнаружили рецептор ЛПНП на поверхности клеточной мембраны и подтвердили, что патогенез FH обусловлен мутацией в гене рецептора ЛПНП на поверхности клеточной мембраны, что приводит к дефектной или аномальной функции рецептора ЛПНП, аномальному метаболизму ЛПНП, повышенному производству и замедленному распаду, в результате чего повышается уровень холестерина и ЛПНП в организме пациента. Повышенный уровень холестерина и ЛПНП может привести к атеросклерозу, ишемии миокарда и ремоделированию миокарда, что приводит к сердечной недостаточности, инфаркту миокарда или внезапной сердечной смерти.
Существует два типа FH в зависимости от количества рецепторов ЛПНП у пациента: чистый и гетерозиготный. Пациенты с чисто гетерозиготной FH являются симптоматическими и встречаются крайне редко, с частотой встречаемости один на миллион. У этих пациентов почти нет нормальных рецепторов ЛПНП и высокий уровень общего холестерина в сыворотке крови, обычно от 18,1 до 31,1 ммоль/л, поскольку они унаследовали по одному аномальному гену рецептора ЛПНП от каждого родителя.
Пациенты с гетерозиготной FH имеют менее тяжелые симптомы и не являются редкостью в популяции, их распространенность составляет 1 на 500; у этих пациентов количество рецепторов ЛПНП составляет лишь половину от нормального, поэтому уровень холестерина у них значительно выше нормы, у большинства пациентов уровень холестерина составляет от 6,8 до 15,8 ммоль/л. У пациентов часто преждевременно развивается ишемическая болезнь сердца, но с менее тяжелыми симптомами.
FH является в основном аутосомно-доминантным и в меньшей степени полигенным. Он может передаваться от одного из родителей обоим полам, при этом у гетерозигот заболевание наблюдается хотя бы у одного из родителей, а у гетерозигот — у обоих родителей.
Как лечится семейная гиперхолестеринемия?
Современная стратегия лечения ФГ заключается в улучшении контроля над пациентами с ФГ на ранней стадии путем улучшения диеты, изменения образа жизни и медикаментозного лечения. Это позволит пациентам эффективно снизить уровень холестерина и ЛПНП, замедлить или частично устранить развитие сосудистых заболеваний, снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, улучшить прогноз и лечение жизни. Однако фармакологическое лечение в основном эффективно при гетерозиготной ФГ; фармакологическое лечение при чисто гетерозиготной ФГ менее эффективно.
ФГ часто развивается в детстве и, как правило, вызывает у пациентов большую психологическую нагрузку, которая выражается в следующем.
(1) Навешивание ярлыка болезни (психологическая депрессия);
(2) Неуверенность в учебе, жизни и работе;
(3) Моральное осуждение со стороны ближайших родственников;
(4) Забота о будущих поколениях. Вот почему также важно обеспечить необходимое психологическое консультирование для людей с ФГ и членов их семей.
Любое фармакологическое лечение ФГ должно основываться на улучшении образа жизни и контроле диеты, включая увеличение физической нагрузки, поддержание разумного индекса массы тела, воздержание от курения и алкоголя, диету с низким содержанием соли и жира, а также снижение потребления насыщенных жирных кислот и холестерина. Целью контролируемой диеты при ФГ является минимизация уровня холестерина и ЛПНП и уменьшение симптомов заболевания, при этом обеспечивая организм питательными веществами, необходимыми для нормального обмена веществ. Минимальной целью контролируемой диеты является снижение уровня холестерина и ЛПНП в крови ниже уровня до лечения. Идеальной целью является снижение уровня ЛПНП до 2,86 ммоль/л (110 мг/дл) и холестерина до 4,42 ммоль/л (170 мг/дл).
Продукты с низким содержанием холестерина, такие как угорь, рыба-проститутка, карп, постная свинина, постная говядина, постная баранина и утка; продукты с умеренным содержанием холестерина, такие как травяной карп, карась, серебряный карп, угорь, речной угорь, луциан, крабовое мясо, свиные отбивные и курица; продукты с высоким содержанием холестерина, такие как свиные почки, свиная печень, свиное брюхо, мидии, изъеденное молью мясо, яичный желток и желток краба. Пациенты с гиперхолестеринемией должны употреблять как можно меньше продуктов с высоким содержанием холестерина.
