Семейная гиперхолестеринемия (FH) — это аутосомно-доминантное заболевание. Патогенез расстройства заключается в отсутствии или нарушении рецепторов ЛПНП на поверхности клеточных мембран, что приводит к нарушению метаболизма ЛПНП в организме, в результате чего повышается уровень общего холестерина (ОХ) в плазме крови и уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х).
Распространенность гетерозиготного FH составляет примерно 1 к 500 в США, с несколько большей распространенностью в определенных популяциях; чистый гетерозиготный FH встречается очень редко, с распространенностью 1 к миллиону в США. Патофизиология и генетика гетерозиготной ФГ кратко описаны в новом консенсусном документе Европейского общества атеросклероза (EAS) по лечению недодиагностики и недолечения гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии [8] Нордестгаард утверждает, что группа авторов смогла найти данные о частоте диагностики только в 20 странах и территориях; используя приемлемую оценку частоты встречаемости ФГ (1/500), фактическая количество диагностированных случаев: 33 000 в Нидерландах (частота диагностики FH 71%), 68 000 в США и 620 000 в Канаде с частотой диагностики <1%. Копенгагенское исследование, в ходе которого было обследовано 69 000 человек из общей популяции, выявило гораздо более высокую распространенность определенного или вероятного ФЗ: 1 случай на каждые 200 обследованных. Основываясь на этих данных, Нордстгаард утверждает, что число недиагностированных случаев ФЗ в мире составляет от 13,7 млн до 34,3 млн человек. В Европе он составляет от 1,8 до 4,5 миллионов. Люди с FH имеют высокий риск раннего начала ишемической болезни сердца (>50% риска для мужчин в возрасте 50 лет и >30% риска для женщин в возрасте 60 лет). Появление коронарных симптомов у пациентов, не получающих лечения, задерживается на 40 лет у мужчин и на 10-15 лет у женщин. Данные крупных клинических исследований свидетельствуют в пользу применения статинов для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-С) с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Учитывая высокий уровень ЛПНП-С у пациентов с ФГ, приводящий к ассоциированному риску сердечно-сосудистых заболеваний, рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по применению статинов в популяции пациентов с ФГ нет (по этическим соображениям), хотя существуют обсервационные исследования, подтверждающие, что статины могут изменять клиническое течение этого типа заболевания. Поэтому интенсивное управление липидами у пациентов с ФГ любого пола очень важно с целью предотвращения или замедления прогрессирования коронарного атеросклероза.
I. Скрининг и диагностика
(i) Группа Европейского общества атеросклероза (EAS) решила, что дети, взрослые и семьи должны проходить скрининг на ФГ, а члены семьи должны проходить скрининг на ФГ, если выполняется одно из следующих условий
1. у взрослых уровень холестерина в плазме крови составляет > 8 ммоль/л (> 310 мг/дл).
2. дети с уровнем холестерина в плазме крови > 6 ммоль/л (> 230 мг/дл) 6 ммоль/л.
3, раннее начало ишемической болезни сердца.
4 — желтые опухоли сухожилий.
5. внезапная преждевременная сердечная смерть.
(ii) Врачам рекомендуется разработать «семейное дерево» для отслеживания возраста, уровня ЛПНП, наличия или отсутствия FH, использовать потомство пациентов с подтвержденным заболеванием в качестве индексных случаев и начать каскадное обследование.
(iii) Три основных популярных клинических диагностических критерия — это критерии Саймона в Великобритании, критерии MEDPED в США и Голландское руководство по клиническому мониторингу (DLCN). Консенсус-рекомендации по клинической диагностике основаны на DLCN, при этом оценка >8 баллов подтверждает FH, оценка 6-8 баллов наиболее вероятная FH, оценка 3-5 баллов вероятная FH и оценка 0-2 балла маловероятная FH. Может быть выбран только фактор с наибольшей оценкой в каждой группе. Генетическое тестирование рекомендуется для пациентов с гиперхолестеринемией, опухолями желтого цвета и ишемической болезнью сердца с ранним началом заболевания при оценке >5 баллов. Уровень холестерина (ммоль/л) LDLC, ≥8,5LDLC, 6,5C8,4LDLC, 5,0C6,4LDLC, 4,0C4,98531 Мутации функционального гена рецептора ЛПНП оцениваются как положительные.
(d) Клинический диагноз FH в Китае в основном основывается на критериях, предложенных в журнале Clinical Coronary Heart Disease, опубликованном в 1998 году: общий холестерин сыворотки >7,8 ммоль/л у взрослых, общий холестерин >6,7 ммоль/л у детей до 16 лет или LDL-C >4,4 ммоль/л у взрослых, а также у пациентов или родственников с желтыми опухолями сухожилий диагностируется как чисто семейная гиперхолестеринемия, в то время как те, кто не соответствует чисто семейным критериям, диагностируются как гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия диагностируется, если у пациента или его родственника обнаружена желтая опухоль сухожилий. Отсутствует молекулярно-биологическая диагностика. Поэтому существует настоятельная необходимость в проведении собственных исследований ФГ и разработке соответствующих стандартизированных стратегий ведения.
II. Цели лечения
Что касается целей лечения, то после установления диагноза FH пациенты должны немедленно начать лечение. В соответствии с рекомендациями ESC/EAS по дислипидемии, основной целью лечения ФГ, рекомендованной консенсусом, является достижение целевых показателей ЛПНП-С. < 2,5 ммоль/л (< 100 мг/дл) у взрослых пациентов и < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) у пациентов с ишемической болезнью сердца или диабетом или по крайней мере 50% снижение уровня ЛПНП-С от исходного уровня. целевой показатель контроля ЛПНП для детей с ФГ (8-10 лет) составляет < 3,5 ммоль/л (< 135 мг/дл), что более "снисходительный", поскольку учитывается нормальный рост детей. Однако этого целевого значения трудно достичь с помощью имеющихся методов лечения, как для взрослых пациентов с ФГ, так и для педиатрических пациентов с ФГ. Снижение уровня ЛПНП значительно снижает частоту сердечно-сосудистых событий и общую смертность. Снижение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л ассоциируется с уменьшением сердечно-сосудистой смертности на 22% и общей смертности на 12% в течение 5 лет. III. Лечебные мероприятия (i) Улучшение образа жизни. Эффективная модификация рациона питания и соответствующие физические упражнения являются предпосылками для лечения пациентов с ФГ. Уровень снижения уровня ЛПНП-С за счет улучшения диеты и образа жизни очень вариабелен и зависит от исходной диеты пациента, приверженности и генетической восприимчивости. У большинства пациентов снижение уровня ЛПНП-С составляет 10-15% [13,14]. Особое внимание уделяется диете с низким содержанием жиров, при этом пищевые жиры должны быть ограничены до 25-35 г в день, а холестерин - до <300 мг в день. При чистом подтипе Fh для снижения уровня ЛПНП в сыворотке крови в настоящее время обычно используется повторный обмен крови. Клиницистам рекомендуется направлять пациентов с ФХ к зарегистрированному диетологу или другому квалифицированному специалисту по питанию для проведения лечебной диетотерапии и получения рекомендаций, которые позволят добиться максимального снижения уровня ЛПНП, которое может быть достигнуто с помощью диетического контроля. Диета, предусмотренная Третьими рекомендациями по лечению взрослых (atp< span="">III) терапевтического изменения образа жизни (TLC) Национальной образовательной программы по холестерину (ncep), для пациентов с FH, рекомендуется ограничить потребление общего жира (от 25% до 35% от потребляемой энергии), насыщенных жирных кислот (<7%= от потребляемой энергии) и холестерина (<200 мг/день=. Пациенты также должны быть проинструктированы о потреблении 2 г/день растительных стеролов/эфиров стеролов и 10-20 г/день растворимой клетчатки, которые могут снизить всасывание холестерина. Помимо соблюдения рекомендаций диеты TLC, пациентам с FH необходимо достичь и поддерживать здоровый вес с помощью физической активности и соответствующего потребления калорий. Если у пациента избыточный вес или ожирение, значительное снижение веса может улучшить уровень липидов. Достигается снижение концентрации ЛПНП-С примерно на 0,8 мг/дл на килограмм потерянной массы тела, рекомендуется ограничение потребления алкоголя и отказ от курения. Известно, что отказ от курения повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и снижает бремя факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, помимо гиперлипидемии, у пациентов с ФГ. Не следует упускать из виду роль модификации рациона питания у пациентов с ФГ, получающих фармакологическое