Препаратом первого выбора для лечения ФГ является статин (препарат, снижающий уровень липидов). Влияние статинов на ФГ включает снижение уровня холестерина и ЛПНП, улучшение функции эндотелия сосудов и лечение воспаления сосудов. Статины безопасны и хорошо переносятся, не оказывают существенного влияния на рост и развитие подростков и могут использоваться для лечения ФГ у всех подростков в возрасте от 8 до 18 лет.
Однако, поскольку уровень холестерина и ЛПНП очень высок у чистых и некоторых гетерозиготных пациентов с FH, идеальная цель по снижению уровня липидов не может быть достигнута только с помощью одного липидоснижающего препарата. Другие препараты часто используются в клинической практике в сочетании со статинами для лучшего контроля уровня холестерина и ЛПНП. К таким препаратам относятся, в частности, следующие.
Ниацин увеличивает выведение холестерина с желчью и способствует расщеплению ЛПНП.
Бетаин (или феноксиароматические кислоты) подавляет внутриклеточный синтез холестерина и усиливает активность рецепторов ЛПНП.
Пробукол (также известный как пробукол), механизм липидной регуляции которого до сих пор неизвестен. Это сильный антиоксидант, который помогает подавить атеросклероз и улучшить симптомы и прогноз пациентов с ФГ.
Эзетимиб — это новый липидорегулирующий препарат, который мощно подавляет всасывание холестерина в тонком кишечнике и снижает синтез холестерина в печени. Эзетимиб не влияет на всасывание других питательных веществ, не увеличивает секрецию желчных кислот и имеет мало побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Было показано, что комбинация эзетимиба и статинов снижает уровень ЛПНП еще на 21% при чистой ФГ, и является наиболее эффективной комбинацией препаратов для снижения уровня ЛПНП.
При гетерозиготной ФГ уровень ЛПНП может быть снижен с помощью препаратов, стимулирующих экспрессию рецепторов ЛПНП. Однако у пациентов с чистой и тяжелой гетерозиготной ФГ лечение только лекарственными препаратами затруднено. Для пациентов, которые плохо реагируют на лекарственную терапию, может быть использована терапия очищения ЛПНП. Это лечение использует иммуносорбентную или гепариновую преципитацию для удаления холестерина и ЛПНП из крови и может снизить уровень ЛПНП на 65-70% за один прием, эффективно задерживая формирование и развитие атеросклероза. Сообщалось, что пациенты получали такое лечение более 10 лет, при этом уровень холестерина в плазме крови в детстве достигал 25 ммоль/л (985 мг/дл), но спустя 30 лет у них не было признаков ишемической болезни сердца.
FH является наследственным заболеванием, поэтому генная терапия должна быть наиболее прямым и эффективным методом лечения. В последние годы, после завершения молекулярного клонирования, проекта «Геном человека» и развития технологии переноса генов, генная терапия наследственных заболеваний достигла большого прогресса и, как ожидается, позволит устранить первопричину генетических дефектов у пациентов. Однако, в целом, потребуется еще много времени, чтобы генная терапия стала применяться в клинической практике.
III. Презентация случая
Цзэн, 17-летняя девушка, поступила в больницу с желтой опухолью кожи, обнаруженной более 10 лет назад, и болью в груди после активности в течение года. У пациентки 10 лет назад на ягодице появилось желтое рассеянное образование переменного размера и неизвестного количества без видимой причины, которое не было воспринято всерьез. Шишка развивалась постепенно от ягодиц до обоих локтей, межфаланговых суставов, коленей и лодыжек без давления, покраснения, отека, разрыва и гноя. У пациента год назад после напряженной деятельности без видимых причин появилась боль в груди, при меньшей активности, чем обычно, без обморока, сердцебиения или другого дискомфорта, которая прошла сама по себе после 5-6 минут отдыха и не была воспринята всерьез.
18 января 2007 года пациент прошел медосмотр в крупной больнице, и у него был обнаружен холестерин в крови 19,1 ммоль/л и ЛПНП 15,56 ммоль/л. Ему поставили диагноз «семейная гиперхолестеринемия» и назначили аторвастатин 20 мг/сут и другие лекарства, а также регулярное наблюдение в больнице. Сейчас она принимает дополнительные препараты, такие как пробукол 0,5 два раза в день и эзетимиб 10 мг/день. Она была госпитализирована в больницу для дальнейшей консультации и лечения.
У матери пациента уровень холестерина составлял 7,99 ммоль/л (2007.2.6). У одного из двух младших братьев уровень холестерина составлял 3,9 ммоль/л. Другой брат внезапно умер в декабре 2006 года (в возрасте 14 лет) во время катания на коньках, после того как в октябре 2005 года в местной больнице у него была обнаружена желтая опухоль с уровнем холестерина 20,1 ммоль/л, который обнаруживался в течение почти 10 лет. Вскрытие показало, что причиной смерти стал острый инфаркт миокарда. Остальные члены семьи были физически здоровы, и не было истории специфических инфекционных или генетических заболеваний.
Положительные признаки: рассеянные желтые образования размером с соевый боб, без боли при надавливании, без кровоточащих пятен или сыпи, были обнаружены на обоих локтях, поверхностях сгибания и разгибания колена, обеих ягодицах, обоих межфаланговых суставах и обеих лодыжках. Липидный профиль пациента (2007.6.30): холестерин 13,49 ммоль/л, ЛПНП 10,85 ммоль/л, ТГ 1,06 ммоль/л, ЛПВП-С 0,59 ммоль/л.
Диагноз: 1. семейная гиперхолестеринемия; 2. боль в груди: ишемическая болезнь сердца?
План лечения: 1. Низкокалорийная диета, увеличение физической нагрузки, контроль веса.
2. комбинированная липидоснижающая терапия: сочетание различных липидорегулирующих препаратов: аторвастатин 20 мг один раз в день; эзетимиб 10 мг один раз в день; пробукол 0,5 два раза в день; регулярный контроль липидов крови, функции печени и креатинкиназы.
3. другое лечение: Аспирин 0,1 один раз в день. Добавьте бета-блокатор.
IV. Обзор дел
Этот пациент соответствует типичному диагнозу FH с.
(1) Типичная клиническая картина: гиперхолестеринемия, характерная желтая опухоль, раннее начало заболевания коронарных артерий;
(2) Положительный семейный анамнез;
(3) Липидный профиль с повышенным уровнем ЛПНП и холестерина.
Основным риском в этой группе пациентов являются заболевания, связанные с атеросклерозом, такие как ишемическая болезнь сердца, которая может привести к смерти от острого инфаркта миокарда или внезапной сердечной смерти в молодом возрасте. Лечение в основном направлено на снижение уровня холестерина и ЛПНП, при этом особое внимание уделяется раннему выявлению и лечению. У этого пациента «желтая опухоль» была обнаружена 10 лет назад, но поскольку он не воспринимал ее всерьез, ранняя диагностика и лечение были отложены, и развилась ишемическая болезнь сердца.
При отсутствии противопоказаний статины рекомендуются в качестве препаратов первого выбора для снижения уровня липидов при ФГ. Препарат в первую очередь снижает уровень ЛПНП и эффективен для снижения уровня холестерина. Исходя из имеющихся исследований и опыта дозирования, при лечении ФГ важно начинать прием статинов с доз, достаточных для снижения уровня ЛПНП и холестерина до целевых значений. Для взрослых пациентов при отсутствии факторов риска ишемической болезни сердца рекомендуется контролировать уровень ЛПНП и холестерина на соответствующих уровнях, т.е. ЛПНП ≤ 3,4 ммоль/л (130 мг/дл) и холестерин ≤ 5,2 ммоль/л (200 мг/дл).
Как только у пациента развивается критическое состояние, такое как ишемическая болезнь сердца или коронарная недостаточность, требуется интенсивная липидснижающая терапия, требующая контроля ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л (100 мг/дл).