лечение, поскольку она может дополнять липидоснижающие препараты в непосредственном снижении концентрации ЛПНП-С. Необходимо подчеркнуть важность соблюдения диеты при лечении гиперхолестеринемии у пациентов с FH и полностью объяснить неблагоприятные последствия курения. (ii) Фармакологическое лечение Пациенты с ФГ часто проходят программу по улучшению образа жизни, но в целом одного лишь улучшения образа жизни часто недостаточно для достижения целевых показателей ЛПНП-С. Некоторые лекарства могут быть вредны во время беременности и грудного вскармливания. Данный раздел рекомендаций по лечению ФГ предназначен для женщин, не имеющих противопоказаний или не беременных. 1. статины: После установления диагноза ФГ (за исключением вторичных факторов, вызывающих гиперхолестеринемию) взрослые пациенты с ФГ должны получать первоначальное лечение высокоэффективными статинами (такими как аторвастатин, резолвастатин, питавастатин, симвастатин) для снижения уровня ЛПНП на ≥50% от исходного уровня (при этом питавастатин и симвастатин с меньшей вероятностью могут снизить уровень ЛПНП на 50% от исходного уровня). В целом, статины с низкой потенцией (такие как флувастатин, ловастатин и правастатин) не подходят для начального лечения пациентов с ФГ. Статины ингибируют HMGCoA-редуктазу, лимитирующий фермент синтеза холестерина, что приводит к снижению синтеза холестерина в печени и повышению активности печеночных рецепторов ЛПНП. Повышение активности рецепторов ЛПНП приводит к снижению концентрации ЛПНП-С в циркуляции. У гетерозиготных пациентов с FH 50% рецепторов ЛПНП функционируют, поэтому они хорошо реагируют на статины. Даже у некоторых пациентов с чистой гетерозиготной FH имеются мутации в гене рецептора ЛПНП, но активность рецептора ЛПНП достаточна для того, чтобы они хорошо реагировали на терапию статинами. В целом, однако, этого недостаточно для достижения соответствия уровню ЛПНП-С. У пациентов с гиперхолестеринемией статины, применяемые в максимально допустимой дозе, могут снизить уровень ЛПНП-С на 50%-60%. 2. нестатиновые препараты: статины Для тех пациентов, которые не могут использовать статины, следует рекомендовать комбинацию других препаратов, снижающих уровень ЛПНП. Для тех, кто не переносит максимально допустимую дозу высокоэффективного статина, можно также рассмотреть возможность добавления одного или нескольких нестатиновых препаратов, снижающих уровень холестерина, для снижения ЛПНП на ≥50%. (1) Эзетимиб: специфически ингибирует всасывание холестерина, а также фитола путем связывания с эпителиальными клетками тонкого кишечника и вмешательства в транспорт стероидов NPC1CL1. Снижение реабсорбции холестерина из кишечника в печень приводит к компенсаторному увеличению печеночных рецепторов ЛПНП, тем самым увеличивая поглощение циркулирующих ЛПНП, а также других липопротеиновых частиц печенью. Эзетимиб может снижать уровень ЛПНП примерно на 15-20 % при самостоятельном применении или в комбинации со статинами, поэтому его можно использовать в сочетании с другими липидоснижающими средствами у пациентов с ФГ, которые не переносят статины. (2) Хелаторы желчных кислот (кориверама гидрохлорид, абциксимид кориенамид, кориптопол): это анионообменные соединения, которые блокируют реабсорбцию желчных кислот в кишечнике. Они снижают концентрацию ЛПНП-С на 20% и используются в комбинированной терапии для дальнейшего снижения ЛПНП-С у пациентов с ФГ, получающих лечение статинами [39]. Поскольку они не всасываются системно, их обычно считают более безопасными, чем другие липидопонижающие средства. Тяжелые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно запоры и множественные лекарственные взаимодействия, могут возникать при использовании билиарных аминов колеленамина и колестипола. Новейшим секвестрантом желчных кислот на рынке является гидрохлорид колестипола. Он имеет меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и лекарственных взаимодействий, чем холекальциферол и клостебол, и эффективен в более низких дозах, что приводит к лучшему соблюдению пациентами правил клинического применения. Он также одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа. Поэтому колевелам гидрохлорид рекомендуется в качестве хелатора желчных кислот для лечения пациентов с ФГ. Комбинация гидрохлорида колевелама и статинов может дополнительно снизить уровень ЛПНП на 20%. (3) Ниацин: Ниацин - это водорастворимый витамин группы В, который снижает уровень холестерина липопротеинов очень низкой плотности (VLDL-C), а также LDL-C и повышает уровень HDL-C. Однако существуют некоторые побочные эффекты, такие как гиперемия из-за его сосудорасширяющего действия. Ниацин выпускается в лекарственных формах с немедленным высвобождением, с длительным высвобождением и с постоянным высвобождением. Наиболее часто используются препараты с продленным высвобождением, в то время как формы с постоянным высвобождением не рекомендуются из-за их потенциальной гепатотоксичности. Для эффективного снижения уровня ЛПНП рекомендуется сочетание ниацина пролонгированного высвобождения (в дозах до 2 г/сут) со стабильной дозой статинов. Хотя ниацин может снижать уровень ЛПНП, результаты исследования HPS2-THRIVE, опубликованные в 2013 году, показали, что его добавление к терапии статинами не улучшает прогноз; частота побочных эффектов (особенно инфекций и кровотечений) была намного выше, чем ожидалось, при 3%; частота миопатии была выше в китайской популяции, чем в других популяциях. (4) Пробукол: сильный антиоксидант, хорошо препятствует образованию и развитию AS, может уменьшить или ослабить желтые опухоли, может снизить уровень ТК в плазме на 25% и LDL-C на 10%-15%, более эффективен в сочетании со статинами. Однако клинических исследований, подтверждающих его эффективность в лечении семейной гиперхолестеринемии, нет. Бетаблокаторы (гемфиброзил, фенофибрат и фенофибрат) снижают уровень триглицеридов и повышают уровень ЛПВП-С, но не ЛПНП-С, а бетаблокаторы могут повышать риск развития миопатии, вызванной статинами [45], поэтому бетаблокаторы следует применять с осторожностью. Фенофибрат, однако, является одобренным FDA фибратом в сочетании с низкодозированным статином. Эфиры транс-омега-3 жирных кислот также могут применяться при повышенном уровне триглицеридов. (5) Новые препараты: Среди других препаратов, которые в настоящее время в основном находятся в разработке или недавно поступили на рынок и которые могут значительно снизить уровень ЛПНП-c и имеют большее количество клинических испытаний для подтверждения, следующие три: моноклональные антитела, ингибирующие препротеинконвертазу bacillus subtilis/kexin 9 (PCSK9); мипомерсен, ингибитор синтеза аполипопротеина B; и ингибиторы микросомального белка переноса триглицеридов (MTP). Антитела, нацеленные на PCSK9, снижают уровень холестерина ЛПНП у пациентов с непереносимостью статинов; применение препаратов этого класса безопасно, однако для подтверждения улучшения клинических конечных точек необходимы дальнейшие клинические исследования. (6) Другие: В дополнение к фитостеролам (стигмастеролу) и растворимой клетчатке в качестве дополнения к диете TLC, другие нефармакологические липид-модифицирующие вещества, такие как соя, красные дрожжи и зеленый чай, могут быть полезны для некоторых пациентов с гиперхолестеринемией. Однако эти вещества следует использовать с осторожностью у пациентов с ФГ, которые уже получают множество лекарств: соя (имеет одобренные FDA показания к снижению уровня холестерина, но последние исследования показывают, что ее эффект очень слаб); черная смородина (некоторые продукты содержат ловастатин в качестве активного ингредиента и должны использоваться как таковые, а не в комбинации с другими статинами); зеленый чай (в отношении которого только эпидемиологические данные свидетельствуют о холестериноснижающем эффекте, но данные клинических исследований отсутствуют). (и не хватает данных клинических испытаний, подтверждающих это). 3. комбинированная терапия: еще одним важным фактором, который необходимо учитывать при выборе комбинированной терапии, является возможность взаимодействия лекарств. Лекарственное взаимодействие статинов связано с метаболизмом цитохрома Р450, транспортерами лекарств и закислением. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при сочетании статинов со следующими препаратами: фибраты (в основном гемфиброзил), противогрибковые препараты (кроме тербинафина, который можно сочетать со статинами), макролиды, антиаритмические препараты, циклоспорин и ингибиторы протеазы. Также необходимо соблюдать осторожность при приеме статинов пациентами, регулярно употребляющими грейпфрутовый сок. Поскольку розувастатин, в отличие от аторвастатина и симвастатина, не метаболизируется по пути цитохрома P450 3A4, вероятность его взаимодействия с другими препаратами ниже. Секвестранты желчных кислот, особенно желчные амины колеенамин и колестипол, могут снижать всасывание других препаратов. Эзетимиб ингибирует всасывание холестерина посредством особого механизма действия и поэтому не мешает всасыванию других препаратов. Другие ключевые факторы, которые необходимо учитывать при выборе комбинированной терапии, включают отклонения в других компонентах липидов крови и сопутствующие заболевания, особенно гипертонию, диабет (1 или 2 типа) и ожирение, которые могут повысить риск развития ишемической болезни сердца. Помимо лечения гиперхолестеринемии, особое внимание уделяется лечению других факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов с ФГ, прогноз которых в значительной степени зависит от степени снижения уровня ЛПНП-С, однако лечение других модифицируемых факторов риска, таких как гипертония, диабет и курение, может дополнительно снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. 4. Элюирующая терапия: Для пациентов, которые не достигли снижения ЛПНП с помощью диеты и максимальной дозы лекарств (через 6 месяцев), а также для тех, кто не переносит лекарства или имеет противопоказания, может быть рассмотрена схема элюирования ЛПНП, которая рекомендуется для пациентов с: чистым FH с ЛПНП-C ≥ 300 мг/дл (или не-ЛПНП-C ≥ 330 мг/дл); гетерозиготным FH с ЛПНП-C ≥ 300 мг/дл; и гетерозиготным FH с ЛПНП-C ≥ 300 мг/дл. пациенты с LDL-C ≥ 300 мг/дл (или не-HDL-C ≥ 330 мг/дл) в сочетании с 0-1 фактором риска; гетерозиготные пациенты с FH с LDL-C ≥ 200 мг/дл (или не-HDL-C ≥ 230 мг/дл) и признаками высокого риска, такими как ≥ 2 комбинированных факторов риска или липопротеин(a) ≥ 50 мг/дл; ④ гетерозиготные пациенты с LDL-C ≥ 160 мг/дл /дл (или не-HDL-C ≥190 мг/дл) и комбинированные признаки очень высокого риска (диагностированная ишемическая болезнь сердца, другие сердечно-сосудистые заболевания или сахарный диабет). Элюция ЛПНП - это одобренный FDA метод селективного удаления частиц апоВ из циркуляции путем преципитации in vitro с применением сульфата фибрина декстрозы или гепарина. Эту процедуру необходимо повторять каждые 1 - 2 недели. За одну операцию элюирования ЛПНП обычно удаляется не менее 60% липопротеинов, содержащихся в ApoB. Чем выше исходный уровень липидов, тем лучше ответ на терапию ЛПНП-элюминированием. Учитывая циклический характер синтеза и циркуляции апоВ, гиперхолестеринемия обычно повторяется примерно через 12-13 дней. Одновременное применение статинов усиливает эффект элюирования ЛПНП. Длительное лечение может привести к снижению уровня ЛПНП на 20-40%. Он может улучшить функцию эндотелия, расширить коронарные артерии и улучшить микроциркуляцию, а также перфузию миокарда. Элюция ЛПНП также может способствовать регрессии липофлавиномы и улучшению показателей, связанных с сосудистыми заболеваниями, включая липопротеины (a) Элюция ЛПНП - единственный вариант лечения, который может привести к устойчивому снижению уровня липопротеинов (b) более чем на 50%. Хотя элюция ЛПНП эффективно останавливает прогрессирование атеросклероза и является единственным доступным методом лечения при ФГ с чистым синдромом, она требует много времени (занимает более 3 часов каждые 1-2 недели) и очень дорога. (iii) Женщины в период беременности Статины, эзетимиб и ниацин не следует применять беременным или кормящим женщинам, а женщинам с ФГ следует прекратить прием статинов, эзетимиба и ниацина как минимум на 4 недели до консультации по беременности или отмены контрацепции и не принимать их во время беременности или кормления грудью. Беременным женщинам рекомендуется принимать другие липидоснижающие препараты по рекомендации врача. Для женщин с ФГ, которые непреднамеренно забеременели, терапию статинами, эзетимибом и ниацином следует немедленно прекратить и как можно скорее проконсультироваться с врачом. Варианты лечения во время беременности: концентрация ЛПНП-С может повышаться во время беременности из-за гормональных изменений. Поскольку холестерин необходим для развития эмбриона и нервной системы плода, это изменение считается благоприятным для пациентов без ФГ. Однако у пациенток с ФГ, вызванное гормонами повышение уровня холестерина и прекращение приема статинов (класс X), эзетимиба (класс C) и ниацина (класс C) для профилактики врожденных пороков развития может привести к повышению сердечно-сосудистого риска у пациенток. Колевелам гидрохлорид относится к липидоснижающим препаратам класса В при беременности и поэтому может применяться при наличии соответствующих показаний. Однако во время беременности нельзя проводить контролируемые испытания. Если имеется определенное атеросклеротическое заболевание или чистая комбинированная ФГ, то во время беременности может быть рассмотрен вопрос о терапии ЛПНП-eluting. Несмотря на отсутствие четких рекомендаций, исследования, основанные на конкретных случаях, предоставили данные о безопасности терапии ЛПНП-eluting во время беременности у пациенток с ФГ. (iv) Трудные в ведении пациенты Часть пациентов с гиперхолестеринемией не достигает целевого уровня ЛПНП-С, установленного NCEP ATP III. Многие из них - пациенты с ФГ и те, кто не желает получать липидснижающую терапию. Для таких трудно поддающихся лечению пациентов, особенно с чистым синдромом FH, уровень ЛПНП-C не может быть достигнут с помощью имеющихся в настоящее время препаратов, поэтому для снижения уровня холестерина требуется изменение лечения. Для тех, кто не переносит лекарственную терапию или элюцию ЛПНП, другие варианты лечения включают частичное илеальное шунтирование и трансплантацию печени. Трансплантация печени обычно приводит к значительному снижению уровня ЛПНП, так как обеспечивает нормальный рецептор ЛПНП, но применяется крайне редко из-за высокого риска трансплантации. Генная терапия - еще один вариант лечения, который все еще исследуется из-за его потенциальных побочных эффектов и долгосрочной безопасности. (v) Психологическое лечение: ФГ часто развивается в детстве, а развитие атеросклероза и ишемической болезни сердца недолговечно и опасно, и, как правило, вызывает у пациентов большую психологическую нагрузку, которая выражается в следующих аспектах: (i) навешивание ярлыка болезни (психологическая депрессия); (ii) отсутствие безопасности в жизни и работе; (iii) моральное осуждение со стороны ближайших родственников; и (iv) беспокойство о будущих поколениях. Вот почему также важно обеспечить необходимое психологическое консультирование пациентов с ФГ и членов их семей. (vi) Генная терапия: при гетерозиготном FH экспрессия LDLR может стимулироваться препаратами для снижения уровня ЛПНП. Однако при чисто гетерозиготной ФГ трудно достичь терапевтической цели только с помощью лекарственной терапии. В последние годы, после завершения молекулярного клонирования, проекта "Геном человека" и развития технологии переноса генов, генная терапия наследственных заболеваний достигла большого прогресса. Генная терапия является основополагающим методом лечения FHC. За несколько лет ученые создали животные модели для генной терапии ФГС: кролик WHH [82] (наследственный гиперлипидемический кролик Ватанбе) и нокаутная крыса LDLR. Эффективность ВГХ в снижении уровня холестерина в плазме крови была исследована с помощью модифицированного метода переноса генов в печень in vivo. Приобретенный вирусом мышиного лейкоза ретровирус (содержащий LDLR-кДНК) многократно вводили в воротную вену и лечили ганцикловиром (9-1;3-дигидрокси-2-пропоксиметилгуанином) после частичной (10%) гепатэктомии и плазмидного/липосомного опосредованного переноса генов тимидинкиназы для стимуляции пролиферации гепатоцитов. стимулируют пролиферацию гепатоцитов. После 2-3 месяцев лечения уровень ЛПНП в плазме крови снизился максимум на 35% и продолжал снижаться у 20% кроликов WHH в течение последующего 52-недельного периода наблюдения, а триглицериды также снизились у 50% этих кроликов WHH. Безопасность этой генной терапии была продемонстрирована на основании описанных выше исследований на животных, и она была внедрена в клиническую практику Гроссманом и др. еще в 1992 году. Процедура по сути одинакова и включает в себя иссечение части печени, выделение и культивирование гепатоцитов и, после по крайней мере одного цикла цитокинеза, заражение гепатоцитов рекомбинантным ретровирусом, содержащим кДНК рецептора ЛПНП. На следующий день трансфицированные гепатоциты вводят через катетер в нижнюю брыжеечную вену и одновременно удаляют печень. Однако у этого метода лечения есть ограничения, такие как необходимость хирургического удаления печени и необходимость культивирования большого количества гепатоцитов in vitro, а также сложность количественной оценки пересаженных гепатоцитов.